组合药物植入剂体外释药行为研究

骨髓炎、骨及关节结核等骨科感染疾患属于慢性病，常规抗感染用药治疗需1～2年，疗程长，易产生肝、肾功能损害等不良反应，服药后血药浓度的个体差异很大，有时药物在病灶内难以达到有效浓度，影响疗效，而且复发率较高。

由于骨质感染治疗上非常困难，往往需要多次手术和长期抗生素干预，花费巨大且难以得到满意的效果，目前仍是骨科疾病治疗的难点[1-3]。

在这类疾病的治疗上，植入剂是一种有效的新型治疗方法，通过将组合药物放入相应的给药系统并植入病灶部位，再释放药物治疗，较之传统给药方式，其药物利用度高，不良反应少。

聚乳酸是理想的可降解的生物高分子材料，是比较适合的药物载体。

常见骨科感染中，金黄色葡萄球菌、大肠杆菌是最常见的病原菌，笔者在前期对组合药物植入剂体外释药行为研究的基础上[4-5]，选用这2种细菌作为实验菌种，进行承载左氧氟沙星和利福平的聚乳酸植入剂的体外抑菌活性研究。

1材料与方法1.1实验材料磷酸氢二钾（上海试一化学试剂有限公司，AR）；磷酸二氢钾（上海试一化学试剂有限公司，AR）；戊巴比妥（上海中西医医药公司）；培养基（采用营养琼脂培养基：牛肉膏2.0g，蛋白胨10.0g，氯化钠5.0g，琼脂20.0g，水1000ml，华中科技大学附属协和医院检验科）。

大肠杆菌，金黄色葡萄球菌（华中科技大学附属协和医院检验科）。

1.2实验方法1.2.1配制混菌培养基把各种供试菌菌种用其适宜的固体斜面培养基分别进行菌种活化。

然后用接种环分别挑取少许已培养好的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌斜面培养物，用无菌生理盐水配制成含活菌数约为106/ml的菌悬液，待用。

取菌悬液1.0ml加到已灭菌干燥的培养皿（直径90mm）中，加入冷却至50℃左右的营养琼脂培养基50ml，搅匀，待充分冷凝后备用。

1.2.2抑菌测试方法用钴-60对载有固定剂量左氧氟沙星和利福平的聚乳酸的植入剂[6]进行放射消毒后，在无菌操作下分别置于接种有大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的琼脂中央（实验组），另取消毒后不含药物的空白植入体放入接有上述细菌培养基的中央作为对照（对照组）。

体外释放度测定方法的探讨目的研究体外释放度测定方法。

方法探讨体外释放度的研究概况，主要包括体外释放度实验条件如释放装置、取样时间和取样方法等对缓、控释制剂体外释放度的影响以及体外释放度测定的方法。

结果装置共有七种，释放度测定中紫外分光光度法使用较多。

结论体外释放度检查条件更加多样，测定方法更加完善。

标签：释放度；检查条件；测定方法；探讨释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度[1]。

体外释放度检查不仅是制剂质量控制的重要手段，并在体内外相关性建立以后更加成为对制剂体内药物生物利用度进行研究、评价与预测的有效的、不可或缺的替代方法。

可保证药物不会突释最终释放完全，并减少”峰谷”现象，平稳血药浓度，药物治疗作用持久，避免毒副作用等。

1释放度检查方法在我国的确立和发展随着缓控释技术的迅速发展，直至20世纪80年代，释放度的概念在溶出度的意义基础上提出[2]。

美国药典1985年版率先引入释放度检查法[3]，并对缓控释、肠溶制剂的溶出进行评价。

中国药典在1995年版中引入释放度检查法，释放度的检测方法在我国确立之后，2005年版收载释放度检查品种26个，2010年版收载释放度检查品种38个，其中缓释制剂21个，肠溶制剂16个，贴剂1个。

随着品种的增加释放度测定方法也越来越多，对有关药物的释放度研究将有助于完善我国的药品检验标准，提高药物制剂研制水平，确保药物的临床疗效。

2释放度检查条件2.1装置目前，用于释放度测定的装置共有7种，分别是装置1（转篮法），装置2（桨法），装置3（往复筒法），装置4（流通池法），装置5（桨碟法），装置6（转筒法），装置7（往复架法）。

美国药典收录了以上7种装置，英国药典共收录了4种释放度的测定装置：转篮法，桨法，往复筒法，流通池法，中国药典共收录了3种装置：篮法、桨法、小杯法，日本药典共收录了3种释放度的测定装置：转篮法，桨法，流池法。

第7卷第5期 中国药剂学杂志Vol. 7 No. 5 2009年9月 Chinese Journal of Pharmaceutics Sep. 2009 p.365 文章编号：(2009)05-0365-07氟比洛芬有机原位凝胶的制备及体外释放行为的考察贾 强，王可可，韩 飞，刘洪卓，李三鸣(沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016)摘要：目的制备氟比洛芬有机原位凝胶并考察其体外释放行为。

方法通过对凝胶因子、抗凝剂的用量等因素的考察，制备氟比洛芬有机原位凝胶。

建立氟比洛芬有机原位凝胶的体外分析方法，考察凝胶中各组分对其释放的影响。

结果 制备了氟比洛芬有机原位凝胶，并确定氟比洛芬有机原位凝胶的最优处方。

抗凝剂的种类及用量是影响氟比洛芬有机原位凝胶体外释放的主要因素，凝胶因子的用量对氟比洛芬有机原位凝胶体外释放的影响不大。

结论氟比洛芬有机原位凝胶能延长药物的释放时间，是一种新型药物剂型。

关键词：药剂学；氟比洛芬；有机原位凝胶；制备；体外释放中图分类号：R94 文献标志码：A原位凝胶可分为聚合物原位凝胶和有机原位凝胶两大类。

目前研究较多的是温敏型的聚合物原位凝胶[1]，主要是由PLA/PLGA及其共聚物等聚合物和溶解聚合物的溶剂组成。

由于聚合物原位凝胶存在突释现象等缺点，可能会引起组织刺激性和全身毒性[2]，此外，聚合物降解产生的酸性代谢物也会影响药物的稳定性[3]，而有机原位凝胶可以避免上述情况的发生，它是以小分子有机化合物为凝胶因子，在很低的浓度下，通过氢键力、静电力、疏水力以及π-π相互作用使大多数有机溶剂凝胶化而形成原位凝胶。

这类凝胶因子在溶剂中能自发地聚集、组装成有序的结构，进而使整个体系凝胶化[4]。

有机原位凝胶可直接用于病变部位，延长药物释放周期，减少给药剂量，降低药物不良反应，避免植入剂开刀植入时的痛苦，而且工艺简单[5]。

本文作者合成了生物可降解性的氨基酸类衍生物凝胶因子，并以注射用大豆油为油相，辅以无水乙醇制成室温下为液态的原位凝胶。

药物剂型的体外释放行为研究在药物研发领域，药物剂型的体外释放行为是一个非常重要的研究方向。

药物剂型的体外释放行为指的是药物在离开体内之后，在外界环境中的释放行为与特性。

这项研究对于药物的稳定性、生物利用度以及治疗效果等方面具有重要意义。

本文将介绍药物剂型的体外释放行为的相关研究内容和方法，并探讨其在药物研发中的应用。

一、药物剂型的体外释放行为研究内容药物剂型的体外释放行为研究主要包括以下几个方面内容：1. 药物的释放速率：药物在剂型中的释放速率是药物剂型体外释放行为研究的核心内容之一。

研究人员通过不同的方法来测定药物的释放速率，如体外扩散法、渗透法和离心法等。

通过了解药物的释放速率，可以评估药物在体内的释放速度和剂量，为药物疗效评价提供依据。

2. 药物的释放机制：药物剂型中药物的释放机制是进一步研究药物剂型体外释放行为的重要方面。

不同的药物剂型有不同的释放机制，如溶解控制型、扩散控制型和缓慢释放型等。

研究人员通过实验方法和理论模型来研究药物的释放机制，为药物剂型的设计和优化提供理论指导。

3. 影响药物释放的因素：药物剂型的体外释放行为受到多种因素的影响，例如药物的溶解度、药物在剂型中的分布、剂型的微观结构和温度等。

研究人员通过对这些因素的研究，可以了解药物释放的影响因素，为药物剂型的改进和优化提供依据。

二、药物剂型的体外释放行为研究方法药物剂型的体外释放行为研究通常采用以下几种方法：1. 体外扩散法：体外扩散法是研究药物剂型中药物释放的常用方法之一。

研究人员通过将药物剂型放置在一个体外扩散池中，利用药物在体外扩散池中的扩散行为来测定药物的释放速率。

2. 渗透法：渗透法是研究药物剂型体外释放行为的另一种常用方法。

研究人员通过将药物剂型放置在一个渗透池中，利用药物在渗透池中的渗透行为来测定药物的释放速率。

3. 离心法：离心法是一种较为直观的研究药物剂型体外释放行为的方法。

研究人员将药物剂型置于旋转离心机中，利用离心力对药物的释放行为进行模拟和测定。

体内植入型药物释放系统研究进展
林莹;朱德权;谭丰苹;昝佳;蒋国强;丁富新
【期刊名称】《精细化工》
【年(卷),期】2005(22)1
【摘要】体内植入型药物释放系统为一类经手术植入体内或皮下,或经穿刺导入皮下的控制释药制剂,适用于靶向给药或长期给药。

本文根据系统植入形式和释药机制的不同,将植入型药物释放系统进行了分类,并对各种植入药物体系的特点和存在的问题作了评述。

反向温敏型注射式原位凝胶植入系统是一类最具潜力的长期释药系统,可实现药物的长期、安全、有效释放,具有广泛的应用前景。

【总页数】4页(P32-35)
【关键词】药物释放系统;注射式植入剂;可生物降解;温敏材料;原位
【作者】林莹;朱德权;谭丰苹;昝佳;蒋国强;丁富新
【作者单位】清华大学化学工程系
【正文语种】中文
【中图分类】R817.5
【相关文献】
1.外伤性眼内炎用玻璃体内持续释放药物植入治疗一例 [J], 温新富;王海英
2.纳米给药系统中药物体外释放度测定方法及体内外相关性评价研究进展 [J], 刘元芬;王亚晶;周咏梅;陈海燕
3.依诺肝素钠-聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥植入兔体内药物释放的研究 [J], 吴涛; 齐
向北; 董栎; 赵戈; 王伟; 李智勇; 刘颖帆
4.骨科植入型抗菌药物缓释系统局部释放情况的文献分析 [J], 武丹威;毛璐;李静;张威
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药物释放度研究概述药物释放度是指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度，是评价药物制剂质量的内在指标，是制剂质量控制的重要手段。

释放度是随着科学技术和生物药剂学的发展而迅速发展起来的一种新的药品检验方法。

20世纪70年代确立了溶出度在口服固体制剂中的重要地位，至20世纪80年代，缓释、控释技术发展迅速，释放的概念随之提出。

美国药典1985年版（第21版）率先引入释放度检查法，对缓释制剂、肠溶制剂的溶出进行监控，2000年版（第24版）收载释放度检查品种36个。

中国药典1995年版引入释放度检查法，2000年版收载释放度检查品种15个，2005年版收载释放度检查品种26个。

1释放度研究的意义释放度研究的对象一般为半衰期相对较短（2～4h），首过效应明显，治疗剂量范围较窄，在很广的pH值内较稳定，并经胃肠道充分吸收的药物。

将此类药物制成缓、控释制剂，可通过控制释药速率来降低临床不期望的高峰血药浓度，减少“峰谷”现象，避免血药浓度频繁波动起伏或是控制血药浓度在一个较长的时间内维持在有效浓度以上，从而提高药物疗效，提高患者用药的顺应性。

与普通制剂相比较，药物治疗作用持久，毒副作用低，用药次数减少，药物缓慢地释放进入体内，血药浓度“峰谷”波动小，能保持在有效浓度范围内以维持疗效。

研究药物释放度，在有效控制制剂质量，指导制剂处方筛选和指导制剂制备工艺优化方面有着重要意义。

2体外药物释放度试验体外药物释放度试验是在模拟体内消化道条件（如温度、的pH值、搅拌速率等）下，对制剂进行药物释放速率试验，以监测产品的生产过程与对产品进行质量控制，同时也是筛选缓、控释制剂处方的重要手段。

仪器装置 USP25共收录了7种装置用于释放度测定。

装置1（转篮法）、装置2（桨法）、装置3（往复筒法）、装置4（流通池法）用于缓释制剂释放度的测定。

装置5和装置6用于透皮给药系统释放度的测定。

装置7（往复夹法）两者均适用。

f or m a hu ei ch i ngensi s H si ao[J].Y aku gaku Z asshi ,1971,91(5):593-596.[2]刘庆丰，孙启祥，胡雅儿，等.地黄中的梓醇对β肾上腺素受体c A M P 系统的调整作用[J ].放射免疫学杂志，2004，17（5）:358-360.[3]R e ci o MC ,G i ne r R M ,M anez S,et al.S tr u ct u r al con si d er -at i ons on t he i r i doids as anti -i nf l am m at or y agent s[J].Pl ant a M ed,1994,60(3):232-234.[4]M e hr ot r a R ,R aw at S,K ul shr e sht ha D K ,et al.In v i tr o f f f B []I M R ,,333[5]温学森，杨世林，马小军，等.地黄在加工炮制过程中H PLC 谱图的变化[J].中草药，2004，35（2）:153-156.[6]徐智，吴国明，钱桂生，等.大鼠衰老模型的初步建立[J].第三军医大学学报，2003，25(4):312-315.[7]赵宇，温学森，崔晶，等.鲜地黄中α-半乳糖苷酶和β-葡萄糖苷酶的提取与初步纯化[J].中药材，2006，29（2）:137-139.[8]肖敏，刘树锋，朱崇日，等.短双歧杆菌α-D -半乳糖苷酶的纯化及性质[J].中华微生物学和免疫学杂志，2001，（3）33收稿日期：2008-07-31作者简介：陈建英（1970-），女，高级工程师E-m a i l :dudum a m a 2001@s i na.c om*通讯作者：贺艳丽，女，研究员E-m a i l :he yanl i 0622@si na.c om环孢素眼植入凝胶膜的制备及其体外释放研究陈建英，凌沛学，贺艳丽*，刘杰，汪敏（山东省生物药物研究院，山东济南250108）摘要：目的以交联透明质酸为载体制备环孢素眼植入凝胶膜，观察其体外药物释放特性。

利培酮药剂学研究进展∗王虹;胡进;张霞;刘艳华;王文苹【摘要】目前已上市利培酮产品包括片剂、胶囊剂、溶液剂，口腔速溶膜以及注射用长效缓释微球等，但口服需频繁给药，注射剂费用较高，依从性差。

为了更好地适应临床用药需求，30年来药剂研究者仍在不断地将新剂型、新技术引入利培酮制剂的研究中来。

该文查阅分析国内外相关文献，汇总已上市产品，并概括新型给药系统方面的研究进展，以期促进利培酮新制剂的研发，并为相关产品的合理应用提供参考。

【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2015(000)010【总页数】3页(P1322-1324)【关键词】利培酮;抗精神病药;药剂学;剂型【作者】王虹;胡进;张霞;刘艳华;王文苹【作者单位】宁夏医科大学药学院，银川 750001;宁夏医科大学药学院，银川750001;宁夏医科大学药学院，银川 750001;宁夏医科大学药学院，银川 750001; 宁夏回药现代化工程技术研究中心，银川 750001; 回医药现代化省部共建教育部重点实验室，银川 750001;宁夏医科大学药学院，银川 750001; 宁夏回药现代化工程技术研究中心，银川 750001; 回医药现代化省部共建教育部重点实验室，银川 750001【正文语种】中文【中图分类】R971.4作为新一代非经典抗精神病药，利培酮(risperidone，RSP)能选择性拮抗中脑及边缘系统5-HT2A受体和多巴胺D2受体，对精神分裂症阳性及阴性症状均有良好疗效，且锥体外系不良反应较经典抗精神病药少、耐受性更佳。

以 9-羟基利培酮(9-hydroxyrisperidone，9-OH-RSP)为主要代谢产物，其药理作用与RSP相似，活性是RSP的70%[1-2]。

为了更好地满足临床需求，目前对RSP新剂型和新产品的研究仍十分活跃。

笔者全面综述RSP已上市产品、新剂型及新技术等研究进展，分析其研发和应用前景，为后续新产品研发提供参考。

川芎嗪眼部植入剂的制备及体内外释药相关性研究作者：魏俊花，李佩，马鹏凯，慕宏杰，陈大全，孙考祥来源：《中国中药杂志》2013年第08期[摘要] 目的：制备川芎嗪（TMPZ）眼部缓释植入剂，考察其体外释放、兔眼玻璃体内药动学行为及体内外相关性。

方法：使用微量锥形双螺杆混合机，采用热熔融挤出法，以聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为基质材料制备川芎嗪眼部植入剂，HPLC测定川芎嗪植入剂植入兔眼后玻璃体的浓度，考察其体内缓释行为，并对体内外相关性进行研究。

结果：载药量为10%～30%时，可制备得到川芎嗪植入剂，含量均匀度符合2010年版《中国药典》规定。

体外释放符合零级释放模型。

以PLGA 5050，2.5A为载体，载药量为30%的川芎嗪植入剂在玻璃体内可缓慢释放药物达到3周以上，体内外释放相关性良好。

结论：热熔融挤出法制备川芎嗪眼部植入剂工艺可行，川芎嗪眼部植入剂在兔眼玻璃体内释药平稳，缓释效果良好。

[关键词]：川芎嗪；聚乳酸-羟基乙酸共聚物；植入剂；体外释放；玻璃体[稿件编号] 20120809003[基金项目] 国家重点基础研究发展计划（973）项目（2012CB724003，2010CB735602）[通信作者] *孙考祥，教授，主要从事药物新剂型及药代动力学研究，Tel：（0535）3808266，E-mail：sunkaoxiang@[作者简介] 魏俊花，硕士研究生，E-mail：weijh624@川芎嗪（ligustrazine）为中药川芎的有效成分之一，属吡嗪生物碱，化学名为2，3，5，6-四甲基吡嗪（tetramethylpyrazine，TMPZ）。

北京制药工业研究所早在20世纪70年代初就从川芎提取物中获得了川芎嗪单体，现已可人工合成[1]。

川芎嗪多用于心、脑血管等疾病的治疗并取得较好的疗效。

近年来，在眼科疾病的防治也取得了满意的疗效，如糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、缺血性视神经病变、增殖性玻璃体视网膜病变等[2-7]。

美罗培南骨水泥的体外释放研究Δ毛㊀璐1∗,王晓雪2,刘慧芳2,林㊀平1,张伯松3(1.北京积水潭医院药学部,北京㊀100035;2.中日友好医院药学部,北京㊀100029;3.北京积水潭医院创伤骨科,北京㊀100035)中图分类号㊀R978.1文献标志码㊀A 文章编号㊀1672-2124(2021)05-0563-04DOI㊀10.14009/j.issn.1672-2124.2021.05.013摘㊀要㊀目的:考察美罗培南骨水泥药柱的体外缓释规律,为临床使用提供参考㊂方法:用模具将美罗培南加入骨水泥中制成含美罗培南10%(W /W )的骨水泥植入剂,浸泡于37ħ的改良模拟体液中,采用等距浸出法设定取样时间点,应用超高效液相色谱-串联质谱法对浸出液浓度进行检测,观察美罗培南骨水泥植入剂的释放规律㊂结果:美罗培南骨水泥药柱释药峰值出现在2h ,之后释药速率逐渐降低,19h 累计释放量达总体释放量的92.37%,在24d 内累积释放率达6.00%,体外释放曲线符合Weibull 方程,r =0.9151㊂结论:美罗培南骨水泥具有一定的缓释特性,释放主要集中在前72h 内,后期释放少㊂本研究结果可以为临床使用美罗培南治疗骨感染提供参考㊂关键词㊀美罗培南;骨水泥;体外释放Research on Drug Releasing Test of Meropenem Bone Cement in vitro ΔMAO Lu 1,WANG Xiaoxue 2,LIU Huifang 2,LIN Ping 1,ZHANG Bosong 3(1.Dept.of Pharmacy,Beijing Jishuitan Hospital,Beijing 100035,China;2.Dept.of Pharmacy,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China;3.Dept.of Traumatic Orthopaedics,Beijing Jishuitan Hospital,Beijing 100035,China)ABSTRACT ㊀OBJECTIVE:To investigate the release characteristic of meropenem bone cement in vitro ,so as to provide reference for clinical application.METHODS:Meropenem was added into bone cement with a mould to make bone cement implant containing meropenem 10%(W /W )and immersed in a modified simulated body fluid at 37ħ.The sampling time points were set by isometric leaching method,the concentration of leaching solution was measured by ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry to observe the release pattern of meropenem bone cement implant.RESULTS:The peak value of drug-release of meropenem bone cement grain occurred at 2h,followed by gradual decrease of drug-releasing rate,and the cumulative releasing amount at 19h had reached 92.37%of the overall releasing amount,the cumulative releasing rate reached 6.00%at 24d.The in vitro release characteristic fitted the Weibull equation mold (r =0.9151).CONCLUSIONS:The meropenem bone cement have delayed release characteristics,which mainly concentrates on the first 72h,with little release in the later period.The result of this study can provide a reference for the clinical application of meropenem in the treatment of bone infections.KEYWORDS ㊀Meropenem;Bone cement;in vitro releaseΔ基金项目:北京积水潭医院青年人才培养 学科新星 计划项目(No.XKXX201804)∗副主任药师㊂研究方向:临床药学,骨感染的药物治疗㊂E-mail:maolu@㊀㊀骨感染是骨科医师面对的最具挑战性的疾病之一,因为全身应用抗生素在骨感染局部特别是存在有无血运的骨组织中难以达到有效的治疗浓度[1]㊂研究结果表明,骨科感染患者中,约49.72%由革兰阴性菌引起,排序居前3位的为铜绿假单胞菌㊁大肠埃希菌和阴沟肠杆菌㊂产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌检出率分别为54.29%和31.43%,上述细菌对碳青霉烯类抗生素的敏感性>70%[2-4]㊂研究结果发现,静脉给予美罗培南0.5g,30~70min 后,美罗培南的骨浓度为其血药浓度的20%,为0.4~5.74μg /g,给药80min 后,骨组织中几乎测不到美罗培南[5]㊂有效提高骨感染局部药物浓度,才可能发挥抗感染药的作用[6]㊂因此,临床尝试将美罗培南加入骨水泥中,用于骨感染的局部治疗,取得了较为满意的疗效[7-8]㊂但仅为临床个案报道或疗效观察,其释放规律尚不明确㊂为此,本研究进行美罗培南骨水泥的体外释放研究,观察其释放规律,为临床应用提供参考㊂1㊀材料1.1㊀仪器Quattro PremierXE 型三重四极杆质谱仪(美国Waters 公司);Acquity UPLC型超高效液相色谱仪(美国Waters公司);电喷雾离子化源(美国Waters公司);Masslynx4.1数据处理系统(美国Waters公司);美国Milli-Q Advantage A10型超纯水机(德国默克密理博公司)㊂1.2㊀药品与试剂注射用美罗培南(瀚晖制药有限公司,批准文号为国药准字H20030331,生产批号为19003301);美罗培南对照品(中国食品药品检定研究院,批号为130506-201403);美罗培南-d6对照品(加拿大Toronto Research Chemicals公司,批号为10-TMH-26-2);骨水泥PALACOS MV(Medium viscosity, radiopaque bone cement)(Heraeus Medical GmbH公司,批号为89452023-01);改良型模拟体液(福州飞净生物科技有限公司,批号为190512;pH7.4~7.5;其中含Na+142mmol/L,K+ 5.0mmol/L,Mg2+1.5mmol/L,Ca2+2.5mmol/L,Cl-103 mmol/L,HCO-310mmol/L,H2PO-41mmol/L,SO2-40.5mmol/L;缓冲液为4-羟乙基哌嗪乙磺酸;甲酸㊁乙腈为色谱纯;水为超纯水㊂不锈钢圆柱型金属模具(长度10mm,内径3mm,自制)㊂2㊀方法2.1㊀模拟体液中美罗培南的检测方法2.1.1㊀标准品及内标溶液制备:精密称取美罗培南标准品,加超纯水稀释获得储备液质量浓度为1mg/ml,美罗培南-d6对照品内标液质量浓度为40μg/ml㊂2.1.2㊀线性关系考察㊁精密度和准确度:精密吸取空白模拟体液950μl置于1.5ml离心管中,精密加入含美罗培南储备液50μl,用空白模拟体液进行等比稀释,分别配制成质量浓度为50㊁25㊁12.5㊁6.25㊁3.13㊁1.56㊁0.78及0.39μg/ml的标准曲线点㊂取空白模拟体液加入储备液,配制成质量浓度为1.85㊁5.55及16.67μg/ml的低㊁中及高3个质控样品㊂样本检测方法参照文献[9],在0.39~50μg/ml内线性关系良好,线性回归方程为Y=0.2231X-0.0078,r2=0.9994㊂质控浓度实测值为1.885㊁5.656及16.967,均在合格范围内㊂日间和日内标准偏差均<10%,低㊁中及高3个质量浓度的回收率均> 85%㊂2.2㊀体外释放试验2.2.1㊀美罗培南骨水泥的制备:于100级层流台内混合含美罗培南10%(W/W)的骨水泥㊂将定量的注射用美罗培南和聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粉末置于研钵中充分混合,加入骨水泥标配的固化液搅拌,之后灌入不锈钢模具中,制成长度为10mm㊁直径为3mm的圆柱型美罗培南骨水泥药柱,待充分凝固后从模具中取出置入灭菌离心管中㊂用分析天平测定药柱的质量㊂2.2.2㊀体外释放试验:于装有美罗培南药柱的离心管中加入模拟体液1ml,放置于37ħ恒温箱中㊂采用等距浸出法[10]观察其释放规律,根据文献报道调整时间点[11],分别于5min, 0.5㊁1㊁2㊁8㊁19㊁32㊁50㊁72㊁98㊁128㊁165㊁200㊁242㊁288㊁338㊁392㊁455㊁512及578h,将浸泡的骨水泥药柱取出置于新的1ml模拟体液中,之前的浸出液为待测液,置于-80ħ保存待测㊂3㊀结果自制的美罗培南骨水泥药柱平均质量为(86.16ʃ8.76)mg (n=3),平均美罗培南含量为(7.83ʃ0.80)mg㊂药物释放时间曲线见图1,累积释药百分率取样时间曲线见图2㊂测得24d累计释放率为6.00%,释药峰值出现在2h,之后释药速率逐渐降低,19h累计释放量达总释放量的92.37%,72h可以达到总释放量的98.70%,释药规律数学模型拟合见表1㊂体外释放符合Weibull方程,r=0.9151㊂图1㊀药物释放-时间曲线Fig1㊀Drug release-timecurve图2㊀美罗培南骨水泥累积释药-时间曲线Fig2㊀Cumulative release-time curve of meropenembone cement表1㊀释药规律的数学模型拟合Tab1㊀Mathematical model fitting of the drug-release pattern 模型方程r 零级释药方程Q=4ˑ10-5t+0.04530.5389 Hixson-Crowell溶蚀方程1-(1-Q)1/3=10-5t+0.01540.5401一级释药方程ln(1-Q)=-4ˑ10-5t-0.04650.5407 Baker-Lonsdale球形扩散模式方程3/2[1-(1-Q)2/3]-Q=6ˑ10-7t+0.00040.5782 Higuchi平面扩散模式方程Q=0.0012t1/2+0.03890.7092 Ritger-Peppas方程ln Q=0.1345ln t-3.51190.9142 Weibull方程lnln[1/(1-Q)]=0.1371ln t-3.49510.9151 4㊀讨论4.1㊀选择美罗培南加入骨水泥的原因在骨水泥中加入的抗生素要求水溶好㊁杀菌剂㊁对组织无毒㊁固体粉末即粉针剂型㊁致敏性低㊁能够覆盖骨感染的病原体以及对热稳定[12-13]㊂针对革兰阳性菌,国内外比较公认的是加入万古霉素;针对革兰阴性菌,国外多选用氨基糖苷类抗生素,如庆大霉素㊁妥布霉素等[14]㊂国内也曾尝试将依替米星粉针剂型加入骨水泥[11],但该剂型已停产,目前国内上市的氨基糖苷类抗生素均为注射液,无法满足要求㊂氟喹诺酮类药物因其在局部高浓度时表现出较强的细胞毒性而不建议加入骨水泥[15]㊂头孢菌素和青霉素类抗生素由于致敏性高,不建议加入骨水泥中㊂碳青霉烯类药物的抗菌谱较氨基糖类及氟喹诺酮类药物广,致敏性低,能够基本覆盖骨感染的常见革兰阴性致病菌及耐药菌㊂临床常用的碳青霉烯类抗生素有亚胺培南西司他丁和美罗培南㊂亚胺培南西司他丁是复方制剂,局部应用西司他丁无效,且占用有限的骨水泥载药空间㊂骨水泥聚合过程中会产热,通常峰值出现在15~17min,最高温度为62.3ħ,之后逐渐降低[16]㊂因此,对于载入的抗生素有一定的热稳定性要求㊂美罗培南热稳定性优于亚胺培南,在60ħ条件下放置1~2d,注射用美罗培南样品降解仅为2%~4%[17]㊂因此,美罗培南可耐受骨水泥聚合时的短暂高温㊂Gálvez-López等[18]的研究中,应用微生物法(大肠杆菌)检测美罗培南骨水泥洗脱液的浓度,可以证明加入骨水泥聚合后美罗培南仍可保持抗菌活性㊂美罗培南较为常见的不良反应包括腹泻㊁肠道菌群紊乱㊁肝酶升高㊁白细胞减少以及神经精神系统不良反应[19]㊂由于局部应用抗生素骨水泥后全身吸收很少,可以避免全身用药的不良反应[14]㊂因此,局部使用美罗培南骨水泥有其优势㊂4.2㊀美罗培南加入骨水泥中的剂量‘假体周围感染国际共识“中提及,有将0.5~4g的美罗培南加入骨水泥(40g)占位器的报道[20]㊂矫形骨科将药物加入骨水泥时需要在考虑药物释放的同时考虑强度问题,而创伤骨科抗生素骨水泥无需承重,因此加入的药物可适当增加㊂有研究将美罗培南分别以1.25%㊁2.5%㊁5%及10%的浓度与骨水泥混合测定其体外释放,其中10%混合浓度药物释放最多,时间最长可以达27d,比5%药物浓度释放增加44.7%[21]㊂因此,本研究选择美罗培南与骨水泥的质量比为10%(W/W)㊂4.3㊀美罗培南骨水泥的释放量既往文献报道,5%~10%的美罗培南骨水泥累计释放量为1.2%[21]~2.70%[22]㊂本次试验中,美罗培南骨水泥24d 累计释放率为6.00%,较其他研究高㊂分析主要有以下两方面原因:(1)本研究采用的美罗培南骨水泥较文献报道的细小,文献报道的为直径12mm㊁长度16mm的骨水泥柱[21]和直径6mm㊁长度12mm的骨水泥药柱[22],本研究采用直径3mm㊁长度10mm骨水泥柱㊂体积越大的骨水泥内部的药物释放越困难,由此可以推断,在实际临床使用中,如果自制的美罗培南骨水泥尺寸越大,则整体释放率越低㊂(2)本研究取样时间早期间隔较文献时间短㊂由释放曲线可知药物主要在早期快速释放,在此时测定间隔短则形成的漏槽效应更为明显,可以促进药物释放,同时更加接近于植入人体后的真实情况,因植入人体后早期局部引流量大㊂本研究中观察到在前19h内释放量达总释放量的92.37%,前72h可以达到总释放量的98.70%,后期释放量很少㊂Gálvez-López等[18]研究结果显示,美罗培南骨水泥在第4日及以后较前3d有明显的洗脱降低,释放的绝大多数药物集中在前3d,这与本研究观察的结果类似㊂4.4㊀美罗培南骨水泥释放实验的局限性美罗培南有β-内酰胺环,与不同输液配伍后,随时间延长会发生不同程度的降解,如与复方电解质葡萄糖注射液等输液配伍后8h,美罗培南的含量降低32.2%~6.2%不等[23];与0.9%氯化钠注射液等4种输液配伍12h可降解10%~30%不等[24]㊂既往美罗培南骨水泥释放研究采用的0.9%氯化钠溶液[22]及磷酸盐缓冲液[21]作为洗脱液,均有长时间的浸泡过程,但在分析中未考虑溶剂中美罗培南的降解问题,而实测发现5%㊁10%美罗培南骨水泥抑菌活性仍至少能维持3周[21-22]㊂可推测从骨水泥中释放的美罗培南随着取样间隔的延长会在洗脱液中有一定的降解,实际的释放量会较表观释放量高㊂本研究的洗脱液采用模拟体液,添加有更加丰富的离子,与既往研究相比可以更真实地模拟美罗培南骨水泥在体内的释放环境㊂本研究能够在一定程度上反映美罗培南骨水泥的释药规律,但美罗培南骨水泥植入体内后是否能维持较长时间的抗菌作用,值得进一步研究㊂参考文献[1]Maffulli N,Papalia R,Zampogna B.et al.The management ofosteomyelitis in the 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药物剂型的体内释放行为研究近年来，随着医疗技术和药物研发的不断进步，药物剂型的研究和开发取得了显著的进展。

药物剂型体内释放行为研究是药物剂型评价的重要内容之一，对药物的安全性和疗效起着重要的指导作用。

本文将就药物剂型的体内释放行为研究进行探讨与分析。

一、药物剂型的定义及分类药物剂型是指将药物原料通过一定的工艺和技术方法制成适合人体使用的形式，以便保证药物在体内的疗效和安全性。

常见的药物剂型有口服制剂、注射制剂、外用制剂等多种形式。

不同的药物剂型在体内的释放行为存在差异，因此需要进行相应的研究来评价其效果。

二、药物剂型体内释放行为的关键参数药物剂型体内释放行为的研究需要关注多个关键参数，包括药物的释放速率、释放位置、动力学行为等等。

其中，释放速率是评价药物剂型性能的重要指标之一，一般通过离体释放实验来获取。

而释放位置则需要通过生物成像等技术手段来观察和分析。

此外，体内药物的动力学行为也是需要考虑的因素，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等。

三、药物剂型体内释放行为研究方法为了研究药物剂型的体内释放行为，科研人员们发展了各种方法和技术手段。

其中，体内释放实验是最常用的方法之一，通过给动物体内注射药物剂型，然后收集样品进行检测和分析，以获取药物在体内的释放情况。

此外，实时生物成像和药物浓度监测技术也能够提供药物释放的动态信息。

四、药物剂型体内释放行为研究的应用药物剂型体内释放行为研究的应用十分广泛，对药物剂型的优化和开发起着重要的指导作用。

研究人员可以通过评估药物剂型的释放行为，优化制剂工艺和药物配方，以提高疗效和减少不良反应。

同时，药物剂型的释放行为研究还可以为制定个性化用药方案提供支持，有助于优化治疗效果。

五、药物剂型体内释放行为研究的挑战和展望在药物剂型体内释放行为研究中，仍存在挑战。

一方面，药物剂型的释放行为受多种因素的影响，包括药物本身的性质、制剂工艺、载体材料等。

另一方面，药物剂型的体内测试也存在一定的局限性，需要更加有效和精确的测试方法和技术来支持研究。

地塞米松眼部植入剂的制备
杨莉;张惠平;栾瀚森;陈凯栋;侯惠民
【期刊名称】《中国医药工业杂志》
【年(卷),期】2008(39)10
【摘要】以生物可降解的乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)为载体,用溶剂法制备了地塞米松眼部植入剂。

考察了处方中PLGA的构成和重均分子量、药物含量及释放调节剂对植入剂体外释放的影响。

结果表明用分子量较小、乙交酯和丙交酯的摩尔比为50:50的PLGA制备的植入剂体外释药较快;提高药物含量、选用亲水性调节剂或乳酸也能加快体外释放。

【总页数】4页(P741-744)
【关键词】眼部植入剂;乙交酯-丙交酯共聚物;地塞米松;体外释药;制备
【作者】杨莉;张惠平;栾瀚森;陈凯栋;侯惠民
【作者单位】药物制剂国家工程研究中心,上海201203;北京紫竹药业有限公司,北京100024
【正文语种】中文
【中图分类】R944.9
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第 18 卷 第 2 期 2020 年 3 月文章编号：（2020）02–0101–11中国药剂学杂志 Chinese Journal of PharmaceuticsVol. 18 No.2 Mar. 2020 p.101DOI:10.14146/ki.cjp.2020.02.003PEG6000 对姜黄素 PLGA 微丸型植入剂体外释放行为的影响邓雪晴 1，刘杨佳 2，秦建秀 1，白瑞雪 2，叶田田 2*，王淑君 2*（1. 沈阳药科大学 中药学院，辽宁 沈阳 110016；2. 沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016）摘要：目的 制备姜黄素-聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactide-co-glycolide)，PLGA]微丸型植入剂，探讨聚乙二醇 6000[polyethylene glycol (molecular weight 6000)，PEG 6000]对 PLGA微丸型植入剂体外释放行为的影响。

方法 采用溶剂蒸发与挤出滚圆结合方法制备姜黄素PLGA 微丸型植入剂，通过体外释放度、傅里叶红外光谱、差示扫描量热法和扫描电子显微镜等探究 PEG 对姜黄素微丸型植入剂释放的影响。

结果 制备得直径为 1 mm、载药量达 30%的 PLGA 微丸型植入剂。

体外释放结果显示不含有 PEG 的 PLGA 微丸型植入剂呈双相释放，存在较长的迟滞期；加入质量分数 5%PEG 能够改善迟滞期，而加入质量分数 10%PEG 能够彻底消除迟滞期。

物化表征结果显示姜黄素由结晶型转变为无定型状态而药物与载体没有发生化学反应，PEG 能在微丸型植入剂释放和制备过程中形成孔道。

结论 姜黄素微丸型植入剂能够成功制备，载药量高且性质稳定，通过加入 PEG 能够消除微丸型植入剂的释放迟滞期，改变药物的释放速率与机制。

关键词：药剂学；微丸型植入剂；姜黄素；聚乳酸-羟基乙酸共聚物；聚乙二醇 6000；体外释放中图分类号：R94文献标志码：A姜黄素（curcumin，CUR）是从姜黄属（Curcuma L.）植物根茎中提取出来的一类天然多酚 类化合物，具有抗炎、抗氧化、降血糖、抗肿瘤等广泛的药理活性[1]；但由于姜黄素在水中溶解 性差，在肠道中容易转化为葡糖苷醛酸和磺酸等复合物，代谢快、半衰期短[2]，导致其给药剂量大与给药次数频繁，极大的限制了其临床应用。