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生物烷化剂数字化教材院〔部〕食品药品学院教研室药品技术教师潍坊职业学院第一局部烷化剂概述烷化剂，又称生物烷化剂，属于细胞毒类药物。
其生物效应与放射线照射作用相似，故又称为“拟放射线药物〞。
生物烷化剂为抗肿瘤药物的一种，抗肿瘤活性强。
烷化剂包括盐酸氮芥、环磷酰胺、卡莫司丁、白消安、顺铂、苯丁酸氮芥、亚胺醌、马利兰、噻替哌、左旋苯丙氨酸氮芥、卡氮芥、环己亚硝脲及二溴甘露醇等。
一、结构特点烷化剂主要的共同特点是分子结构中的细胞毒性成分，即分子中含有烷基，通常含有一个或多个高度活泼的烷化基团，因此分别称为单功能或双功能烷化剂。
烷化剂能将小的烃基转移到其它分子上，在体内能和细胞的蛋白质和核酸相结合，使蛋白质和核酸失去正常的生理活性，从而伤害细胞，抑制癌细胞分裂。
二、分类烷化剂按化学结构不同可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及卤代多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类〔三嗪类〕和肼类。
三、药理作用机制烷化剂的烷基通常可转变成缺电子的活泼中间产物——碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，这些产物与细胞的生物大分子〔DNA、RNA及酶〕中含有的电子基团〔如氨基、巯基、羟基、羧酸基、磷酸基〕进行亲电反响，发生共价结合即烷化反响，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，使其在细胞代谢中失去作用，从而使细胞的组成发生变异，影响细胞分裂，致使细胞死亡。
四、作用特点烷化剂为细胞周期非特异性药物，一般对M期和G1期细胞杀伤作用较强。
小剂量时可抑制细胞由S期进入M期。
G2期细胞较不敏感，增大剂量时可杀伤各期的增殖细胞和非增殖细胞，具有广谱抗癌作用。
分裂旺盛的肿瘤细胞对烷化剂特别敏感，其缺点是选择性差。
在抑制增生活泼肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞例如骨髓细胞，肠上皮细胞和生殖系统等生长旺盛的正常细胞有较大的毒性，也同样产生抑制，对体液或细胞免疫功能的抑制也较明显，有较严重的毒副作用，例如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，在临床应用方面受到一定的限制，多采用合并用药。
生物烷化剂类药物简介摘要：生物烷化剂也称烷化剂，是抗肿瘤药中使用最早的一类。
其作用机理为在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。
从而达到抗肿瘤的作用。
其缺点主要为烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。
且易产生耐药性。
目前生物烷化剂类药物，主要按化学结构分为氮芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类、甲磺酸酯及多元醇类以及金属铂类配合物。
本文将简要分别介绍以上五种类型烷化剂的代表药物。
【关键词】抗肿瘤药生物烷化剂简介1、氮芥类药物（1）、盐酸氮芥化学名为N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺。
此药物对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏）pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0~5.0。
临床主要用于治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病。
此药物抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。
氮芥类化合物分子由两部分组成，烷基化部分是抗肿瘤的功能基，载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质，根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥。
盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥。
脂肪氮芥氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。
在DNA鸟嘌呤间进行交联时阻断DNA复制，烷基化过程是SN2双分子亲核取代反应。
对其进行结构改造主要通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。
（2）、氧氮芥氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性也降低[1]（3）、芳香氮芥引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。
失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应（4）、环磷酰胺（癌得星）化学名为P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。
生物烷化剂的概念
生物烷化剂是指一种能够利用生物质原料（如植物、动物、微生物等）进行烷化反应的催化剂。
烷化反应是一种将碳氢化合物转化为烷烃的化学反应，它是一种重要的化学转化方法，可以将生物质原料转化为高附加值的烷烃产品，具有广泛的应用前景。
生物烷化剂的研究和应用涉及多个领域，包括化学、生物学、材料科学等。
目前，研究人员主要采用两种方法来制备生物烷化剂：一种是通过化学合成的方法制备，另一种是通过生物发酵的方法制备。
化学合成的生物烷化剂主要包括贵金属催化剂、酸催化剂、碱催化剂等。
这些催化剂可以在高温高压下将生物质原料转化为烷烃，但是这种方法存在催化剂成本高、反应条件苛刻等问题。
生物发酵的生物烷化剂则是利用微生物代谢途径中的酶催化作用，将生物质原料转化为烷烃。
这种方法具有催化剂成本低、反应条件温和等优点，但是需要对微生物的培养和代谢途径进行深入研究，以提高生产效率和产物纯度。
总之，生物烷化剂是一种重要的化学催化剂，具有广泛的应用前景。
随着生物质能源的重要性日益凸显，生物烷化剂的研究和应用将会越来越受到关注。
烷化剂抗肿瘤药物治疗患者的健康教育烷化剂(a1ky1atingagents)属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂。
本类药物具有活泼的烷化基因，能与细胞中DNA或蛋白质分子中的氨基、疏基、羟基、段基、磷酸基等亲核基团发生烷化作用，主要是与DNA两条互补链上的碱基发生共价结合，形成交叉联结，造成DNA结构和功能损害，呈现细胞毒作用而导致细胞死亡。
代表药物如氮芥、环磷酰胺、嘎替哌。
一、药理作用烷化剂的共同特点是存在一个或多个高度活跃的烷化基团，在体内能和细胞的蛋白质和核酸相结合，使蛋白质和核酸失去正常的生理活性，从而伤害细胞，抑制癌细胞分裂。
烷化剂因对细胞有直接毒性作用，故被称为细胞毒类药物。
其生物效应与放射线照射作用相似，故又称为“拟放射线药物”。
因对骨髓、胃肠道上皮和生殖系统等生长旺盛的正常细胞有较大的毒性，对体液或细胞免疫功能的抑制也较明显，所以在临床应用方面受到一定的限制。
二、毒副作用(1)骨髓抑制白细胞、血小板的减少，严重时全血细胞减少。
(2)胃肠道反应如食欲减退、恶心及呕吐。
(3)脱发、皮肤色素沉着。
(4)栓塞性静脉炎。
(5)肝毒性导致中毒性肝炎。
(6)大剂量输注环磷酰胺类药物并缺乏有效预防措施时可导致膀胱刺激症状，少尿、血尿及蛋白尿，系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所致。
长期严重刺激可导致膀胱纤维化。
(7)局部反应药物一旦漏出血管外，可导致局部组织坏死。
(8)对生殖功能影响，长时间使用可导致睾丸萎缩、精子减少、活动能力降低、不育，妇女可致月经紊乱、闭经。
三、临床使用注意事项(1)药物稳定性差，稀释后尽快使用，最好现配现用。
(2)氮芥禁止口服、皮下及肌肉注射。
(3)大剂量应用环磷酰胺应水化利尿，同时应用尿路保护剂，以预防出血性膀胱炎。
(4)肝肾功能障碍慎用该类药物，严重贫血、早孕者禁用。
(5)因骨髓抑制发生较迟，密切观察血象变化。
有出血倾向者，立即停药。
(6)使用中勿外渗至皮下组织或与皮肤接触，以免引起组织坏死。
生物烷化剂类药物简介
摘要：生物烷化剂也称烷化剂，是抗肿瘤药中使用最早的一类。
其作用机理为在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。
从而达到抗肿瘤的作用。
其缺点主要为烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。
且易产生耐药性。
目前生物烷化剂类药物，主要按化学结构分为氮芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类、甲磺酸酯及多元醇类以及金属铂类配合物。
本文将简要分别介绍以上五种类型烷化剂的代表药物。
【关键词】抗肿瘤药生物烷化剂简介
1、氮芥类药物
（1）、盐酸氮芥
化学名为N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺。
此药物对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏）
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0~5.0。
临床主要用于治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病。
此药物抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。
氮芥类化合物分子由两部分组成，烷基化部分是抗肿瘤的功能基，载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质，根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥。
盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥。
脂肪氮芥氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。
在DNA鸟嘌呤间进行交联时阻断DNA复制，烷基化过程是SN2双分子亲核取代反应。
对其进行结构改造主要通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。
（2）、氧氮芥
氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性也降低[1]
（3）、芳香氮芥
引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。
失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应
（4）、环磷酰胺（癌得星）
化学名为P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。
此药物为白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解。
此药物在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。
此药物引入环状磷酰胺内酯，有以下两个考虑：肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，可以利用前体药物起到靶向作用；磷酰基有吸电子作用，能降低N上电子云密度，从而降低烷基化能力。
[2]
异环磷酰胺，是将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上，结构改造得到的。
其作用机制同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化。
异环磷酸胺与环磷酰胺的不同在于环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。
2、乙撑亚胺类药物
此类药物合成原理为脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。
某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用
塞替派
塞替派为细胞周期非特异性药物，在生理条件下，形成不稳定的亚乙基亚胺基，具有较强的细胞毒作用。
塞替派是多功能烷化剂，能抑制核酸的合成，与DNA发生交叉联结，干扰DNA和RNA的功能，改变DNA的功能，故也可引起突变。
体外试验显示可引起染色体畸变，在小鼠的研究中可清楚看到有致癌性，但对人尚不十分清楚。
近年来证明本品对垂体促卵泡激素含量有影响。
[3]
3、亚硝基脲类
此类药物的结构上都具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元，β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等[4]。
具有最广谱的抗肿瘤作用，
N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化。
此类药物作用机制为亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）。
[5]
（1）、卡莫司汀（卡氮芥）
化学名为1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲。
此药物为无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液。
（2）、链佐星
结构中引入糖基作为载体，改变理化性质，水溶性增加，可以提高对某些器官的亲和力，即提高药物的选择性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取，故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。
[6]
（3）氯脲霉素
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，两者活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制副作用更小。
[7]
4、甲磺酸酯及多元醇类
此类药物为非氮芥类烷化剂，其特点为甲磺酸酯易离去，生成碳正离子。
白消安（又名马利兰）
化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯，白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇
在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）。
此药物为双功能烷化剂，与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联，与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子。
[8]
此药物口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。
代谢生成甲磺酸，自尿中排出。
临床上主要用于慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。
主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
[9]
5、金属铂配合物
顺铂（又称顺氯铂氨）
化学名为(Z)-二氨二氯铂，为亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。
易溶于二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。
本品加热至170℃时即转化为反式，反式无效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。
继续加热至270℃熔融，分解成金属铂。
对光和空气不敏感。
本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。
此药物是中心以二价铂同两个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物，类似于双功能烷化剂，可抑制DNA的复制过程。
DDP细胞最敏感，高浓度时抑制RNA及蛋白质合成。
本品对乏氧细胞作用，进入人体后可扩散通过带电的细胞膜。
目前认为，DDP主要作用部位在DNA的嘌呤和嘧啶碱基。
[10]
此药物属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构，有较强的广谱抗癌作用。
临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。
参考文献
[1] 2013年十大在研抗肿瘤药物[J]. 中国药科大学学报. 2013(03)
[2] 2012年全球在研的抗肿瘤药物[J]. 中国药科大学学报. 2012(03)
[3] 郭向群,曹建民,曹晓宇. 抗肿瘤药物萃析及进展[J]. 医学信息(上旬刊). 2010(0
8)
[4] 2009年国际抗肿瘤药物重点研发产品[J]. 中国药科大学学报. 2009(01)
[5] 马培奇. 抗肿瘤药物研究进展[J]. 上海医药情报研究. 1994(01)
[6] 敏江. 开发中重要的新抗肿瘤药物[J]. 国外医学情报. 1993(16)
[7] 陈有娥. 靶向抗肿瘤药物的研究综述[J]. 北方药学. 2014(02)
[8] 郭江宁,张鹏. 静脉药物配置中心抗肿瘤药物不合理使用问题与分析[J]. 临床合
理用药杂志. 2014(05)
[9] 国内外抗肿瘤药物市场发展现状及趋势[J]. 中国药科大学学报. 2014(01)
[10] 马满玲,康传哲,杨丽杰. 海洋抗肿瘤药物Ecteinascidin-743的研究新进展[J].
中国生化药物杂志. 2014(01)。
