肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药的研究进展_唐小红
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. 115 .肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药的研究进展唐小红， 朱卫民*（重庆医科大学附属第一医院感染科， 重庆 400016）摘 要：肺炎克雷伯菌是一种常见的机会性致病菌，为医院内感染的重要病原菌之一。
近年来，肺炎克雷伯菌的感染率及耐药率呈上升趋势，碳青霉烯类抗菌药是治疗该菌最有效的抗菌药物，但随着使用的增加，其耐药性也不断增加。
本文就肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制：产生碳青霉烯酶、青霉素结合蛋白对碳青霉烯类亲和力的下降、高产AmpC 酶或ESBLs 合并外膜蛋白缺失、生物被膜、主动外排系统等方面的研究进展作一综述。
关键词： 肺炎克雷伯菌； 碳青霉烯酶； 碳青霉烯类抗生素； 细菌； 耐药性中图分类号：R378 文献标识码：A 文章编号：1001-8751(2014)03-0115-04Progress about Carbapenem Resistant of Klebsiella pneumoniaeTang Xiao-hong ， Zhu Wei-ming（Department of Infectious Diseases of the First Af fi liated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016）Abstract: Klebsiella pneumoniae is a common opportunistic pathogen and an important nosocomial pathogen. In recent years, with the rapidly increasing rate of infection and drug-resistance, carbapenems are the most potent agents prescribed for the treatment of serious infection caused by Klebsiella pneumoniae currently. However, the wide-spread use of carbapenems has led to the emergence of carbapenem-resistant isolates, which become an important therapeutic challenge. In this article, we researched some progresses about the mechanisms of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae (CR-KP), which are as follows: the acquisition of carbapenemases, decreased af fi nity of penicillin-binding protein (PBS) for carbapenems, hyperproduction of AmpC cephalosporinases or extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) in combination with loss of the outer membrane protein, biofilm, efflux pump system.Key words ：Klebsiella pneumoniae ； carbapenemases ； carbapenem antibiotics ；bacterium ；antibiotic resistance收稿日期：2014-04-22作者简介：唐小红，硕士研究生，主要从事革兰阴性杆菌耐药机制的研究。
*,通讯作者：朱卫民，研究员，E-mail ：zwmcyc@ 。
肺炎克雷伯菌（Kpn ）属于克雷伯菌属的7个亚种之一—肺炎克雷伯菌肺炎亚种，革兰阴性菌，是重要的条件致病菌。
常导致肺炎、支气管炎、泌尿道和创伤感染等医院感染。
近十年来，因青霉素与头孢类抗菌药的大量及广泛使用，尤其是第3代头孢抗菌药的使用，肺炎克雷伯菌对β-内酰胺类抗生素为主的各种抗菌药的耐药性不断增强，该耐药菌的出现加剧了各种难治性感染，使治疗十分棘手 [1-3]。
碳青霉烯类抗生素因其广谱的抗菌活性，对超广谱β-内酰胺酶（ESBLs ）、头孢菌素酶(AmpC)稳定，持续的抗菌后效应[4]等特点，已成为临床治疗革兰阴性菌引起严重感染的一线药物[5]，更成为治疗肠杆菌科细菌引起严重感染的首选药物。
但随着应用的增加，对其耐药的报道也逐渐增多。
探究其耐药机制有：产生碳青霉烯酶，青霉素结合蛋白对碳青霉烯类亲和力的下降，高产AmpC 酶或ESBLs 合并外膜蛋白缺失，生物被膜，主动外排系统。
本文就近年来肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药的主要作用机制作一介绍，分述如下。
1 耐药肺炎克雷伯菌产碳青霉烯酶碳青霉烯酶是指能够分解包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有β-内酰胺类抗生素的一大类β-内酰国外医药抗生素分册 2014年5月第35卷第3期DOI:10.13461/ki.wna.004729. 116.胺酶[6-7]，是耐碳青霉烯类抗菌药物最主要的原因[8]。
到目前为止已经发现的碳青霉烯酶至少近70种，可分为非金属碳青霉烯酶和金属碳青霉烯酶，包括Ambler 分子分类中的A、B、D 3类酶[9-10]。
A、D类为丝氨酸酶，也称非金属碳青霉烯酶，其活性部位具有丝氨酸结构，分别属于Bush分类中的2f，2d亚群。
B类酶为金属霉（MBLs），属于Bush分类中的3群，能水解除氨曲南以外的所有β-内酰胺类抗生素，且耐受β-内酰胺酶抑制剂，是目前已知的最强的β-内酰胺酶。
A类碳青霉烯酶较少见，至今已发现6类酶，包括GES、KPC 、 SME 、IMI/NMC-A 、 SHV-38和SCF-1等[9-10]。
其中由质粒编码的KPC酶是研究的重点[5]，该基因编码序列定位于质粒、整合子等可移动的基因元件上，可在不同菌种（属）间水平传播。
2001年在美国北卡罗莱纳州首次报道第1株产KPC 肺炎克雷伯菌 [11]，此后世界各地发现了不同亚型的KPC酶[5]。
目前KPC酶包括KPC-1— KPC-13至少13种亚型，但肠杆菌科细菌以KPC-2亚型为主 [12-13]。
可含有KPC-1—KPC-3、KPC-5—KPC-8、KPC-11等型别的肺炎克雷伯菌也仍以KPC-2为主。
故应高度重视产KPC酶肺炎克雷伯菌的感染，尤其是KPC-2亚型肺炎克雷伯菌的感染 [14-15] 。
目前，巨大的抗生素选择压力造成肺炎克雷伯菌的多重耐药及泛耐药现象越来越严重。
陆理英等报道16SrRNA甲基化酶基因armA和rmtB在产KPC-2泛耐药肺炎克雷伯菌（Kpn）临床分离株中广泛分布[16]，管希周报道同时产DHA-1型头孢菌素酶和SHV-12型超广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌 [17]，李静报道携带有IMP-4、TEM-1和SHV-11的肺炎克雷伯菌株 [18] 。
因此，临床上我们应注意质粒介导的AmpC酶、ESBLs、MBLs、其它β-内酰胺酶及喹诺酮类耐药基因（qnr）有并存于产KPC的肺炎克雷伯菌株中的可能，为抗泛耐药肺炎克雷伯菌的药物选择提供理论依据。
B类碳青霉烯酶可被金属螯合剂（EDTA）所抑制。
碳青霉烯酶通常指B类金属霉。
按来源的不同可分为天然金属霉和获得性金属霉[14,19]。
前者由染色体编码，携带此基因的细菌一般无致病性。
后者多数由质粒编码，包括IMP、VIM、GIM、SIM、SPM、 AIM、及NDM-1等型别[14,19]，又以IMP、VIM 型为主。
据编码基因序列的不同，IMP有29种基因亚型，VIM有27种基因亚型。
我国产IMP金属酶的肺炎克雷伯菌株以IMP-4、IMP-8型为主[20]。
产VIM 金属酶的肺炎克雷伯菌以VIM-4、VIM-2型为主。
近来，在肺炎克雷伯菌中也分离出NDM-1型的金属酶，它对所有β-内酰胺类抗生素耐药。
随着时间的推移，肺炎克雷伯菌中不排除越来越多的型别会进一步被发现，不排除沉默型基因、容易漏检同源性较低的新型基因的存在，且金属β-内酰胺酶基因常见于整合子上，整合子可位于转座子、质粒或染色体等可移动的基因元件上 [21]，它们的移动使耐药基因得以在不同菌属之间进行水平传播。
故产金属酶（MBLs）肺炎克雷伯菌耐药谱必然会呈现扩大迹象，可转移的肺炎克雷伯菌金属β-内酰胺酶会给临床抗感染治疗提出了严峻的挑战。
建立一种简便、可靠、快速检测MBLs的方法，有效预防耐药菌的传播扩散，是临床上首先需要解决的难题。
D类碳青霉烯酶为苯唑西林酶(OXA) [5]，相对其它类碳青霉烯酶，其对碳青霉烯类抗生素的水解活性较低，但对苯唑西林的水解活性很强。
该酶主要在不动杆菌和铜绿假单胞菌中常见。
目前，在所有OXA型β-内酰胺酶中至少有47种为碳青霉烯酶 [9,22]。
根据氨基酸序列同源性，将此型碳青霉烯酶又分为9组。
组内各成员之间的氨基酸序列一致性大于或等于92.5%，组间的氨基酸同源性为40%~70% [23]。
大量的文献报道OXA型碳青霉烯酶只是降低了对碳青霉烯类抗菌药物的敏感性，高水平的耐药常常是由于合并了膜通透性降低等其它耐药机制。
Poireld等[24 ]报道了产OXA-48基因型的肺炎克雷伯菌，目前暂没有大量的产OXA型碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌报道。
但OXA型碳青霉烯酶编码基因可位于质粒或染色体上，或定位于Ⅰ型整合子基因盒中，具备向其它菌种转移的能力，且OXA-23型已在全球范围内流行，OXA-58在世界各地也有散发的报道，OXA-48有强大的水解所有β-内酰胺类抗生素作用[25]。
故产OXA型碳青霉烯酶仍可是肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药的重要原因之一。
近来，在碳青霉烯类药物敏感菌株中也发现OXA-48基因[26]，有产OXA-48细菌常同时携带超广谱β-内酰胺酶(EBSLs)和AmpC酶基因的报道[25]。
因此，仍有携带OXA型碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌出现多重耐药，导致感染的可能，我们应重视。
2 青霉素结合蛋白与耐药肺炎克雷伯菌的关系青霉素结合蛋白（PBPs）是细菌细胞内膜上一种特殊的膜蛋白，因其可特异地与β-内酰胺类抗生素共价结合作为β-内酰胺类抗生素的作用靶蛋白而World Notes on Antibiotics, 2014,V ol.35, No.3. 117 .得名 [27]。
β-内酰胺类抗生素的主要作用机制是作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁合成。
