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难治性大B细胞淋巴瘤(2023年版)
引言
本文档介绍了难治性大B细胞淋巴瘤的最新信息和治疗方案。
难治性大B细胞淋巴瘤是一种恶性肿瘤，其治疗比较困难，需要采
用综合的治疗策略。
病因
难治性大B细胞淋巴瘤的病因尚不清楚，在细胞遗传学和分子
生物学水平上的异常可能与其发病有关。
临床表现
难治性大B细胞淋巴瘤的临床表现包括淋巴结肿大、疲劳、发热、体重下降等。
病情的严重程度和症状的表现因人而异。
诊断
难治性大B细胞淋巴瘤的诊断需要通过临床表现、影像学检查、病理学检查等综合手段来确定。
治疗方案
难治性大B细胞淋巴瘤的治疗方案包括药物治疗、放射疗法和干细胞移植等。
药物治疗方面，化疗药物、免疫治疗药物和靶向治
疗药物均可应用。
预后
难治性大B细胞淋巴瘤的预后因多种因素而异，包括年龄、病情严重程度、治疗方案等。
早期诊断和治疗是提高预后的重要因素。
结论
难治性大B细胞淋巴瘤是一种治疗困难的恶性肿瘤，需要综合治疗方案。
未来的研究和治疗策略可能会进一步改善其预后。
*注意：本文档仅供参考，具体治疗方案应根据医生的建议和
患者的具体情况进行确定。
*。
•专题综论•复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤靶向治疗新策略李文艺徐卫南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院血液科210029通信作者：徐卫，Email:******************.cn扫码阅读电子版【摘要】弥漫大B细胞淋巴瘤（DI.BCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤一线R-CHOP方案治疗后.30%~40%患者仍会复发，小部分患者达难治,即使接受干细胞移植,很多患者仍不能得到治愈,且许多患者并不适合高强度化疗或移植。
第62届美国血液学会年会报道了针对PD-1/LAG-3、CD2O/CD3、CD19/CD3的双特异性抗体及CD19抗体偶联药物、CD47拮抗剂及白细胞介素1受体相关激酶4抑制剂等靶向药物，用于治疗复发难治DLBCL,为患者提供了更多的治疗选择：【关键词】淋巴瘤，大B-细胞，弥漫性；复发；难治；分子靶向治疗DOI：10.3760/l15356-20201204-00291Noval strategies of targeted therapy for relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphomaLi Wenyi,Xu WeiDepartment of Hemalology,the First Affiliciled Hospital with Nanjing Medical University,Jiangsu ProvinceHospital,Nanjing210029,ChinaCorresponding author:Xu Wei,Email:*******************.cn[Abstract]Diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL)is the most common type of non-Hodgkinlymphoma.After the first-line treatment of R-CHOP,about30%-40%of patients will relapse or,in a smallsubset of patients,be refractory.Even after recepting stem cell transplantation,con siderable patients stillcan't be cured.What's more,many patients are ineligible for aggressive chemotherapy and stem celltransplantation.The62nd American Society of Hematology Annual Meeting reported many targeted drugsincluding PD-l/LAG-3bispecific antibody,CD20/CD3bispecific antibody,CD19/CD3bispecific antibody,anti-CD19antibody conjugated drug,CD47-blocker,inhibitor of interleukin-1receptor-associated kinase4andso on,these treatments for relapsed/refractory DLBCL have provided more choices for patients.[Key words]Lymphoma,large B-cell,diffuse;Recurrenee;Refractory;Molecular targeted therapyDOI：10.3760/l15356-20201204-00291在我国，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的46%,占所有淋巴瘤的40%。
·37·我国复发难治性淋巴瘤治疗策略分析冯海英 河北省黄骅市人民医院 河北黄骅 061100摘 要：对比国内外关于不同类型复发难治性淋巴肿瘤的权威性诊治信息，我国不但缺乏多样的治疗方案，就连针对复发难治性淋巴瘤的诊断标准都不完善。
临床内容简单且可操性不强的治疗方案，往往造成患者错失最佳的治疗时机，为了转变这种医疗境地，中国医学应该投入更多的力量研究，进而规范诊断标准，提高临床实践的可操作性。
下面笔者将首先对我国复发难治性淋巴瘤医学研究现状及发展方向进行阐述，然后对我国复发难治性淋巴瘤治疗策略进行分析，以期对我国的复发难治性淋巴瘤医疗事业做出微薄的贡献。
关键词：复发难治性淋巴瘤 现状 发展方向 策略分析引言淋巴瘤是一种原发于淋巴组织或淋巴结的恶性肿瘤，近几年的发病几率一直呈上升趋势。
但是随着分子生物学技术在血液系统肿瘤中的广泛应用，医学界对于淋巴瘤的形成因素、机制和治疗方式都有了更加深入的了解，而淋巴瘤相应的近期和远期的疗效也都有了明显的提高，但是对于复发和具有高危因素的患者，依旧没有很满意的治疗效果。
而针对众多影响常规治疗效果的临床因素所采取的尝试性治疗方案可能会导致淋巴瘤的复发或难治。
1我国复发难治性淋巴瘤医学研究现状及发展方向1.1 缺乏针对复发难治性淋巴瘤的诊断标准复发难治性淋巴瘤的种类有很多，国外已经有针对部分种类复发难治性淋巴瘤的诊断标准。
而我国已发布的三种非霍奇金淋巴瘤临床实践指南也是在参考了NCCN和ESMO指南得出的，对于复发难治性淋巴瘤的诊断方法没有详细的介绍。
因此对于多类型复发难治性淋巴瘤，我国医学界应该展开相关的研究，规范和制定诊断标准，为治疗效果的提升奠定基础。
1.2 复发难治性淋巴瘤治疗方案不足目前在NCCN指南中已经发布了五种复发难治非霍奇金淋巴瘤和两种复发难治霍奇金淋巴瘤的治疗方案；EMSO指南发布了三种复发难治非霍奇金淋巴瘤和两种复发难治霍奇金淋巴瘤的治疗方案。
Blood：复发难治套细胞淋巴瘤的治疗策略套细胞淋巴瘤（MCL）是起源于淋巴结套区的B细胞淋巴瘤，占所有NHL病例的3-7%，细胞遗传学t(11;14)(q13;q32)异常导致核内CyclinD1高表达是其特征性标志，患者以老年男性为主，结外侵犯常见，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点，MCL发病中位年龄为60岁，男女比例2：1。
虽然MCL的治疗已经从免疫化学治疗、靶向药物进展到免疫CAR-T治疗等等，难治或复发（R/R）MCL仍具有挑战性。
新一期<Blood>杂志发表综述文章：Therapeutic options for relapsed/refractory mantle cell lymphoma. 详细分析了MCL的高危因素及复发难治患者的治疗策略。
文章通讯作者是：西澳大利亚州内德兰查尔斯·盖德纳爵士医院Chan Y. Cheah教授和MDACC Michael L. Wang 教授。
MCL标准一线治疗是利妥昔单抗联合化疗，年轻/适合移植的患者选择利妥昔单抗联合高剂量阿糖胞苷诱导+自体干细胞移植（autoSCT）巩固，老年或不适合移植的患者可以选择R-CHOP、R-B和VR-CAP诱导方案，后续维持治疗均可选择利妥昔单抗，靶向药物包括来那度胺、BTKi、BCL2i等无化疗方案也在不断探索中。
复发评估一旦疾病复发，建议综合性评估，包括：再次病灶活检明确病理、是否存在TP53突变、症状及器官功能评估、基础疾病、经济和社会支持、是否能够入组临床试验、是否选择姑息治疗。
复发时重要的预后生物标记物包括TP53突变、Ki67%、母细胞性或多形性组织学转变和染色体复杂核型，有研究发现与FL相类似的POD24与低生存率相关，提示可以作为MCL的临床预后指标。
TP53TP53异常（FISH检测17p-、NGS检测TP53缺失/突变、免疫组化 P53蛋白过渡表达）与MCL耐药性、侵袭性和预后密切相关，除外CAR-T，常规的治疗方案并不能克服和逆转TP53异常的不良预后。
淋巴瘤的防治与治疗策略重树免疫系统淋巴瘤是一种源自淋巴组织的恶性肿瘤。
淋巴瘤可以分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma，NHL）两类。
淋巴瘤是一种多发病因和复杂机制的疾病，其发病原因至今还不完全清楚。
因此，目前主要采用的治疗策略是综合化疗、放疗和免疫治疗等手段。
一、化学治疗化学治疗是淋巴瘤的主要治疗手段之一、由于淋巴瘤的多样化，化学药物的选择取决于病理类型、临床分期以及患者的一些相关因素。
化疗方案通常由几种不同作用机制的药物组合而成，以提高疗效。
靶向药物的使用也为淋巴瘤的治疗带来了新的方式。
化疗旨在通过杀死癌细胞和抑制其增殖来控制淋巴瘤的发展。
二、放射治疗放射治疗是一种常用于局部淋巴瘤治疗的方法。
它通过向患者身体特定部位投射高能射线，以杀死癌细胞并抑制其生长。
放疗通常用于早期淋巴瘤的治疗或在其他治疗方法无法控制病情时进行辅助治疗。
射线照射的区域可以根据淋巴瘤的位置和扩散情况来决定。
三、免疫治疗免疫治疗是近年来被广泛研究和应用于淋巴瘤治疗的新兴领域。
它通过调节和增强机体的免疫反应，达到抑制淋巴瘤生长和扩散的目的。
免疫治疗主要包括细胞免疫治疗、抗体治疗和检查点抑制剂等。
细胞免疫治疗可以通过增强或修复患者自身的免疫系统来达到抗癌的目的。
抗体治疗则通过选择性地靶向淋巴瘤细胞表面的特异性抗原，来杀死或抑制癌细胞的生长。
检查点抑制剂通过阻断免疫抑制信号来激活机体免疫系统，增强免疫细胞对癌细胞的识别和攻击能力。
四、干细胞移植干细胞移植是一种通过最大程度杀灭淋巴瘤相关细胞，再通过输注干细胞重建新的免疫系统的治疗方法。
这种治疗适用于一些高危复发性患者，可以有效延缓病情进展和提高存活率。
干细胞移植分为自体干细胞移植和异体干细胞移植两种类型。
除了上述治疗方法，淋巴瘤的预防也是非常重要的。
避免接触可能导致淋巴瘤的致病因素，如致癌物质和病毒感染。
复发难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤，有新招吗？R-CHOP 21天黄金方案地位稳固不论国内外，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）都是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中发病率最高的恶性肿瘤，约占NHL的30%-40%。
经过几十年的发展，DLBCL的治疗已取得了很大进步。
化疗治愈DLBCL的报告可以追溯到上世纪70年代，其后出现了多种治疗方案，并依次被定义为第一、二、三代。
期间研究者对这些方案做了很多比较，发现第一代方案CHOP（CTX，ADM，VCR，PDN）的疗效始终优于其他方案，最终还是将它作为DLBCL的首选方案。
到90年代末，美罗华（R，CD20单抗）的出现极大地改变了DLBCL治疗和预后，多项研究在比较了R-CHOP和CHOP 方案之后将前者作为了DLBCL治疗的新标准。
此后一段时间，人们逐渐研究了R-CHOP 14天与R-CHOP 21天方案的差异，也进行了R-CHOP与R-CHOEP方案或高剂量ACVBP方案的比较，最终R-CHOP 21天方案在治疗选择中“胜出”，占统治性地位。
复发难治如何解决，还是个难题即使应用了上述已被公认的方案，仍有1/3的DLBCL患者最终难以避免进入复发、难治的困境，这成为该领域非常棘手的问题。
通常我们会提到使用二线解救治疗方案，但常见的DHAP、ICE、ESHAP等二线治疗方案的疗效无显著差异，且接受治疗的患者的完全缓解率仅25%~35%，绝大多数患者依然面临复发。
早先，在无标准化二线解救治疗方案的情况下，研究发现大剂量解救化疗联合自体造血干细胞移植能使53%的患者实现5年存活，而单纯化疗组仅32%。
这使得自体造血干细胞移植的地位得到了某种肯定。
但仍然有问题，因为到美罗华一线治疗的年代，对于最短时间内复发比如治疗12个月复发的患者或之前用过美罗华的复发患者，再行自体造血干细胞移植的疗效是大打折扣的。
至此，自体造血干细胞移植对一线R-CHOP方案失败的复发难治性DLBCL患者的治疗被打上了一个大大的问号。
淋巴瘤诊疗的几点建议郝洪岭主任医师教授河北省人民医院血液病科恶性淋巴瘤属于淋巴造血系统肿瘤，近年在诊疗方面有不少新进展，但仍有许多困难和挑战。
根据美国NCCN2008年版淋巴瘤治疗指南，结合我科临床体会，重点对非霍奇金淋巴瘤（NHL）提出以下一些建议供同行参考，尤其对基层医院及非肿瘤专业医师可能有所帮助，不当之处批评指正。
1. 淋巴瘤的淋巴结肿大为无痛性、进行性肿大，除非压迫周围器官产生疼痛。
对于长期伴有发热、消瘦、盗汗者更应警惕淋巴瘤的可能。
2. 很多结外淋巴瘤并无浅表淋巴结肿大，而是结外器官侵犯的相应表现（如皮肤、鼻腔、骨骼、胃肠道、睾丸、乳腺等），应注重病变部位的组织活检。
3. NCCN指南仍强调要获取足够的肿瘤组织（完整淋巴结），确切的病理诊断和分型对于治疗至关重要。
细针穿刺（fine needle aspiratio n）不能用于淋巴瘤的初次诊断；粗针穿刺活检（core needle biopsy）也不被推荐。
4. 所有NHL病人治疗前都应做骨髓活检或穿刺，以明确是否有骨髓受侵。
5. NCCN2008指南增加了化疗前常规检测乙肝病毒的要求（丙肝指标检测只要求在高危个体进行）。
特殊病例应在化疗或免疫化疗前进行预防性抗病毒治疗，降低病毒拷贝数量到安全范围内，减少病毒被激活的风险。
6. 对PET或PET/CT检查的共识：治疗结束至少应休息3周以上再进行。
化疗后休息6~8周、放疗后休息8~12周。
对于残存病变呈阳性者，应再取活检以明确病变性质。
7. 弥漫大B细胞淋巴瘤：NCCN2008指南推荐一线治疗方案有R-CHOP21、R-CHOP14、R-EPOCH。
明确了大剂量化疗联合自体造血干细胞解救（high dose therapy with autologous stem cell rescue，HDT/ASCR）在一线治疗达缓解后的强化地位。
8. 胃MALT淋巴瘤IE期幽门螺杆菌阳性者仅给以公认的抗幽门螺杆菌抗生素治疗，3个月时再分期和内镜随访。
西医治疗恶性淋巴瘤1．治疗原则 HD局部病变（I Ⅱ期）以放疗为主，全身病变（Ⅲ Ⅳ期）以化疗为主，均可取得良好疗效；还必须结合病理学类型，有无全身症状或其他特殊情况全面考虑，采取合理的综合治疗措施，才能取得根治的效果。
NHL的治疗，与HD相似，主要依靠放疗、化疗或两者并用。
治疗方式决定于疾病的分期，其原则如下。
I期和Ⅱ期：放疗是这类病人的基本治疗方式，有希望将疾病治愈。
IA期：组织学发现属低度恶性的病例，用扩大照射野放疗的治愈率很高，应采用放疗作为最根本的治疗。
如果疗效不够理想，可再加用多种药物的化疗。
IB期：组织学发现属中度或高度恶性的病例，单独依靠放疗多数不能彻底治愈。
应再加用四种或五种化疗药物的联合化疗。
Ⅱ期：治疗方法同IB期病例。
Ⅲ期和Ⅳ期：化疗是首选的治疗方式。
放疗可加用于产生局部问题的肿瘤。
ⅢA期和ⅣA期：组织学发现属低度恶性的病例，用多种药物的化疗部分病人可能被治愈。
单独一种化疗药物有时也有效，但达到完全缓解时间很长，一般不用，但如果患者年老、衰弱，而NHL恶性度又很低者可以使用。
ⅢB期IVB期：组织学发现属高或中度恶性的病例，可用四种或五种药物的联合化疗，例如COPP、CAOP或BACOP等。
2．放射治疗 近30年来都采用直线加速机或60Co这距离治疗机发出的高能射线放射。
这种治疗仪器能放出足够能量的7射线，穿透至淋巴结的深层而放射范围边缘分明，对皮肤及周围组织损伤较少，每周照射4次或5次，总剂量40GY (4000rad)，在5～6周内照射完毕。
对I Ⅱ期甚至ⅢA 期的HD，不论膈上、膈下都应首先进行足够剂量的照射，剂量可减至35GY (3500rad)。
经40GY照射治疗后，如果病灶未完全消失，可在局部再予放疗，将总剂量增至50GY(5000rad)。
目前照射方法以“斗篷式”或倒“Y”式照射野应用较多。
在NHL放疗对I期病人的疗效（5年生存率）极高。
病理分期属I期的弥漫性大细胞（组织细胞），需用更大的放射剂量(50～55GY)，有3/4病例可获治愈。
