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DOI:10.16096/ki.nmgyxzz.2021.53.04.016儿童遗传代谢性心脏病致病基因及发病机制的研究进展赵秀芝1▲，卢晓颖2,万君1,张晓梅b(1.内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特010110；2.内蒙古自治区人民医院儿科，内蒙古呼和浩特010017)［摘要］遗传代谢性心脏病是因遗传代谢障碍而引起心肌细胞离子通道功能不全导致的一组临床症候群，故也称为遗传性心脏离子通道病。
目前，遗传代谢性心脏病分为两大类：(1)遗传代谢性心律失常；(2)遗传代谢性心肌病。
现主要对遗传代谢性心脏病的致病基因及发病机制的研究进展进行综述，对预防遗传代谢性心脏病儿的出生以及做到早发现、早诊断、早治疗有重要临床意义。
［关键词］遗传代谢障碍；心律失常；心肌病；基因；发病机制［中图分类号］R541.4［文献标识码］A［论文编号］1004-0951(2021)04-0435-05Advances in Studies on Genes and Pathogenesis of MetabolicHeart Disease in ChildrenZHAO Xiu-zhi",LU Xiao-ying2,WAN Jun1,ZHANG Xiao-mei2A(1.Inner Mongolia Medical University,Hohhot010110China;2.Departmet of Pediatrics,People's Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region,Hohhot010017China)［Abstract］Genetic metabolic heart disease is a group of clinical syndromes caused by the insufficiency of cardiac cell ion channel function due to the disorder of genetic metabolism,so it is also known as hereditary cardiac ion channel disease.At present,genetic metabolic heart disease is divided into two categories:1.Genetic metabolic arrhythmias(IADs);2.Genetic metabolic cardiomyopathy.This paper mainly summarizes the research progress of genetic metabolic heart disease pathogenic genes and pathogenesis,so as to achieve early detection,early diagnosis and early treatment,which has important clinical significance for the prevention of the birth of children with genetic metabolic heart disease.［Key words］genetic metabolic disorder;arrhythmology;cardiomyopathy;gene;the pathogenesis儿童遗传代谢性心脏病是由编码心肌细胞的各离子通道亚单位的基因突变而引起相应通道功能缺失所致的一组疾病。
先天性长QT综合征的诊治进展特点和管理滕腾;黄美容【摘要】Congenital long QT syndrome(LQTS) is a latent lethal cardiac channelopathy disease,most commonly seen in children and puberty.At the onset of the disease,some patients present with de pointes ventricular tachycardia,syncope and sudden death as the first clinical symptoms,and most of them may have no obvious clinical symptoms.The diagnosis mainly includes family history,clinical features and electrocardiograph,while currently gene test is another essential methoed,obviously increasing the positive diagnosis rate.Management of patients with LQTS consists of life-style modification,β-blockers,left cardiac sympathetic denervation,and implantable cardiacdefibrillator.Currently,insights of researches into LQTS have become more and more precise and individualized.%先天性长QT综合征(LQTS)是一种潜在的致命性的心脏离子通道病,儿童以及青春期发病多见.发病时心电图表现为尖端扭转性室性心动过速,晕厥、猝死为部分患者的首发临床症状,大部分人可无明显临床症状.LQTS的诊断主要从家族史、临床表现、心电图三个方面进行评分诊断,目前基因检查也成为必不可少的诊断手段,明显提高了阳性诊断率.对于LQTS的管理包括生活方式调整,β受体阻滞剂应用,左心交感神经切断术和可置入式心脏除颤仪.深入研究LQTS的基因以及临床特点将对LQTS的治疗越来越个体化和精准化.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)024【总页数】7页(P4936-4941,4947)【关键词】长QT综合征;β受体阻滞剂;左颈交感神经切断术;置入式自动除颤仪【作者】滕腾;黄美容【作者单位】上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心血管内科,上海200125;上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心血管内科,上海200125【正文语种】中文【中图分类】R725.4长QT综合征(long QT syndrome,LQTS)是一种遗传性心脏离子通道病，临床表现为心悸、晕厥甚至猝死，心脏结构正常，心电图上可见QT间期延长、T波变化、尖端扭转型室性心动过速或心室纤颤，分为先天性和获得性两种。
心房颤动的遗传学研究进展△朱云才1，李小平2（1.遵义医科大学，贵州遵义563000；2.四川省人民医院心内科，成都610072）提要：心房颤动是临床最常见的一种心律失常，但其发病机制至今尚未明确。
近年来心房颤动与遗传相关的研究迅速增加，特别是离子通道相关基因。
因此，本文对离子通道基因KCNQ1、KCNE、SCN5A、SCN1B-SCN4B和非离子通道基因CX40、NPPA、ATRP、ROCK的突变进行综述，进一步探讨心房颤动的发病机制。
关键词：心房颤动；遗传学；离子通道中图分类号：R541.7文献标志码：A文章编号：1007-9688（2021）02-0232-04doi：10.3969/j.issn.1007-9688.2021.02.24·综述·心房颤动是临床常见的心律失常之一，可导致心力衰竭、脑卒中和其他部位的梗死，降低患者的生活质量［1］。
心房颤动已经成为一种常见的慢性病，Chiang等［2］预测到2050年亚洲估计会有7200万人罹患心房颤动，其造成的脑卒中患者将有290万人。
研究表明心房颤动与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、瓣膜心脏病、心肌病、原发性高血压（高血压）、甲状腺机能亢进症、肥胖和睡眠呼吸暂停综合征有关，但在一些心房颤动患者中没有发现任何危险因素。
并且冰岛一项超过5000例心房颤动患者的研究显示：心房颤动患者的一级亲属的患病风险分别为一般人群的1.77倍（心房颤动患者≤60岁）与4.67倍（心房颤动患者年龄＞60岁）［3］。
卡罗琳等［4］研究发现，父母（至少一人）为心房颤动的人群患病风险为一般人群的1.85倍，而且当父母和后代的年龄都限制在75岁以下时，增加为3.23倍。
这些研究提示，心房颤动可能与遗传密切相关。
2003年陈义汉等［5］在一个四代心房颤动家系中发现KCNQ1的功能增益突变，证实遗传背景在心房颤动的发生中有重要作用。
近年来不断有研究在心房颤动患者中发现新的突变，本文将从离子通道基因突变和非离子通道基因突变两方面来阐述心房颤动的遗传学进展。
长 QT 综合征的诊断与治疗罗斌彬;朱云云;丰明俊;潘伟民【期刊名称】《心电与循环》【年(卷),期】2013(000)004【总页数】3页(P327-329)【作者】罗斌彬;朱云云;丰明俊;潘伟民【作者单位】315010 浙江省宁波市第一医院心内科;315010 浙江省宁波市第一医院心内科;315010 浙江省宁波市第一医院心内科;315010 浙江省宁波市第一医院心内科【正文语种】中文先天性长QT综合征（LQTS）是一种遗传性离子通道疾病，表现为心电图上Q-T间期延长，可引起多种恶性心律失常，特别是尖端扭转型室性心动过速（TdP）致患者突发晕厥甚至心脏性猝死。
对于先天性LQTS，可以通过肾上腺素负荷试验明确其基因型，达到有效预防和治疗TdP发生的目的。
本文综合国内外最新进展就先天性LQTS的诊断与TdP急性期治疗与慢性期预防进行概述。
先天性长QT是由编码心肌细胞膜上离子通道或调控蛋白的基因发生突变导致心室复极Q-T间期异常延长，从而引起TdP等恶性心律失常致突发晕厥或心脏性猝死。
目前对于先天性LQTS的诊断主要依据Schwartz诊断评分（表1），评分表分为3层：（1）≤1分，低危患者；（2）2～3分，可疑；（3）≥4分的患者需高度怀疑[1]。
目前已有报道13个基因突变与先天性LQTS（LQT1～13）发生相关[2-4]。
其中以LQT1和LQT2最常见，与钾离子通道异常相关，LQT3与钠离子通道功能异常相关，此3种占先天性LQTS的75%～80%[5-6]。
其中LQT1发生率最高，占所有类型的35%[6]。
其患者因编码缓慢激活延迟整流性钾电流（IKs）通道蛋白的基因（KCNQ1）突变，使得该通道介导的电流能力受损，无法对β肾上腺素能刺激做出适当的反应。
其心电图特点为T波的基底部宽大。
LQT2约占所有类型的30%[6]，目前的研究已证明LQT2因KC-NH2基因突变致快速激活延迟整流性钾电流（IKr）减弱，使复极延缓，引起动作电位时间延长，跨壁复极离散性增加，产生折返激动和TdP，其心电图表现为低振幅锯齿状T波。
心脏离子通道病的研究进展发布时间： 2009-9-24 12:00:52 编辑： cqlihua 字体：大中小我要投稿摘要心脏离子通道病是离子通道病的重要组成部分,在心血管疾病中扮演着重要角色,几乎所有的心律失常都有离子通道病变参与,是心脏性猝死的主要原因。
本文对遗传性心脏离子通道病、获得性心脏离子通道病及心脏离子通道病的治疗作一简要介绍。
1995 年Keating 研究组确定了长QT间期综合征(long QT syndrome ,LQTS) 与心脏离子通道基因突变有关,从此揭开了心律失常基因机制研究的新时代。
2002 年1 月,Nature 杂志刊登了“心脏离子通道病”一文,较系统地介绍了心脏离子通道分子缺陷在心律失常发生发展中的作用和地位[1 ]。
2004 年5 月,Nature Medicine 杂志发表了“心脏离子通道病:基因的缺陷”一文,对心脏离子通道病的分子机制进行了详细阐述[2 ]。
随着研究的深入,越来越多的心律失常被证实与基因缺陷有关,其中多数为心脏离子通道基因异常,少数为非离子通道基因异常。
目前心脏离子通道病正日益受到国际心脏病学界的高度关注,对心肌离子通道病的全面认识,可以从分子水平更好的解释心肌电生理及病理机制,为心律失常的防治奠定基础。
1 心脏离子通道病及细胞分子机制近年来分子生物学及分子电生理的迅速发展,开创了心律失常机制研究新纪元。
心律失常与离子通道基因表达异常明确相关,多个离子通道基因的突变可引起各种心律失常。
目前,已知绝大多数的原发性心电异常都是由编码各主要离子通道亚单位的基因突变引起的,因此,这类病可通称为“离子通道病”[3 ] 。
如LQTS、Brugada 综合征(Brugada syndrome , BRS) 、儿茶酚胺敏感的多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia , CPVT) 、短QT 综合征( short QT syndrome ,SQTS ) 等,可能还包括遗传性心脏传导阻滞、不可预测的夜间猝死综合征、婴儿猝死综合征等。
第２６卷第３期（第７７页）湖北民族学院学报・医学版２００９年Ｊｏｕｒｎ，，！ｏｆＨｕｂｅｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｆｏｒＮａｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ・ＭｅｄｉｃａｌＥｄｉｔｉｏｎＶ０１．２６Ｎｏ．３Ｐ．７７２００９特发性ＱＴ间期延长综合征临床研究进展谭祖海，黄铭，叶刚恩施州中心医院麻醉科（湖北恩施４４５０００）【关键词】特发性凹间期延长综合征；机理；诊断；治疗【中图分类号】Ｒ５４１．１【文献标识码】Ａ【文章编号】１００８—８１６４（２００９）０３—００７７—０２特发性ＱＴ间期延长综合征（ＩｄｉｏｐａｔｈｉｃＱ—Ｔ洫ｔｅｎｒａｌｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＬＱＴＳ），又称遗传性（家族性）ＱＴ间期延长综合征、原发性（先天性）ＱＴ间期延长综合征、肾上腺素依赖性ＱＴ间期延长综合征，是一组以ＱＴ间期异常延长为主要特征的先天性疾病。
ＱＴ间期延长时心肌复极不均匀增加，易引起“Ｒ—ｏｎ—Ｔ”现象，从而引起室颤等致命性心律失常。
Ｓｃｈｗａｒｔｚ等报道未经治疗或用Ｂ一阻滞剂以外药物治疗者死亡率分别为７３％和６４％…。
现就其发病机理、临床诊断、治疗综述如下。
１发病机理１９５７年，ＪｅｒｖｅＵ和Ｉ＿ａｎｇｅ—Ｎｉｅｌｓｅｎ报道了第一例ＬＱＴＳ，它是以耳聋、晕厥、猝死为主要特征的疾病，后来人们发现引起该综合症的基因突变点位于ｌｌｐｌ５．５（ＫＣＮＱ基因），故ＬＱＴＳ伴神经性耳聋又被称为ＪｅｒｖｅｌｌＩ．，ａｎｇｅ－－－Ｎｉｅｌｓｅｎ综合征。
随后，人们不断的发现了家族性ＱＴ间期延长的主要基因突变点７ｑ３５—３６（ＨＥＲＧ基因）、３ｑ２１—２４（ＳＣＮ５Ａ基因）、４ｑ２５—２７、３ｐ２１—２４（ＫＣＮＥＩ基因）嶂Ｊ。
基因变异导致钠通道和钾通道的异常，使得这两个通道的离子通透性发生改变，心肌细胞复极延迟，心电图表现为ＱＴ问期延长，Ｔ波与Ｕ波不易分辨，Ｔ波形态常发生改变——宽大、双峰或低平，ＳＴ段延长。
１．１ＬＱＴＳｌ型（ＬＱＴｌ）编码钾通道仅亚单位的ＫＣＮＱｌ基因突变，导致ｄ亚单位异常ｐ１。
分子生物学中钾离子通道研究进展:钾离子通道是植物钾离子吸收的重要途径之一。
近年来,已从多种植物或同种植物的不同组织器官中分离到多种钾离子通道基因,包括内向整流型钾离子通道基因(如OsAKT1,DKT1,Ktrrl,KIll,KZM1,ZMK2等)和外向整流型钾离子通道基因(如CORK,PTORK ,STORK 等)。
文章分别从结构、功能以及相关基因等三方面综述了关于植物钾离子通道的分子生物学研究进展,并对应用生物工程技术改良植物的钾营养性状进行了讨论。
:钾离子通道;结构;基因离子通道(ion channe1)是跨膜蛋白,每个蛋白分子能以高达l08个/秒的速度进行离子的被动跨膜运输,离子在跨膜电化学势梯度的作用下进行的运输,不需要加入任何的自由能。
一般来讲,离子通道具有两个显着特征:一是离子通道是门控的,即离子通道的活性由通道开或关两种构象所调节,并通过开关应答相应的信号。
根据门控机制,离子通道可分为电压门控、配体门控、压力激活离子通道。
二是通道对离子的选择性,离子通道对被转运离子的大小与电荷都有高度的选择性。
根据通道可通过的不同离子,可将离子通道分为钾离子(potassium ion,K )通道、钠离子(natrium ion,Na )通道、钙离子(calcium ion,Ca2 )通道等。
其中,K 通道是种类最多、家族最为多样化的离子通道,根据其对电势依赖性及离子流方向的不同,可把K 通道分为两类:①内向整流型K 通道(inward rectifier K channel;Kin),② 外向整流型K 通道(outward rectifier Khannel;K out)。
K 是植物细胞中含量最为丰富的阳离子,也是植物生长发育所必需的唯一的一价阳离子,它在植物生长发育过程中起着重要的作用,具有重要的生理功能。
植物中可能存在K 通道,这一点早在20世纪6o年代植物营养学界就有人提出,而一直到80年代才被Schroeder等人[23证实,他们利用膜片钳(patch chmp)技术,首先在蚕豆(V/c/afaba)的保卫细胞中检测出了K 通道钾离子通道的结构单个钾离子通道是同源四聚体,4个亚基(subunit)对称的围成一个传导离子的中央孔道(pore),恰好让单个K 通过。
《镧对大鼠海马神经元瞬时外向和延迟整流钾通道的调控作用》一、引言随着对神经元离子通道的深入研究，越来越多的离子元素被发现能够调节神经元兴奋性和突触传递等基本电生理过程。
近年来，稀土元素对神经细胞离子通道的调控作用也逐渐受到了广泛关注。
本实验着重探究了镧（La）对大鼠海马神经元瞬时外向钾（Ito）和延迟整流钾（Ik）通道的调控作用，以期为进一步理解镧在神经细胞电生理活动中的作用提供理论依据。
二、材料与方法1. 材料实验采用SD大鼠海马神经元为研究对象，主要试剂为镧盐等。
2. 方法（1）神经元培养与处理：将SD大鼠海马神经元进行培养，并在不同浓度镧盐处理下进行实验。
（2）电生理记录：采用全细胞膜片钳技术记录大鼠海马神经元的Ito和Ik通道电流。
（3）数据分析：对实验数据进行统计分析，使用GraphPad Prism软件进行作图及分析。
三、结果1. 镧对Ito通道的调控作用实验结果显示，镧处理后，大鼠海马神经元的Ito通道电流明显减小。
随着镧浓度的增加，Ito通道电流的抑制作用逐渐增强。
这表明镧对Ito通道具有明显的抑制作用。
2. 镧对Ik通道的调控作用与Ito通道相似，镧处理后，Ik通道电流也表现出明显的抑制作用。
随着镧浓度的增加，Ik通道电流的抑制程度逐渐增大。
这表明镧对Ik通道也具有显著的抑制作用。
3. 统计分析通过统计分析，我们发现镧对Ito和Ik通道的抑制作用具有显著的剂量依赖性。
在相同条件下，不同浓度的镧对Ito和Ik通道的抑制程度存在差异。
此外，我们还对不同时间段内镧对Ito 和Ik通道的影响进行了分析，发现镧对两种通道的抑制作用在一段时间内持续存在。
四、讨论本实验结果表明，镧对大鼠海马神经元的Ito和Ik通道具有显著的抑制作用，且这种抑制作用具有剂量依赖性。
这可能与镧离子与神经元细胞膜上的钾通道结合，改变其通透性有关。
此外，我们还发现镧对两种通道的抑制作用在一段时间内持续存在，这可能影响神经元的兴奋性和突触传递等电生理活动。
协同参与调节其复极过程, 并以延迟整流钾通道（delayed rectifier potassium cur- rent,IK）的作用最为重要。
20 世纪60 年代末,Noble 和Tsien 首次在羊浦成分, 分别称为IK1和IK2［1］。
1990 年Sanguinetti等观察了E24031对豚鼠单不同的敏感性分别命名为快速激活的延迟整流钾通道（rapidly activated delayectivated delayed rectifier potassuim curr- ent, IKs）。
目前，普遍认为IK 包含3个成分，除了上述的两种通道以外，还包含超快激活的延迟整流钾电流（ul至少两倍。
有研究证明在KCNQ1/KCNE1通道上有两个功能各不相同的PKC作用位点，KCNE1上的磷酸化位点N102是PKC对IKs进行调控的作用位点［13］。
除此之外，PKC预调控会阻碍PKA对IKs的调控，而且PKC对于已经因为PKA调控而增强的IKs电流不产生作用，这说明PKA和PKC对IKs的调控是互相排斥的。
4 IKs阻断剂IKs对甲磺酸盐类有抵抗作用，但可被色原烷醇类（293B、HMR-1556）,吲哚帕胺，硫喷妥钠，异丙酚和地西泮（L-768、673，L735、821或L-7）选择性阻断［15～17］。
此外，色原烷醇类对于开放通道的阻断作用具有对映选择性，（-）3 R，4S-293B和（-）3R，4S-HMR1556为有效的IKs选择性阻断剂就是很好的例子［1 8］。
IKs一开始就是Ⅲ类抗心律失常药的非常有吸引力的作用靶点。
这是因为I Ks由于它的缓慢失活特性在高速驱动频率下会出现累积，于是IKs阻断剂有希望在高频率下更有效地延长APD。
实际上，在人心室肌细胞中，293B延长APD和不应期且与频率无关，所以认为IKs阻断剂与IKr阻断剂相比较而言，致心律失常性更低［19］。
另外，因为IKs激活发生0mV附近，而这个电压较浦肯野纤维的动作电位更正，IKs在这个水平上应该不会延长APD。
而在心室肌细胞中，平台电位更正（≈+20mV），使得IKs本质上更多地被激活，反而阻断IKs可能会明显延长APD。
这两种作用的净结果可能是减少了极化过程中药物诱发的离散程度并降低致心律失常性。
IKs阻断剂延长心脏APD和QT间期，并能缓解已治愈心肌梗死动物由于急性冠脉缺血、运动而引发的室性快速心律失常，这种QT间期延长可因为受到β-肾上腺素的刺激而得到增强。
犬左心室动脉灌流中，293B延长心室APD和QT间期，并且并不引发TdP，然而在293B存在的情况下，异丙肾上腺素会缩短心内膜和心外膜上的ADP，但对M细胞没有影响，这样就加强了复极化过程中的透壁不均一性，引发TdP［20］。
这就是为什么β-肾上腺素对LQT1及LQT5型病人有治疗作用，但在交感活性增强（体力活动和应激状态）的情况下会增加这些病人发生致死性心律失常的危险［21］。
此外，在正常情况下，不考虑起搏频率，293B和L-7只能在最低程度延长犬心室肌和浦肯野纤维的APD，这可能是因为其他的K电流能提供足够的复极化贮存。
因此，当复极化贮存因为QT延长药物（IKr和IKs阻断剂），心肌重构（心衰、心肌肥厚）或遗传缺陷减少时，IKs阻断剂能够使得心室APD明显延长，增加复极化的离散程度并导致TdP心律失常。
另外，在IKr阻断剂存在的情况下，IKs或IK 1的抑制会造成逆频率依赖现象［22］。
这些发现提示同时阻断几种K通道的药物很可能比特异性通道阻断剂危险性更大。
5 展望从最开始Noble和Tsien发现哺乳动物心脏中独特的慢激活K+通道以来，I Ks在人类心脏电生理学中所扮演的角色渐渐引起了人们的关注。
直到发现LQTs与I Ks通道上两个亚单位上突变之间的联系，这个通道蛋白复合物对于维持正常心脏功能的重要性变得越来越清晰。
定位突变及电压钳制技术与分子基因技术相结合，使我们能够了解更多关于这个重要离子通道的基本特性。
虽然如此，但是关于IKs通道功能特性的结构基础以及调控的分子基础还有待研究完善。
这些研究能使开发新型的IKs通道药理学调控方法成为可能，并且能促进发现对获得性和遗传性LQTs 病人复极化异常有效的介入疗法。
【参考文献】1 Noble D, Tsien RW. Outward membrane currents activated in the plate au range of potentials in cardiac Purkinje fibres. J Physiol （Lond），1 969， 200: 205.2 Tristani-Firouzi M, Sanguinetti MC. Structural determinants and biophy sical properties of HERG and KCNQ1 channel gating. J Mol Cell Cardiol，2003，35:27.3 Kurokawa J, Abriel H, Kass RS. Molecular basis of the delayed rectifie r current I（ks） in heart. J Mol Cell Cardiol，2001，33:873.4 Chen H, Kim LA, Rajan S, et al. Charybdotoxin binding in the I（Ks） p ore demonstrates two MinK subunits in each channel complex. Neuron，2003，40:15.5 Lee MP, Ravenel JD, Hu RJ，et al. Targeted disruption of the kvlqt1 ge ne causes deafness and gastric hyperplasia in mice. J Clin Invest，2000， 106: 1447.6 Sanguinetti MC. Maximal function of minimal K+ channel subunits. Trend s Pharmacol Sci，2000， 21:199.7 Schroeder BC, Waldegger S, Fehr S, et al. A constitutively open potass ium channel formed by KCNQ1 and KCNE3. Nature，2000， 403: 196.8 Melman YF, Domenech A,de La LS, et al.Structural determinants of KvLQT 1 control by the KCNE family of proteins. J Biol Chem，2001， 276:6439.9 Tinel N, Diochot S, Lauritzen I, et al.M-type KCNQ2-KCNQ3 potassium ch annels are modulated by the KCNE2 subunit. FEBS Lett，2000， 480: 137.10 Tinel N, Diochot S, Borsotto M, et al.KCNE2 confers background curren t characteristics to the cardiac KCNQ1 potassium channel. EMBO J，2000，19: 6326.11 Marx SO, Kurokawa J, Reiken S, et al. Requirement of a macromolecular signaling complex for beta adrenergic receptor modulation of the KCNQ1-KCNE1 potassium channel. Science，2002，295:496.12 Tristani-Firouzi M, Sanguinetti MC. Structural determinants and bioph ysical properties of HERG and KCNQ1 channel gating. J Mol Cell Cardiol，2 003，35:27.13 Yang T, Kauki H, Roden D. Phosphorylation of the IKs channel complex inhibits drug block. Novel mechanisms underlying variable antiarrhythmic drug actions. Circulation，2003，108:132.14 Marx SO, Reiken S, Hisamatsu Y, et al.PKA phos-phorylation dissociate s FKBP12.6 from the calcium release channel （ryanodine receptor）: defe ctive regulation in failing hearts. Cell，2000， 101: 365.15 Lengyel C, Iost N, Vira′g L, et al. Pharmacological block of the slo w component of the outward delayed rectifier current （IKs） fails to le ngthen rabbit ventricular muscle QTc and action potential duration. Br J Pharmacol，2001，132:101.16 Seebohm G, Chen J, Strutz N, et al. Molecular determinants of KCNQ1 c hannel block by a benzodiazepine. Mol Pharmacol，2003， 64:70.17 Yang IC, Scherz MW, Bahiski A, et al. Stereoselective interactions ofthe enantiomers of chromanol 293B with human voltage-gated potassium ch annels. J Pharmacol Exp Ther，2000，294:955.18 Seebohm G, Lerche C, Pusch M, et al. A kinetic study on the stereospe cific inhibition of KCNQ1 and IKs by the chromanol 293B. Br J Pharmacol，2001，134:1647.19 Varro′ A, Balati B, Iost N, et al. The role of the delayed rectifier component IKs in dog ventricular muscle and Purkinje fibre repolarizati on. J Physiol，2000，523:67.20 Kass RS, Moss AJ. Long QT sndrome: novel insights into the mechanisms of cardiac arrhythmias. J Clin Invest，2003，112:810.21 Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, et al. Genotype- phenotype corr elation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for lifethreaten ing arrhythmias. Circulation，2001，103:89.22 Biliczki P, Virag L, Iost N, et al. Interaction of different potassiu m channels in cardiac repolarization in dog ventricular preparations: ro le of repolarization reserve. Br J Pharmacol，2002，137:361.。
