稳定性试验与药品的有效期

关于化学药品有效期确定的三个问题
1、新药的有效期是根据长期稳定性试验结果还是加速试验结果确定的？
答：新药有效期的确定需根据稳定性研究中三批中试规模样品长期试验考察结果来确定。

2、已有国家药品标准的品种有效期如何确定？
答：对于已有国家标准的品种，考虑到对该类制剂已有一定的认知基础，因此，若处方工艺与上市药品基本一致，且三批中试规模样品6个月的加速试验、6个月的长期试验结果表明样品比较稳定，则有效期可参照上市药品的有效期确定；如果试验结果表明样品稳定性较差，有效期的确定则需要根据具体的实验结果来确定有效期。

3、申报生产与申报临床的单位不同，是否需要重做加速试验？其有效期如何确定？
答：申报生产与申报临床时生产单位发生了变化，需重新生产三批样品，重新进行加速试验，考察样品在加速条件下的稳定性，为长期试验条件提供依据。

如果在申报临床时样品已达中试规模，可对此样品继续进行考察，根据长期试验考察结果来确定有效期。

[作者简介]　陈海峰,男,理学硕士,副主任药师,主要从事化学药物技术审评工作。

联系电话:(010)685855662633,E 2mail:chenhf@cde 1org 1cn 。

・新药申报与审评技术・药物使用期间稳定性试验的技术要求探讨陈海峰(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)[摘要]　本文介绍了药物使用期间稳定性试验的概念,探讨了对临用前需要重新配制以及多剂量包装的药物制剂进行使用期间稳定性试验的重要意义。

通过分析国外有关指导文件对使用期间稳定性的要求,对使用期间稳定性试验涉及的要素进行了系统分析,提出了相应的技术要求建议。

通过3个实例,进一步阐述了使用期间稳定性试验中需要考虑的技术要点。

[关键词]　使用期间稳定性试验;多剂量包装药物;使用期限[中图分类号]R927111 [文献标志码]B [文章编号]1003-3734(2010)03-0184-06Techn i que requ i rem en ts for i n 2use st ab ility testi n g of drug productsCHE N Hai 2feng(D rug Eva lua tion Center of S tate Food and D rug A dm in istration,B eijing 100038,China )[Abstract]　The concep t of in 2use stability testing is intr oduced in this paper .The i m portance of in 2use sta 2bility testing f or multidose drug p r oducts and /or p r oducts which needs constituti on or diluti on bef ore use is e mpha 2sized .Based on syste m ic analysis f or the vari ous key ele ments in require ments of in 2use stability testing,we put for ward E ME A and I CH guidelines .The main technique require ments are further exp lained with the exa mp les of three drug p r oducts .[Key words]　in 2use stability testing;multidose drug p r oducts;in 2use peri od 在药物研发中,稳定性研究是一项重要的研究内容。

药品质量检验的主要内容一、药品成分分析药品成分分析是药品质量检验的重要环节，主要对药品中各成分的种类、含量等进行测定，以确保药品的成分符合规定。

在成分分析中，常用的方法包括化学分析、光谱分析、色谱分析等。

二、药品纯度检测药品纯度检测是指对药品中杂质的种类和含量进行测定，以确保药品的纯度符合规定。

杂质的来源可能包括原料、生产过程中的副产物、包装材料等。

常用的纯度检测方法包括高效液相色谱法、气相色谱法、薄层色谱法等。

三、药品稳定性试验药品稳定性试验是为了评估药品在特定条件下的稳定性，以确保药品在储存和使用过程中保持其质量。

稳定性试验包括影响因素试验、加速老化试验、长期稳定性试验等。

通过稳定性试验，可以确定药品的有效期和储存条件。

四、药品安全性评估药品安全性评估是对药品可能产生的副作用和毒性进行评估，以确保药品在使用过程中不会对患者的健康造成危害。

评估内容主要包括药品的毒理学研究、临床试验中的不良反应监测等。

五、药品有效性评价药品有效性评价是对药品治疗效果的评价，主要包括药效学研究、临床试验等。

有效性评价旨在验证药品是否具有预期的治疗效果，并确定最佳使用方案。

六、药品包装材料检测药品包装材料检测是对药品包装材料的质量和安全性进行检测，以确保包装材料不对药品的质量和安全性产生不良影响。

检测内容包括包装材料的物理性能、化学性能、生物性能等。

七、药品生产过程监控药品生产过程监控是对药品生产过程中的关键工艺参数进行监控，以确保生产过程的稳定性和产品的一致性。

监控内容主要包括工艺参数的监测、生产环境的控制等。

八、药品储存条件检查药品储存条件检查是对药品储存环境的温湿度、光照、空气质量等进行检查，以确保药品在储存过程中不会受到不良因素的影响。

检查内容主要包括温湿度计、光照计、气体检测仪等设备的校准和使用情况。

九、药品批次检验记录药品批次检验记录是对每一批次的药品质量检验结果进行记录，以确保产品质量可追溯。

检验记录包括检验项目、检验方法、检验结果、检验人员等信息，应妥善保存并便于查询。

最新药品稳定性试验的相关原则及内容药品的稳定性特指其保持理化性质和生物学特性不变的能力。

若药品的稳定性差，发生分降解而引起质量变化，则不仅有可能使药效降低，而且生成的杂质还有可能具有明显的毒副作用，而影响药品使用的安全性和有效性。

所以，药品稳定性试验的目的是考察药物在温度、湿度、光线等因素的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期,以保障用药的安全有效。

稳定性试验研究是药品质量控制研究的基本内容，与药品标准的建立紧密相关。

稳定性试验研究具有阶段性特点，贯穿药品研究与开发的全过程。

稳定性试验分类与供试品要求稳定性试验分为:影响因素试验、加速试验与长期试验。

要求1:影响因素试验用1批供试品进行(原料药或制剂)。

加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。

要求2:原料药供试品应是达到一定规模生产的产品。

供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量;原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。

要求3:药物制剂供试品应是放大试验的产品,其处方和工艺与大生产一致。

药物制剂，如片剂或胶囊剂，每批放大试验的规模，至少应为10000片或粒。

大体积包装的制剂，如静脉注射液等,每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。

特殊品种、特殊剂型所需数量,根据具体情况另定。

要求4:供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质童标准一致。

要求5:加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。

原料药所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。

实验室规模的产品仅可用作辅助性稳定性预试验。

要求6:研究药物稳定性,要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。

在稳定性试验中，应重视有关物质，特别是降解产物的检查和鉴定。

要求7:由于放大试验比规模生产的数量要小，故药品注册申请人应在获得批准后，从放大试验转人规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速与长期稳定性试验。

药品稳定性试验管理方法探讨发布时间：2021-12-27T01:39:39.547Z 来源：《健康世界》2021年21期作者：赵鸿蕾1朱静 2 [导读] 药物是人们在生活中需要常备的物品，当人们的身体机能出现问题时赵鸿蕾1朱静 2南京海辰药业股份有限公司1 210000南京知和医药科技有限公司2 江苏南京 210000摘要：药物是人们在生活中需要常备的物品，当人们的身体机能出现问题时，药物可以起到预防和治疗的作用。

人们在用药时务必要谨慎，要根据自身的实际需求选择合适的药品。

药品在正式投入生产后，流入市场前，要反复的对其稳定性进行试验管理，确认药品的稳定性，然后选择合适的加工工艺、包装以及储藏条件，并根据试验结果确定药品的有效期，保证药品的时效性。

关键词：药品；稳定性试验；管理方法引言：药品是一种性质非常特殊的产品，如果药品的稳定性存在问题，导致药物在保存期间受到其他因素的影响而造成变质，会给人们带来无法估计的损伤。

因此，药品在生产之前，务必做好稳定性试验的管理工作，保证药品的质量。

试验人员务必要注意药品在制备和保存过程中所发生的一切变化，找出原因并采取相应的措施，确定药品的贮存方式及有效期。

本文主要介绍了药品稳定性试验管理的目的和管理要点，并通过对实际案例的分析，证明试验的有效性。

1.药品稳定性试验管理介绍1.1药品稳定性试验管理的目的药品的稳定性试验主要是针对医药企业的新品或者质量不稳定的产品，考察出药品质量在温度、湿度或者光照变化的情况下会产生怎样的现象，并总结规律，为企业生产药品、选择包装以及确定药品的贮存条件提供依据[1]。

稳定性试验还可以确定药品的保质期，通过试验内容保证药品在有效期内的安全性。

1.2药品稳定性的试验管理规程药品稳定性试验主要是通过改变药品的温度、湿度和光线，然后观察药品的变化，起到选择合适生产工艺和包装的作用，试验的主要方式有影响因素试验、加速试验和长期试验三种。

影响因素主要是改变药品的条件，使条件的变化更加剧烈，以此来探讨药品的稳定性。

附件1 制药行业的药品稳定性试验药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。

稳定型试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、科学依据，以保障临床用药的安全有效。

并且通过持续稳定性考察可以在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

应用范围•研发阶段：应进行全面的稳定性实验，以得到注册所需所有数据。

此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期（API 而言）和有效期。

•已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）；也用于考察产品上市后因变更对产品稳定性的影响。

稳定性分类•影响因素实验•加速稳定性实验•长期稳定性实验•持续稳定性实验稳定性试验具体内容一、影响因素试验影响因素试验（强化试验，stress testing）是在比加速试验更激烈的条件下进行。

原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与分解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。

供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。

1．高温试验：供试品开口置适宜和洁净容器，60℃温度下放置10天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。

若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40℃条件下同法进行试验。

若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。

2．高湿度试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度75±5%及90±5%条件下放置10天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。

药品有效期管理要求药品的有效期是指药品在特定条件下保持其药效和品质的时间。

有效期管理是药品质量管理的重要环节，对于保障患者用药安全和有效具有重要意义。

下面将从制定有效期管理要求的背景、标准及流程以及管理要求等方面进行分析。

一、制定有效期管理要求的背景药品的有效期与药物的稳定性、包装材料的质量、储存条件等多个因素相关。

药品有效期管理的背景主要有以下几个方面：1.增强药品质量安全意识。

药品质量安全是关乎人民群众身体健康和生命安全的重要问题。

制定有效期管理要求可以增强医药生产企业对药品质量安全的重视程度。

2.规范药品生产流程。

药品生产过程中存在一系列的因素可能会影响药品的质量和稳定性。

通过制定有效期管理要求，可以规范药品的生产流程，保证药品质量的稳定性。

3.防止药品过期使用。

药品在使用过期后可能会丧失药效，甚至可能对人体产生不良影响。

为了保护患者的用药安全，制定有效期管理要求对于防止药品过期使用具有重要作用。

二、有效期管理的标准及流程1.制定有效期参考标准。

有效期根据具体药物而定，通常以药物的稳定性研究为依据。

制定药品有效期参考标准时可以结合国家相关药品标准以及相关的法律法规进行确定。

2.设定药品有效期。

根据制定的参考标准，制定药物的有效期。

有效期要遵循药物的安全性和有效性原则，并兼顾药物的生产周期和销售周期。

3.实施药品质量监控。

生产企业应建立一套药品质量监控体系，对生产过程进行严格管理，确保药品的质量符合要求。

4.进行稳定性研究。

药品的稳定性是制定有效期的主要依据。

生产企业应对药品进行稳定性研究，确定药品在不同储存条件下的药效和品质变化规律。

5.定期复核有效期。

有效期是一个动态的概念，需要定期复核。

生产企业应根据药品的稳定性研究结果和实际经验，对药品的有效期进行定期复核，确保有效期的准确性和合理性。

1.严格遵守相关法律法规要求。

药品是特殊的商品，其生产、销售等环节需要依法进行。

有效期管理要求应遵循国家相关法律法规的规定，保证合法合规。

质量标准——稳定性试验指导原则页面功能【字体：大中小】【打印】【关闭】稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。

影响因素试验用一批原料药进行。

加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。

（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。

药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。

药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。

大体积包装的制剂（如静脉输液等）每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。

特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。

（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。

（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。

（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。

在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入大规模生产时，对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。

本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。

1．原料药原料药要进行以下试验。

（1）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。

其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。

供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。

稳定性试验与药品的有效期众所周知，稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期留样试验。

影响因素试验的目的是明确药品可能的降解途径、初步确定药品的包装、贮藏条件和加速试验的条件，同时验证处方的合理性和分析方法的可行性；加速试验的目的是明确药品在偏离正常贮藏条件下的降解情况、确定长期留样试验的条件；长期稳定性试验的目的是确认影响因素试验和加速试验的结果，明确药品稳定性的变化情况，确定药品的有效期；应该说长期留样试验是稳定性试验的核心。

但是，药物研发是一个系统工程，从研究、开发到生产上市，要经历许多个阶段，包括基础研究、模型的建立与开发、临床前研究、临床试验，以及注册审批与生产上市等阶段，药学研究则要经历由小试、中试到大生产逐级放大的过程，如何认识不同研发阶段不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，以及不同规模样品稳定性试验结果对确定或推算产品有效期的价值，是我们药品研发者和评价者应思考的问题。

另外，稳定性试验的考察指标主要包括外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质等方面，那么，这些考察指标变化到什么程度仍被认为是稳定的，这个限度是确定药品有效期的关键。

下面就不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义；如何判断药品的外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质是否发生变化；如何确定或推算药品的有效期；以及确定药品的有效期时需注意的问题等方面谈一谈自己的看法，与业内人士共同交流和探讨。

1 不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义在药物研发的早期阶段，药学研究还在进行不同处方剂型的比较研究，无法提供不同批次，不同生产规模样品的完整的稳定性试验数据。

小试样品应进行影响因素试验、加速试验和长期留样的稳定性试验。

影响因素试验考察一批样品，时间是10天；加速和长期留样试验样品的批次和时间不作硬性规定，重点关注加速试验的结果，以及与长期留样试验结果的比较，稳定性研究结果应能确保样品在相应研发期间质量的稳定性。

随着药品研发的进程，研究用样品的需要量不断增大，处方工艺基本确定，工艺在不断地放大，研究者需对工艺放大的样品进行相应的药学研究，包括稳定性研究。

目的：考察药品的质量稳定性，为建立药品的合理有效期或使用期提供科学依据。

范围：适用于新产品、已上市药品的稳定性试验。

责任人：QC、QA对本规程实施负责，质量部经理负责监督实施情况。

内容：1•药品稳定性试验是为了考察药品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、贮存、包装、运输提供科学依据，以确定药品的有效期或预期可以在标示的贮存条件下，药品符合质量标准的各项要求。

2•药品稳定性试验包括影响因素试验、加速试验、长期稳定性试验。

3•新产品原料药应同时进行影响因素试验、加速试验、长期稳定性试验。

其中影响因素试验使用一批原料药，加速试验、长期稳定性试验使用三批原料药。

新产品制剂应同时使用三批制剂进行加速试验和长期稳定性试验。

4•对于首次上市生产的药品，原辅料、工艺发生变更，或生产和包装有重大偏差及其它有可能影响药品质量的药品应取三批连续生产样品同时进行加速试验和长期稳定性考察；对于已上市后每年生产的一至三批产品进行长期稳定性考察；对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，应考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。

5.新产品、已上市药品由质量部指派专人负责产品质量稳定性考察工作。

6. QA应根据企业年度生产计划制定产品质量《稳定性年度考察计划》。

考察计划内容应包括但不限于以下内容：6.1每种规格、每种生产批量药品的考察批次，取样数量；6.2相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；6.3检验方法依据；6.4合格标准；6.5容器密封系统的描述；6.6试验间隔时间（测试时间点）；6.7贮存条件；6.8检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。

7.凡需进行质量稳定性考察的产品，由QA根据确定的检验量填写《稳定性试验取样通知单》，经质量部经理签字后从外包岗位抽取样品，每批取样量应根据稳定性试验类别进行合理取样。

7.1影响因素试验，取样量至少为检验量的2倍，从置于规定的贮存条件之日起，在其后 5天、10天按稳定性试验考察的项目取样由QC进行检验；7.2加速试验，取样量至少为检验量的4倍，从置于规定的贮存条件之日起，在其后 1个月、2个月、3个月、6个月末按稳定性试验考察的项目取样由QC进行检验。