β内酰胺酶及其抑制剂简介

β-内酰胺酶抑制剂复方制剂革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。

β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β-内酰胺类抗生素被水解而失活。

因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。

抑酶活性临床上常用的β‐内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦。

•前三者均含有β‐内酰胺环结构，为不可逆竞争性抑制剂，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A类β‐内酰胺酶，但对B、C、D类酶的绝大多数没有抑制能力。

•阿维巴坦和雷利巴坦是属于三乙烯二胺类（DABCOs）的酶抑制剂，不具有β‐内酰胺酶结构，因此不易被水解，具有更加广谱的β‐内酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β‐内酰胺酶。

阿维巴坦还对D类酶中的OXA‐48具有抑制作用，但是雷利巴坦无法抑制OXA‐48。

•法硼巴坦是属于硼酸复合物的新一代酶抑制剂，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A 类、C 类β‐内酰胺酶，但对包括OXA‐48在内的D 类碳青霉烯酶无抑制作用。

抗菌作用9种主要的β‐内酰胺类抗生素/β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂的抗菌活性有一定差异。

对各种细菌详细的抗菌活性参见表1表1 β‐内酰胺类抗生素/β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂抗菌作用在呼吸系统疾病中的应用1.社区获得性肺炎（CAP）主要病原菌为肺炎链球菌、非典型病原体（支原体、衣原体、军团菌）、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌等。

阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有铜绿假单胞菌感染高危因素的CAP的抗菌治疗方案。

阿莫西林/克拉维酸的口服剂型可以作为轻症CAP的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯。

有铜绿假单胞菌感染高危因素的患者需要选择抗假单胞菌β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂（主要为头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）单药或联合治疗。

正确的抗感染思路3第三节β-内酰胺酶抑制剂及其复合剂青霉素、头孢菌素等β-内酰胺类抗生素应用于临床后，随着细菌产生β-内酰胺酶降解抗生素而造成耐药，使临床疗效下降。

近二十年，由于β-内酰胺酶抑制剂（以下简称酶抑制剂）的开发，使氨基青霉素、广谱青霉素、头孢哌酮等不耐酶的品种免受酶的降解，不仅增强对产酶菌的抗菌作用，而且扩大了抗菌谱，使酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的复合剂成为开发新抗生素的又一思路。

一．常用酶抑制剂用于临床的酶抑制剂主要有舒巴坦（sulbactam）、克拉维酸（clavulanic acid）和他唑巴坦（tazobactam,三唑巴坦），均属不可逆竞争性抑制剂和自杀性抑制剂，通过与β-内酰胺类抗生素竞争酶的活性部位，发生不可逆反应，使酶失活。

其抑制作用随时间延长而增强，酶抑制剂本身被破坏，但被抑制的β-内酰胺酶不能再恢复活性。

上述三种酶抑制剂在抑酶谱及其作用强度上有所差别。

其中他唑巴坦对金葡菌所产的青霉素酶、革兰阴性杆菌所产的TEM、OXA、SHV、PSE等质粒介导的β-内酰胺酶和部分染色体介导的β-内酰胺酶均具较强的抑制作用，对部分染色体介导的I型酶也有抑制作用，其抑酶作用优于克拉维酸，而舒巴坦的抑酶作用又稍次于克拉维酸。

而舒巴坦的抑酶作用整体上稍次于克拉维酸。

他唑巴坦诱导产生β-内酰胺酶的作用弱于克拉维酸，更弱于舒巴坦。

他唑巴坦 > 克拉维酸 > 舒巴坦近十年，耐药革兰阴性杆菌中出现比例明显增高的产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌株，在大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属等细菌中占较高比例。

ESBL能水解青霉素、第一、二、三代头孢、氨曲南、部分第四代头孢菌素，直接影响治疗效果。

临床上可参考药敏结果来判断，通常对氨曲南和任一第三代头孢菌素同时耐药的菌株可定为产ESBL菌株。

β-内酰胺酶抑制剂可有效地阻止部分ESBL降解青霉素和头孢菌素，因此酶抑制剂的复合剂可作为产ESBL菌株所致感染的选用药。

详解B—内酰胺类抗生素和B—内酰胺酶抑制剂一、B-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内酰胺环的一大类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单环内酰胺类及其他典型内酰胺类抗生素。

此类抗生素具有抗菌活性强、毒性低、临床疗效好的优点。

侧链的改变形成许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。

(一) 青霉素类抗生素青霉素类抗生素是一类重要的内酰胺类抗生素。

这类抗生素可由发酵液提取或半合成制成。

临床常用的青霉素有以下几类：1 ．青霉素(青霉素G ，penicillin G 亦称苄青霉素benzylpenicilli )。

2．苯氧青霉系( phenoxy lpenicillins )包括青霉素V (penicillinV ，phenoxymethylpencillin )、非奈西林( phonethicillin ，phenoxyethylpenicillin )、芬贝西林( phenbenicillin ，phenoxybenzylpenicillin )、丙匹西林(propicillin ，phenoxypropy ，lpenicillin )等。

本组青霉素不宜用于严重感染。

3．耐酶青霉素耐酶青霉素经半合成制取，具有抵抗金黄色葡萄球菌内酰胺的能力，常用的青霉素有甲氨西林( methicillin )、苯唑西林( oxacillin )、邻氯青霉素( cloxacillin ) (邻氯青霉素又称氯唑青霉素钠，氯唑西林钠) ，另外还有双氯青霉素，乙氯青霉素等。

本类青霉素应限用于治疗产青霉素酶的金葡菌和凝固酶阴性的葡萄球菌感染，包括败血症，心内膜炎，肺炎等，也可作为术后预防葡萄球菌感染用。

4 ．广谱青霉素广谱青霉素包括：氨苄西林(ampicillin 安比西林)、匹氨西林(pivampicillin )、美坦西林( metampicillin )、酞氨西林( talam picillin )、巴氨西林( baca mpicillin )、海他西林( hlacillin )。

β-内酰胺酶及其抑制剂简介抗菌药是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。

抗菌药包括人工合成抗菌药（喹诺酮类等）和抗生素。

抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。

现临床常用的抗生素有微生物培养液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。

随着抗生素药物使用的大量普及，抗生素耐药形势也日趋严峻。

抗生素耐药的主要机制为产生β-内酰胺酶。

β-内酰胺酶依据分子结构中氨基酸序列差异可主要分为两类，分别是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，还有以金属离子为活性位点的B（金属酶）类。

病原菌产生β-内酰胺酶，致使一些药物β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。

随着β-内酰胺酶的泛滥，一些β-内酰胺酶抑制剂应运而生。

β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物，可与β-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。

在治疗微生物感染时，常将β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联用，治疗效果显著。

本文将对β-内酰胺酶及当前常用的抑制剂(克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦)的作用特点作简要介绍，以便于临床医生在应用这类药物时的选择β-内酰胺酶分类根据Bush2-Jacoby-Medeiros的分类法, β-内酰胺酶以底物谱和抑制剂不同分为4组,按各自的氨基酸和核苷酸序列属于A、B、C、D 4 类(表1) 。

第1组是不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶,分子类别属于C类,本组酶大部分由染色体介导,也可由质粒介导。

第 2 组β-内酰胺酶数目最多,可被克拉维酸抑制,多由质粒介导。

本组酶根据对青霉素、头孢菌素、肟类β-内酰胺抗生素,邻氯西林、羧苄西林和碳青霉烯类的水解活性分属2a 、2b 、2be 、2c 、2d 、2e 6 个亚组,最近发现的不能被克拉维酸抑制的TEM 型酶和染色体介导的A 类碳青霉烯酶分别属于2br 和2f个亚组,除2d的分子类别为D类,其余各亚组均为类。