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β-内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（2020年版）一、概述革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β-内酰胺类抗生素被水解而失活。
因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。
我国临床使用的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使用问题比较突出。
二、主要β-内酰胺酶及产酶菌流行情况β-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。
β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种：一、是根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），其将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等；二、是根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler 分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括A类、C类酶和D类酶）及金属酶（B类酶）。
目前引用较多的是1995年Bush等基于上述二种方法建立的分类方法，2019年Bush等又将该分类表进一步完善和细化（表1）。
其中临床意义最大的是下列三类β-内酰胺酶：表1常见β-内酰胺酶分类及特点，常见酶抑制剂抑酶活性1、ESBLs主要属2be\2br\2ber类酶，是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。
ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。
根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大类型。
2、AmpC酶属C类酶，通常由染色体介导，可以被β-内酰胺类抗生素诱导。
β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识一、概述革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。
近年来，革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。
因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。
目前我国临床使用的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的种类和规格繁多，临床医师对该类合剂的特点了解不够，临床不合理使用问题较突出。
为规范β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识。
二、主要β-内酰胺酶及β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶是由细菌产生的能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。
β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。
目前引用较多的是基于上述2种方法建立的分类方法。
见表1。
表1：β-内酰胺酶的分类和3种主要酶抑制剂的作用功能分类分子分型主要底物可被抑制代表性酶克拉维酸舒巴坦他唑巴坦1 C 头孢菌素类- - - AmpC,ACT-1,CMY-2,FOX-1,MIR-1 2a A 青霉素类+ + + 青霉素酶2b A 青霉素类，窄谱头孢菌素类+ + + TEM-1，TEM-2，SHV-12be A 青霉素类，超广谱头孢菌素类，单环酰胺类+ + + TEM-3,SHV-2,CTX-M-15,PER-1,VER-1 2br A 青霉素类- - - TEM-30,SHV-10,TRC-12ber A 超广谱头孢菌素类，单环酰胺类- - - TEM-502c A 青霉素类，羧苄西林+ + + PSE-1,CARB-32d D 青霉素类，氯唑西林±±±OXA-1, OXA-102df D 碳青霉烯类±±±OXA-23, OXA-482e A 超广谱头孢菌素类+ + + CepA2f A 碳青霉烯类±±±KPC-2,IMI-1,NMC-A,SME-13 B β-内酰胺类（不包括氨曲南）- - - IMP-1,VIM-1,NDM-1,L1,CcrA（注：“+”示有抑制作用，“±”示抑制作用不明确，“-”示无抑制作用）超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。
β-内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（2020年版）一、概述革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β-内酰胺类抗生素被水解而失活。
因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。
我国临床使用的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使用问题比较突出。
二、主要β-内酰胺酶及产酶菌流行情况β-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。
β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种：一、是根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），其将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等；二、是根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括A类、C类酶和D 类酶）及金属酶（B类酶）。
目前引用较多的是1995年Bush等基于上述二种方法建立的分类方法，2019年Bush等又将该分类表进一步完善和细化（表1）。
其中临床意义最大的是下列三类β-内酰胺酶：表1 常见β-内酰胺酶分类及特点，常见酶抑制剂抑酶活性素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。
ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。
根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M 型、OXA型和其他型共5大类型。
2、AmpC酶属C类酶，通常由染色体介导，可以被β-内酰胺类抗生素诱导。
部分由质粒介导，常呈持续高水平表达。
β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识编写委员会一、概述革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原菌。
近年来，革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。
为规范β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识。
二、主要β-内酰胺酶及β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶是由细菌产生的能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。
β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler 分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。
目前引用较多的是基于上述2种方法建立的分类方法。
见表1。
超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。
这类酶可被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦及他唑巴坦等抑制。
ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。
到目前为表1 β-内酰胺的分类和3种主要酶抑制剂的作用功能分类分子分型主要底物可被抑制代表性酶克拉维酸舒巴坦他唑巴坦1C头孢菌素类---AmpC,ACT-1,CMY-2,FOX-1,MIR-1 2a青霉素类+++青霉素酶2b A青霉素类，窄谱头孢菌素类+++TEM-1,TEM-2, SHV-12be A 青霉素类，超广谱头孢菌素类，单环酰胺类+++TEM-3,SHV-2,CTX-M-15,PER-1,VEB-12br A青霉素类---TEM-30, SHV-10TRC-12ber A 超广谱头孢菌素类，单环酰胺类---TEM-502c A青霉素类，羧苄西林+++PSE-1, CARB-32d D青霉素类，氯唑西林±±±OXA-1, OXA-102df D碳青霉烯类±±±OXA-23, OXA-482e A超广谱头孢菌素类+++CepA2f A碳青霉烯类±±±KPC-2, IMI-1, NMC-A, SME-13Bβ-内酰胺类（不包括氨曲南）---IMP-1, VIM-1, NDM-1, L1, CerA 注：“+”示有抑制作用，“±”示抑制作用不明确，“-”示无抑制作用止，全世界共发现了200余种ESBLs。
3-内酰胺类抗生素B内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（2020年版）一、概述革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对3 -内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种3 -内酰胺酶。
3 -内酰胺酶抑制剂能够抑制部分3 -内酰胺酶，避免3 -内酰胺类抗生素被水解而失活。
因此，3 -内酰胺类抗生素/ 3-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称3 -内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产3 -内酰胺酶细菌感染的重要选择。
我国临床使用的3 -内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使用问题比较突出。
二、主要3-内酰胺酶及产酶菌流行情况3-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解3 -内酰胺类抗生素的一大类酶。
3-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种：一、是根据3 -内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），其将3 -内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱3-内酰胺酶（ESBLs）、头抱菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等；二、是根据3-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将3 -内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括A类、C类酶和D类酶）及金属酶（B类酶）。
目前引用较多的是1995年Bush等基于上述二种方法建立的分类方法，2019年Bush等又将该分类表进一步完善和细化（表1）。
其中临床意义最大的是下列三类3 -内酰胺酶:表1常见B-内酰胺酶分类及特点，常见酶抑制剂抑酶活性1、E SBLs主要属2be\2br\2ber 类酶，是由质粒介导的能水解青霉素类、头抱菌素及单环酰胺类等B -内酰胺类抗生素的B -内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。
ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。
根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大类型。
β-内酰胺类抗生素β 内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（ 2020 年版）一、概述革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β-内酰胺类抗生素被水解而失活。
因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。
我国临床使用的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使用问题比较突出。
二、主要β-内酰胺酶及产酶菌流行情况β-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。
β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种：一、是根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（ Bush 分类法），其将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶（ ESBLs）、头孢菌素酶（ AmpC 酶）和碳青霉烯酶等；二、是根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler 分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括 A 类、C 类酶和D 类酶）及金属酶（ B 类酶）。
目前引用较多的是 1995 年 Bush 等基于上述二种方法建立的分类方法，2019 年Bush 等又将该分类表进一步完善和细化（表1）。
其中临床意义最大的是下列三类β-内酰胺酶：表 1 常见β-内酰胺酶分类及特点，常见酶抑制剂抑酶活性1、ESBLs 主要属 2be\2br\2ber 类酶，是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。
ESBLs 主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。
根据编码基因的同源性，ESBLs 可分为 TEM 型、SHV 型、CTX-M 型、OXA 型和其他型共 5 大类型。
β-内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（2020年版）一、概述革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β-内酰胺类抗生素被水解而失活。
因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。
我国临床使用的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使用问题比较突出。
二、主要β-内酰胺酶及产酶菌流行情况β-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。
β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种：一、是根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），其将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等；二、是根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括A类、C类酶和D 类酶）及金属酶（B类酶）。
目前引用较多的是1995年Bush等基于上述二种方法建立的分类方法，2019年Bush等又将该分类表进一步完善和细化（表1）。
其中临床意义最大的是下列三类β-内酰胺酶：表1 常见β-内酰胺酶分类及特点，常见酶抑制剂抑酶活性1、ESBLs主要属2be\2br\2ber类酶，是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。
ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。
根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大类型。
2、AmpC酶属C类酶，通常由染色体介导，可以被β-内酰胺类抗生素诱导。
2023年β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂儿科临床应用专家共识摘要β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂是治疗儿童感染性疾病的常用药物。
虽然已有针对成人的β内酰胺类复方制剂应用的共识，但由于儿童不同于成人的生理特点，亟需一个专门针对儿童的β内酰胺类复方制剂应用的指导文件。
该共识从β内酰胺类复方制剂的药物学特点、儿童药代动力学特点、儿童药效学特点、在常见儿童感染性疾病中的作用及药物管理等方面，对该类药物在儿童中的应用给出了全面建议，以规范儿科临床的合理使用。
感染性疾病始终是危害儿童健康的主要杀手，使用抗菌药物与细菌耐药也已成为儿科临床关注的焦点。
β内酰胺类是儿科抗感染治疗最常用的药物，而抗菌药物的选择性压力促成青霉素酶、头孢菌素酶、超广谱β内酰胺酶等的产生，也由此导致细菌耐药和促成了β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂（以下简称β内酰胺类复方制剂）的应运而生。
为了更好地总结β内酰胺类复方制剂在儿科细菌感染的临床使用，中国药学会儿童药物专业委员会、中华医学会儿科学分会临床药理学组、中华医学会儿科学分会儿童药物委员会、中国妇幼保健协会儿童变态反应专业委员会呼吸学组等共同组织国内儿科药学和临床多学科专家撰写《β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识》（以下简称“共识”），以期从药学角度系统梳理该类药物并对其在儿科临床应用提供指导性建议，推动儿童抗菌药物的合理应用。
1 β内酰胺类复方制剂的药物学特点1.1 β内酰胺酶的分类β内酰胺酶是由细菌产生的能水解β内酰胺类抗菌药物的一大类酶［1］。
其分类方法有Bush分类法和Ambler分类法，Bush分类法将β内酰胺酶分成青霉素酶、广谱酶、超广谱β内酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等5大类；Ambler分类法则分为丝氨酸酶（包括A类、C 类酶、D类酶）及金属酶（B类酶）。
β-酰胺类抗生素β酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（2020年版）一、概述革兰阴性菌与少数革兰阳性菌对β-酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-酰胺酶。
β-酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-酰胺酶，避免β-酰胺类抗生素被水解而失活。
因此，β-酰胺类抗生素/β-酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-酰胺酶细菌感染的重要选择。
我国临床使用的β-酰胺酶抑制剂复方制剂的种类和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使用问题比较突出。
二、主要β-酰胺酶与产酶菌流行情况β-酰胺酶是由细菌产生的，能水解β-酰胺类抗生素的一大类酶。
β-酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种：一、是根据β-酰胺酶的底物、生化特性与是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），其将β-酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等；二、是根据β-酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler 分类法），将β-酰胺酶分为丝氨酸酶（包括A类、C类酶和D类酶）与金属酶（B类酶）。
目前引用较多的是1995年Bush等基于上述二种方法建立的分类方法，2019年Bush等又将该分类表进一步完善和细化（表1）。
其中临床意义最大的是下列三类β-酰胺酶：表1 常见β-酰胺酶分类与特点，常见酶抑制剂抑酶活性1、ESBLs主要属2be\2br\2ber类酶，是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素与单环酰胺类等β-酰胺类抗生素的β-酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。
ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。
根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大类型。
2、AmpC酶属C类酶，通常由染色体介导，可以被β-酰胺类抗生素诱导。
（3-内酰胺类抗生素/ （3-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识一、概述革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。
近年来，革兰阴性菌对3内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种3 -内酰胺酶。
3内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分3 -内酰胺酶，恢复3-内酰胺类抗生素的抗菌活性。
因此，3 -内酰胺类抗生素/ 3内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。
目前我国临床使用的3-内酰胺类抗生素/ 3内酰胺酶抑制剂合剂的种类和规格繁多，临床医师对该类合剂的特点了解不够，临床不合理使用问题较突出。
为规范3-内酰胺类抗生素/ 3-内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识。
二、主要3-内酰胺酶及3-内酰胺酶抑制剂3-内酰胺酶是由细菌产生的能水解3 -内酰胺类抗生素的一大类酶。
3-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有根据3 -内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），将3-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱3 -内酰胺酶、头抱菌素酶和碳青霉烯酶等；根据3 -内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将3- 内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。
目前引用较多的是基于上述2种方法建立的分类方法。
见表1。
表1 ：3-内酰胺酶的分类和 3种主要酶抑制剂的作用主要底物可被抑制代表性酶能子克他舒分分拉唑巴类型维巴坦酸坦1 C 头抱菌素类- - - AmpC,ACT-1,CMY-2,F0X-1,MIR-1 2a A 青霉素类+ + + 青霉素酶2b A 青霉素类，窄谱头抱菌素类+ + + TEM-1 ，TEM-2，SHV-1TEM-3,SHV-2,CTX-M-15,PER-1,VER 2be A 青霉素类，超广谱头抱菌素类，单环酰胺类+ + +-12br A 青霉素类- - - TEM-30,SHV-10,TRC-12beA 超广谱头抱菌素类，单环酰胺类- - - TEM-50r2c A 青霉素类，羧卞西林+ + + PSE-1,CARB-32d D 青霉素类，氯唑西林±±±OXA-1, OXA-102df D 碳青霉烯类±±±OXA-23, OXA-482e A 超广谱头抱菌素类+ + + CepA2f A 碳青霉烯类±±±KPC-2,IMI-1,NMC-A,SME-1 3 B3-内酰胺类（不包括氨曲南）---IMP-1,VIM-1,NDM-1, L1,CcrA（注：“+”示有抑制作用，“土”示抑制作用不明确，“-”示无抑制作用）超广谱B-内酰胺酶（ESBL S）是由质粒介导的能水解青霉素类、头抱菌素及单环酰胺类等B -内酰胺类抗生素的B -内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。
β-内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（2020年版）一、概述革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β-内酰胺类抗生素被水解而失活。
因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。
我国临床使用的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使用问题比较突出。
二、主要β-内酰胺酶及产酶菌流行情况β-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。
β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种：一、是根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），其将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等；二、是根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括A类、C类酶和D 类酶）及金属酶（B类酶）。
目前引用较多的是1995年Bush等基于上述二种方法建立的分类方法，2019年Bush等又将该分类表进一步完善和细化（表1）。
其中临床意义最大的是下列三类β-内酰胺酶：表1 常见β-内酰胺酶分类及特点，常见酶抑制剂抑酶活性1、ESBLs主要属2be\2br\2ber类酶，是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。
ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。
根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M 型、OXA型和其他型共5大类型。
2、AmpC酶属C类酶，通常由染色体介导，可以被β-内酰胺类抗生素诱导。
部分由质粒介导，常呈持续高水平表达。
其对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但对碳青霉烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱。
该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、黏质沙雷菌属和摩根菌属等细菌，非发酵菌中主要见于铜绿假单胞菌。
质粒介导的β-内酰胺酶可分为CMY-2组、CMY-1组、MIR-1/ACT-1组、DHA-1组和ACC-1组等。
3、碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类β-内酰胺酶，分别属于Ambler分子分类中的A类、B类和D类酶。
A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属酶，以锌离子为活性中心。
A类碳青霉烯酶可由染色体介导，也可由质粒介导。
前者包括SME、NMC和IMI酶等，后者包括KPC和GES酶等。
KPC酶是近年来肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有β-内酰胺类抗生素耐药的最主要机制，我国最常见的是KPC-2，其对头孢吡肟和头孢他啶的水解能力相对较弱。
A类碳青霉烯酶可被新型酶抑制剂阿维巴坦、雷利巴坦和法硼巴坦抑制，部分被克拉维酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。
D类碳青霉烯酶（OXA 酶），对苯唑西林水解活性强，主要见于不动杆菌属细菌。
包括OXA-23、OXA-24/OXA-40、OXA-48、OXA-58和OXA-51酶等。
目前临床应用的酶抑制剂对其没有很好的抑制作用（除OXA-48可被阿维巴坦抑制外），不同OXA酶对碳青霉烯类抗生素水解活性不相同，β-内酰胺酶抑制剂的抑酶活性也不同。
B类碳青霉烯酶（金属酶）能灭活青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类抗生素，但对氨曲南水解活性弱，不能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制，可被EDTA或巯基类化合物抑制。
常见于铜绿假单胞菌、不动杆菌属细菌和肠杆菌科细菌，包括IMP、VIM、GIM、SPM、SIM、NDM酶等。
中国细菌耐药监测网（CHINET）数据显示（自2016年以来没有常规检测ESBLs，以头孢噻肟耐药的数据替代），2018年我国产ESBLs大肠埃希菌检出率为%，与2013年的%持平。
大肠埃希菌所产ESBLs基因型90%以上为CTX-M型，但各地区CTX-M的基因亚型分布不一。
肺炎克雷伯菌产生的ESBLs基因型也以CTX-M型为主。
据2018年CHINET数据显示，我国各地区肺炎克雷伯菌的ESBLs检出率为%，较2013年的%检出率有所上升。
2018年CHINET数据显示，肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率达到%，其中肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药已达到%，主要是产KPC型碳青霉烯酶（KPC酶），绝大多数为KPC-2（%），在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，黏质沙雷菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌中均有发现，流行地区包括浙江、上海、江苏、湖南、北京、山东等省市。
由于产KPC-2的菌株常常同时产ESBLs和（或）AmpC酶，甚至同时合并有外膜蛋白缺失，常表现为广泛耐药或全耐药。
大肠埃希菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率约为2%，主要由NDM介导（%），其中NDM-5（%）、NDM-1（%）为最主要的NDM亚型。
CHINET近5年的监测数据显示，我国碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌检出率从2013年的%上升至2018年的%，OXA-23是介导鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药的最主要机制。
碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌检出率从2013年的%上升至2018年的%，产金属β-内酰胺酶是铜绿假单胞菌最主要的耐药机制。
三、三种主要β-内酰胺酶的检测根据β-内酰胺酶的水解底物、水解活性及酶抑制剂的抑酶活性差异，建立了多种β-内酰胺酶表型检测方法，其对临床合理选用抗菌药物有重要的参考价值，但其检测结果易受多种因素的影响，必要时可采用分子生物学技术进一步确认酶的类型。
1、ESBLs的检测：通常采用美国临床与实验室标准化研究所（CLSI）推荐的ESBLs初筛和表型确证试验，适用于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌和奇异变形杆菌，头孢他啶或头孢噻肟，联合克拉维酸后抑菌圈直径扩大5 mm或最低抑菌浓度（MIC）下降8倍及以上，判断为ESBLs阳性。
CLSI建议采用新折点的β-内酰胺类抗生素，不再需要将ESBLs阳性菌株对头孢菌素类、单环酰胺类的氨曲南和青霉素类抗生素的敏感结果修正为耐药。
目前ESBLs 检测仅用于流行病学或院感监测。
对头孢尼西、头孢孟多、头孢哌酮等折点没有进行评估的β-内酰胺类抗生素，如ESBLs阳性，应报告为耐药。
ESBLs 检测还可采用三维试验、Etest ESBLs条和自动化仪器等。
2、AmpC酶的检测：微生物室没有常规开展AmpC酶的检测，药敏表型为：三代头孢菌素（头孢他啶、头孢噻肟）和头霉素类（头孢西丁MIC>8μg/ml）耐药、头孢吡肟敏感的菌株，提示去阻遏表达AmpC酶或质粒型AmpC酶，但ACC-1型质粒介导的AmpC酶不水解头孢西丁。
同时根据ApmC酶活性能被氯唑西林和硼酸抑制的特点，可表型筛选AmpC酶。
头孢西丁三维试验是检测AmpC酶的经典方法。
质粒型AmpC酶还可以用PCR等分子生物学技术确认。
3、碳青霉烯酶的检测：CLSI推荐碳青霉烯酶表型检测方法主要有：Carba NP试验、改良碳青霉烯灭活试验（mCIM）、EDTA协同碳青霉烯灭活试验（eCIM）。
Carba NP可用于肠杆菌科、铜绿假单胞菌和不动杆菌属细菌碳青霉烯酶的表型检测，对KPC、NDM、VIM、SPM和SME型碳青霉烯酶具有较好的敏感性和特异性，对OXA-48型碳青霉烯酶敏感性低；mCIM试验用于肠杆菌科和铜绿假单胞菌碳青霉烯酶的表型检测；eCIM与mCIM联合用于区分产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌是产丝氨酸碳青霉烯酶还是金属β-内酰胺酶。
也可联合酶抑制剂（硼酸、EDTA）试验区分肠杆菌科细菌中的丝氨酸碳青霉烯酶和金属β-内酰胺酶。
目前已有多种商品化的分子生物学技术如Xpert Carba-R 用于快速检测常见的碳青霉烯酶基因型包括KPC、NDM、OXA-48、IMP、VIM。
四、主要β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂能抑制细菌产生的部分β-内酰胺酶，常与β-内酰胺类抗生素联合使用，能使β-内酰胺环免遭水解，保护β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。
临床上常用的β-内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦。
前三者均含有β-内酰胺环结构，为不可逆竞争性抑制剂，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A类β-内酰胺酶，但对B、C、D类酶的绝大多数没有抑制能力。
阿维巴坦和雷利巴坦是属于三乙烯二胺类（DABCOs）的酶抑制剂，不具有β-内酰胺酶结构，因此不易被水解，具有更加广谱的β-内酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β-内酰胺酶。
阿维巴坦还对D类酶中的OXA-48具有抑制作用，但是雷利巴坦无法抑制OXA-48。
法硼巴坦是属于硼酸复合物的新一代酶抑制剂，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β-内酰胺酶，但对包括OXA-48在内的D类碳青霉烯酶无抑制作用。
β-内酰胺酶抑制剂的出现很大程度上解决了β-内酰胺类抗生素的耐药问题（表1）。
五、β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的组成原则1、β-内酰胺酶抑制剂复方制剂必须考虑组方和配比的合理性。
基本组成原则如下：（1）β-内酰胺类抗生素本身在临床治疗中的地位，细菌对其耐药性增长严重影响了其单独使用的疗效，细菌产生耐药的主要机制是产β-内酰胺酶，组方中β-内酰胺酶抑制剂可有效抑制该β-内酰胺酶，组合后恢复β-内酰胺类抗生素对产β-内酰胺酶细菌的抗菌活性。
（2）β-内酰胺酶抑制剂具有或不具有抗菌活性，但需阐明β-内酰胺酶抑制剂对不同β-内酰胺酶有不同抑制活性，其抑酶谱及保护β-内酰胺类抗生素不被细菌产生的灭活酶水解的强度。
（3）β-内酰胺类抗生素和酶抑制剂均需适当剂量。
在已上市的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂基础上增加新配比的品种，必须有充足依据说明现有配比不能完全满足临床需要，临床前和临床研究结果证明新配比合剂与已上市配比合剂相比，在有效性或安全性上具有临床价值的明显优势和（或）新配比合剂有特殊适应证范围等。
（4）β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的药代动力学特征基本吻合，如消除半衰期相近和分布相似，两者在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发挥更好的协同杀菌效果。
（5）β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂药动学/药效学（PK/PD）特性，包括组合后β-内酰胺类抗生素预测其体内疗效和达到抑菌和杀菌获得的最佳PK/PD指数，以及β-内酰胺酶抑制剂高于域值（抑制β-内酰胺酶活性最低浓度）时间占给药间隔百分率（%T>CT）。
