药物稳定性试验统计分析方法

1.1 长期和加速试验数据显示随时间没有或几乎没有变化和变异当考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示没有或几乎没有随时间的变化及变异时，表明该原料药或制剂在建议的复验期或有效期内，该指标能很好地符合其认可标准。

在这种情况下，一般认为不必进行统计分析，但应当说明判断理由。

理由中可包括对变化模式或未变化的讨论，对加速试验数据、质量平衡和/或在Q1A中规定的其它支持性数据的相关性的讨论。

可用外推法来设置超过长期试验数据覆盖范围的复验期或有效期，所设置的复验期或有效期可达到长期试验数据覆盖范围的二倍，但不能超过覆盖范围外12个月。

1.2 长期或加速试验数据显示有变化和变异性如果考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示了随时间的变化、和/或因子内或各因子间的数据有变异性，则在建立复验期或有效期时应对长期试验数据进行统计分析。

当稳定性差异发生在批次之间、其他因子（如：规格、容器大小和/或装量）之间或除数据组合外的其他因素组合（如规格与容器大小和/或与装量组合）之间，建议的复验期或有效期就不应超过由批次、因子或因子组合中所得到的最短时间期限。

或者，当指标的变化是由一个特定因子（如规格）引起的，可针对该因子的不同水平（如不同规格）设计不同的有效期。

应阐明引起产品变化有差异的原因和这些差异对产品的总体影响。

可用外推来设置超过长期试验数据覆盖范围的复验期或有效期，但是，外推的程度取决于该指标的长期试验数据是否能进行统计分析。

1）数据不能进行统计分析如果长期试验数据不能进行统计分析，但能提供相关支持性数据，建议的复验期或有效期可外推至长期试验数据覆盖时间的1.5倍，但不能超过长期试验覆盖时间外6个月。

有关的支持性数据包括在开发阶段所研究批次的良好的长期试验数据，这些研究批次与进行初步稳定性的批次相比①处方相近；②生产规模较小；③包装容器相似。

2）数据能进行统计分析如果长期试验数据能进行统计分析但未进行统计分析，则外推的程度与“数据不能进行统计分析”相同。

07
药物稳定性研究方法的比 较与选择
方法比较
经典方法
包括加速试验、长期试验等，通 过模拟药物在不同条件下的稳定 性表现来评估其稳定性。这些方 法相对成熟，但可能耗时较长。
现代方法
如基于模型的预测方法、高通量 筛选方法等，利用计算机模拟和 数据分析技术，能够更快速、准 确地预测药物的稳定性。
其他方法
优点
能够真实反映药物在实际储存条件下的 稳定性。
应用范围
适用于上市药品的稳定性考察和复验。
中间条件试验法
01
原理
在介于加速试验和长期试验条 件之间进行试验，预测药物在
不同条件下的稳定性。
02
优点
能够更全面地了解药物在不同 条件下的稳定性表现。
03
缺点
试验设计和数据分析相对复杂 。
04
应用范围
适用于研发阶段后期和上市前 的药物稳定性评估。
原理及操作步骤
原理：加速试验法通过提高温度、湿度 等条件，加速药物的降解过程，从而在 短时间内获得药物稳定性的数据。
定期取样检测，获取药物降解的动力学 数据。
将药物置于加速条件下进行试验，记录 药物的性状、含量等变化。
操作步骤
选择适当的加速条件，如温度、湿度和 光照等。
数据处理与分析方法
03
数据处理
中间条件试验法是一种加 速药物稳定性研究的方法 ，通过模拟药物在储存和 使用过程中可能遇到的各 种环境条件，如温度、湿 度、光照等，来预测药物 的稳定性。
根据药物的性质和预期的 储存条件，选择一系列中 间条件进行试验。
按照试验要求制备药物样 品，并记录样品的详细信 息。
将药物样品置于选定的试 验条件下，定期取样并检 测药物的理化性质、生物 活性等指标。

ICHQ1D现行第四阶段版本2002年2月7日根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并已提交给管理当局征询意见。

在进程的第四阶段，最终的草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理当局采纳。

Q1D原编码历史日期新编码2005年11月Q1D 指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外征求意见。

2000年11月10日Q1D 现行第4版本Q1D 指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICH三方的法规机构采纳2002年2月7日Q1DICH2002年2月7日，在ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，并推荐给ICH 三方管理部门采纳。

1、前言 (1)1.1指导原则的目的 (1)1.2背景 (1)1.3本指导原则适用范围 (1)2、指导原则 (1)2.1总则 (1)2.2简化设计的适用性 (2)2.3括号法 (3)2.3.1设计因素 (3)2.3.2设计上的考虑和潜在风险 (4)2.3.3设计示例 (4)2.4矩阵法设计 (5)2.4.1设计因素 (6)2.4.2设计上需考虑的因素 (6)2.4.3设计示例 (7)2.4.4简化设计的适用性和程度 (9)2.4.5矩阵法设计的潜在风险 (10)2.5数据评估 (11)1、前言1.1指导原则的目的本指导原则的目的是介绍在按照ICH Q1A（R）新原料药和制剂的稳定性试验三方协调指导原则（下文称总指导原则）进行稳定性试验时，如何应用括号法及矩阵法。

1.2背景ICH Q1A（R）指出了矩阵法和括号法在经过论证的情况下可以应用于新原料药及制剂的稳定性试验，但并未提供进一步的指导。

1.3本指导原则适用范围本文件提供了括号法与矩阵法研究设计的指导原则。

在可以应用括号法和矩阵法时，本指导原则明确了具体的原则。

提供的设计示例仅是为了举例说明，不应当被当作唯一或最佳的设计。

2、指导原则2.1总则一项完整的设计方案就是在所有时间点对全部设计因素的每个组合的样品都进行测试。

药物稳定性试验统计分析方法在确定有效期的统计分析过程中，一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量％对时间进行直线回归，获得回归方程，求出各时间点标示量的计算值（y'）,然后计算标示量（y'）95％单侧可信限的置信区间为y'±z ，其中：2202)()(1X Xi X X N S t z N -∑-+⋅⋅=- （12-21）式中，t N -2—概率0.05，自由度N-2的t 单侧分布值（见表12-4），N 为数组；X 0—给定自变量；X —自变量X 的平均值；2-=N QS （12-22） 式中，xy yy bL L Q -=；L yy —y 的离差平方和，N y y L yy /)(22∑-∑=；L xy —xy 的离差乘积之和N y x xy L xy /))((∑∑-∑=；b —直线斜率。

将有关点连接可得出分布于回归线两侧的曲线。

取质量标准中规定的含量低限（根据各品种实际规定限度确定）与置信区间下界线相交点对应的时间，即为药物的有效期。

根据情况也可拟合为二次或三次方程或对数函数方程。

此种方式确定的药物有效期，在药物标签及说明书中均指明什么温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。

例：某药物在温度25±2℃，相对温度60±10%的条件下进行长期实验，得各时间的标示量如表12-4。

表12-4 供试品各时间的标示量时间/月 0 3 6 9 12 18 标示量/%99.397.697.398.496.094.0以时间为自变量（x ），标示量%（y ）为因变量进行回归，得回归方程 y= 99.18－0.26x ，r=0.8970，查T 单侧分布表，当自由度为4，P=0.05得 t N -2=2.1329279.04444.32==-=N Q S 210)(2=-∑X X i当X 0=0时，（即0月）2202)()(1X X X X N S t z i N -∑-+⋅⋅=- = 2.132×0.9297×210)80(612-+= 1.356按回归方程计算0月时的y'值得99.18%，则y'值置信区间y'±z ，即：99.18 + 1.356=100.54 99.18－1.356=97.82其他各时间（3、6、9、12、18月）的y'及置信区间按同法计算，结果见表12-5。

FDA药物稳定性试验指导原则药品稳定性试验规定每年底制定下年度原料和制剂成品稳定性试验书面计划，内容包括：规格标准、检验方法、检验周期、每批数量、考查项目、考查频次、时间等。

经批准后执行，新开发的制剂品种在开发阶段应制定稳定性计划。

3 公司药品生产用原料稳定性试验可采用影响因素试验法：3.1 将一批供试品除去包装以后，平放在平皿中，在以下条件下按规定贮存，检测重点考查项目各项质量指标的变化情况。

重点考查项目包括：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选定的考查项目。

影响因素试验条件：3.1.1 暴露在常温空气中；3.1.2 高温试验，温度分别为60℃、40℃两个温度水平；3.1.3 高湿试验，湿度分别为90%±5%、75%±5%两个湿度水平；3.1.4 强光照射试验，照度为4500LX±500LX4 制剂稳定性试验:4.1 加速试验:取供试品三批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对温度75%±5%的条件下放置6个月,在第一个月、第二个月、第三个月、第六个月末取样检测各剂型规定的重点考查项目的质量指标变化情况。

片剂的重点考察项目为：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。

硬胶囊剂的重点考查项目为：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水份。

液体制剂的重点考察项目为：性状、相对密度、含量、pH值、微生物限度检查。

3个月后测试符合要求，有效期暂定为2年，6个月后测试符合要求有效期暂定为3年。

4.2 长期试验：取供试品三批，按市售包装，在规定保存条件下贮存，每年检测一次，重点考查项目的质量指标变化情况，观察3年的检验结果，以确定产品的贮存期或有效期。

5 严格按照批准的书面稳定性计划，做好试验记录，如发现异常情况，采取措施及时调整。

6 试验结束后，对试验结果进行数理统计后处理，评定并作出结论。

写出稳定性试验报告，所有资料归档保存。

药品稳定性OOT确认与分析1.概述2003年10月，美国FDA代表与美国药品研究和制造商协会成员对稳定性OOT问题进行了讨论，强调了稳定性OOT追踪的必要性，2008年，WHO也出了一个ppt讲述稳定性数据的评价，其中也提到了OOT的确认；近年来，药品生产行业及相关部门都强调稳定性的OOT分析，国外客户审计时也经常问到稳定性数据趋势分析的问题，FDA也在483表格中要求企业建立稳定性OOT确认及调查程序，稳定性OOT确认及分析是药品生产企业迫切需要做的，关于这方面国内文献还比较缺乏，《浅析稳定性试验中OOT的确认方法》（（中国药科大学国际医药商学院，肖潇，梁毅）是为数不多的讨论稳定性OOT确认的文献，但该文献只是翻译了Identification of Out-of-Trend Stability Results- A Review of the Potential Regulatory Issue and Various Approaches（PhRMA CMC Statistics and Stability Expert Teams）中的部分内容，未做系统的整理。

稳定性数据对药品生产企业非常重要，是确定和延长有效期、以及确定产品标签储存说明的依据，同时，稳定性数据可以用于支持产品或工艺改进，对确保持续的产品质量有重要作用。

为了促进及时确定潜在的问题和保证数据质量，应该使用能够快速发现潜在超趋势（OOT）稳定性数据的客观方法(一般为统计方法)。

OOT是在规格限度内但超过预期的结果或一系列结果（如新增了降解杂质），OOS则是超过了规格限度，OOT警戒限度的建立是为了监测可能产生潜在OOS的情况，提早发现异常趋势并进行调查而不是等到OOS结果出来后才调查相关情况，这样能尽早发现可能存在的问题，更好地控制产品质量。

2.稳定性OOT类型OOT的调查可以参考美国FDA的OOS指南，根据不同OOT类型，可以有不同的调查程度和范围。

FDA药物稳定性试验指导原那么药品稳定性试验规定每年底制定下年度原料和制剂成品稳定性试验书面方案，内容包括：规格标准、检验方法、检验周期、每批数量、考察工程、考察频次、时间等。

经批准后执行，新开发的制剂品种在开发阶段应制定稳定性方案。

3公司药品生产用原料稳定性试验可采用影响因素试验法：3.1将一批供试品除去包装以后，平放在平皿中，在以下条件下按规定贮存，检测重点考察工程各项质量指标的变化情况。

重点考察工程包括：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选定的考察工程。

影响因素试验条件：3.1.1暴露在常温空气中；3.1.2高温试验，温度分别为60℃、40℃两个温度水平；3.1.3高湿试验，湿度分别为90%±5%、75%±5%两个湿度水平；3.1.4强光照射试验，照度为4500LX±500LX4制剂稳定性试验：4.1加速试验:取供试品三批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对温度75%±5%的条件下放置6 个月，在第一个月、第二个月、第三个月、第六个月末取样检测各剂型规定的重点考察工程的质量指标变化情况。

片剂的重点考察工程为：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。

硬胶囊剂的重点考察工程为：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水份。

液体制剂的重点考察工程为：性状、相对密度、含量、pH值、微生物限度检查。

3个月后测试符合要求，有效期暂定为2年，6个月后测试符合要求有效期暂定为3年。

4.2长期试验：取供试品三批，按市售包装，在规定保存条件下贮存，每年检测一次，重点考察工程的质量指标变化情况，观察3年的检验结果，以确定产品的贮存期或有效期。

5严格按照批准的书面稳定性方案，做好试验记录，如发现异常情况，采取措施及时调整。

6试验完毕后，对试验结果进展数理统计后处理，评定并作出结论。

写出稳定性试验报告，所有资料归档保存。

留样观察管理制度留样的环境及要求根据本公司生产的品种的贮存需用，设专用的留样观察室，分为常温区、阴凉区，留样室要求避光、枯燥、通风、防虫鼠。

二、指导原则中国药典细致具体，可操作性
化学药物制剂研究基本技术指导原则
一、药物制剂研究的基本内容 1、剂型的选择 2、处方研究 3、制备工艺 4、包装材料的选择 5、质量研究与稳定性研究 强调是一个不断完善的过程（临床、生产）
二、处方研究
（一）原料药
1、理化性质 2、生物学性质 3、相容性研究（包括药物与辅料及药物与 药
本例有效期为25.5日
参考：药剂学第四版 第五章 ③统计分析要求 以上统计分析具体计算方法2005版已删去
药剂学 第四版 药物稳定性 用时间与y、y’、y’-z、y’+z作图，得图5-7， 从
标本量90%处划一条直线与置信区间下界线相 交，
自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期，本
例有效期为25.5个月。
运输、保存过程中遇到暂短的超常条件（中
心）
2、包装在半透性容器的药物制试（如软袋 装
注射液、塑料瓶装滴眼液，滴鼻液等40℃±2℃）
3、需要冷冻保存的药品可不进行加速试验
（中心）
4、加速条例不变均一致
六、长期试验
1、目的，除为有效期制订提供依据外，还可
考察运输、保存、使用过程中稳定性（中心）
2、增加国际气候带
物）用影响因素试验方法研究
（二）辅料
1、药物与辅料相容性研究 主药：辅料=1：5； 主药：辅料=20：
1 用影响因素实验方法研究
2、辅料的理化性质与合理用量范围 不常用的辅料需进行必要的药理毒理试验， 改变经药途径的辅料，证明其安全性
（三）处方设计 （四）处方筛选与优化
如与已上市产品的处方主药、辅料、规格、用 量一致则以已有处方的依据。
96.8 96.0 46
97.66 96.04 96.02 95.08

药物稳定性研究药物稳定性是指药物在一定条件下的特性，包括其化学、物理和微生物稳定性。

药物的稳定性对于药物的疗效和安全性具有重要影响。

因此，药物稳定性的研究是药学领域中一项重要的研究内容。

一、药物稳定性的定义和意义药物稳定性是指药物在特定条件下不发生明显的变化，包括其化学成分、药物活性、溶解度和物理性质等方面。

药物稳定性的研究能够揭示药物在不同条件下的变化规律，进而为制药过程和药物使用提供科学依据。

药物稳定性的研究对于药物的质量控制和合理使用至关重要。

药物稳定性的不良变化可能导致药物疗效下降，药物降解产物可能具有毒性或无效。

因此，药物稳定性的研究能够帮助制药企业确保药物的质量，并指导药师合理选用和储存药物。

二、药物稳定性的影响因素1. 温度：温度是影响药物稳定性的主要因素之一。

药物通常会在高温下发生分解和降解反应，而低温则可以减缓药物的降解速度。

2. 光照：药物的稳定性受到光照的影响。

某些药物对光敏感，容易发生光解反应，导致药物分解或者产生有害物质。

3. 氧气：氧气也是药物稳定性的影响因素之一。

氧气能够引起氧化反应，导致药物的降解和失效。

4. pH值：药物稳定性的研究需要考虑药物在不同pH值下的变化。

酸碱性环境能够影响药物的分解和溶解性。

5. 湿度：湿度对于一些药物的稳定性有着显著的影响。

高湿度会导致药物变质、分解和降解。

三、药物稳定性的研究方法1. 加速试验：加速试验是通过改变药物在温度、湿度和光照等条件下的暴露时间，以研究药物在实际使用期限的稳定性。

常见的加速试验方法有热力学法、湿热法和光照法等。

2. 稳定性分析：稳定性分析是通过对药物样品进行化学和物理分析，以评估药物在不同条件下的变化。

稳定性分析的常用方法包括高效液相色谱法、质谱法和红外光谱法等。

3. 数据处理和评估：药物稳定性研究得到的数据需要进行处理和评估。

通过对药物的分析结果进行统计分析和图像处理，可以得到关于药物稳定性的定量和定性表达。

FDA药物稳定性试验指导原则药品稳定性试验规定每年底制定下年度原料和制剂成品稳定性试验书面计划，内容包括：规格标准、检验方法、检验周期、每批数量、考查项目、考查频次、时间等。

经批准后执行，新开发的制剂品种在开发阶段应制定稳定性计划。

3 公司药品生产用原料稳定性试验可采用影响因素试验法：3.1 将一批供试品除去包装以后，平放在平皿中，在以下条件下按规定贮存，检测重点考查项目各项质量指标的变化情况。

重点考查项目包括：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选定的考查项目。

影响因素试验条件：3.1.1 暴露在常温空气中；3.1.2 高温试验，温度分别为60℃、40℃两个温度水平；3.1.3 高湿试验，湿度分别为90%±5%、75%±5%两个湿度水平；3.1.4 强光照射试验，照度为4500LX±500LX4 制剂稳定性试验:4.1 加速试验:取供试品三批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对温度75%±5%的条件下放置6个月,在第一个月、第二个月、第三个月、第六个月末取样检测各剂型规定的重点考查项目的质量指标变化情况。

片剂的重点考察项目为：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。

硬胶囊剂的重点考查项目为：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水份。

液体制剂的重点考察项目为：性状、相对密度、含量、pH值、微生物限度检查。

3个月后测试符合要求，有效期暂定为2年，6个月后测试符合要求有效期暂定为3年。

4.2 长期试验：取供试品三批，按市售包装，在规定保存条件下贮存，每年检测一次，重点考查项目的质量指标变化情况，观察3年的检验结果，以确定产品的贮存期或有效期。

5 严格按照批准的书面稳定性计划，做好试验记录，如发现异常情况，采取措施及时调整。

6 试验结束后，对试验结果进行数理统计后处理，评定并作出结论。

写出稳定性试验报告，所有资料归档保存。

研究药物稳定性的方法
研究药物稳定性的方法包括以下几种：
1. 加速试验：该方法通过对药物在特定条件下进行加速暴露，来模拟长期储存或使用过程中的环境影响。

常用的加速试验方法包括高温、高湿、光照、氧化等暴露条件。

通过检测药物在不同暴露条件下的变化，可以评估药物的稳定性。

2. 长期稳定性试验：该方法通过在一定时间内对药物进行监测，来评估其在常规储存条件下的稳定性。

通常，药物会在不同储存温度下进行稳定性试验，如常温、冷藏和冷冻条件下。

长期稳定性试验通常需要几个月到几年的时间。

3. 加速稳定性试验：该方法结合了加速试验和长期稳定性试验的优点，以更短的时间来评估药物的稳定性。

通过在一段时间内对药物进行加速暴露，并结合数学统计模型，可以预测药物在常规储存条件下的稳定性。

4. 特殊环境条件下的稳定性：某些药物可能会受到特殊环境条件的影响，例如光照、湿度、氧化等。

研究药物在这些特殊条件下的稳定性，可以提供关于储存和使用条件的指导。

除了上述方法，还可以通过物理化学分析技术，如高效液相色谱（HPLC）、气相色谱（GC）、质谱（MS）等，对药物分子结构和药物降解产物进行分析，以了
解药物的稳定性情况。

化学药物稳定性研究技术指导原则（2015年版）附件2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）⼀、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、⽣物学和微⽣物学特性的能⼒。

稳定性研究是基于对原料药或制剂及其⽣产⼯艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处⽅、⼯艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供⽀持性信息。

稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。

本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的⼀般性原则，其主要适⽤于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。

其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进⾏。

本指导原则是基于⽬前认知的考虑，其他⽅法如经证明合理也可采⽤。

⼆、稳定性研究的基本思路（⼀）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计⼀系列的试验来揭⽰原料药和制剂的稳定性特征。

稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。

影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进⼀步验证所⽤分析⽅法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。

加速试验是考察原料药或制剂在⾼于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处⽅⼯艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进⾏中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。

时间因素
考察不同时间点药物的稳定性 ，以绘制稳定性曲线。
02
药物制剂稳定性的影响因素
化学因素
药物本身的化学结构
外界环境因素
药物的化学结构可能影响其稳定性， 某些药物分子中的官能团可能使其对 光、热、湿度等条件敏感，导致药物 分解或变质。
药物制剂可能受到外界环境因素的影 响，如温度、湿度、光线等，这些因 素可能导致药物分解或变质。
避免光照和氧气的影响
在储存过程中，应避免药物制剂受到光照和氧气的影响，以保持药 物制剂的稳定性。
05
药物制剂稳定性研究的应用
新药研发中的应用
பைடு நூலகம்
01
药物代谢动力学研究
稳定性研究是药物代谢动力学研究的基础，有助于了解药物在体内的吸
收、分布、代谢和排泄等过程，为新药研发提供重要的药理学依据。
02
药物剂型设计
03
控制药物制剂的pH 值
通过调整药物制剂的pH值，使其 处于适宜的范围，以增加药物制 剂的稳定性。
优化药物制剂的生产工艺
减少生产过程中的污染
在生产过程中，应采取有效的措施，如使用无菌技术、进 行严格的过滤和灭菌等，以减少污染，增加药物制剂的稳 定性。
控制生产环境的温度和湿度
在生产过程中，应控制环境的温度和湿度，以避免药物制 剂的性质发生变化。
计算机模拟预测法
利用计算机模拟技术，模拟药物制剂在实际环境中的稳定性，为 药物制剂的生产和储存提供参考。
04
药物制剂稳定性的保障措施
改善药物制剂的配方
01
增加药物制剂的稳 定性
在药物制剂的配方中加入合适的 稳定剂，如增稠剂、保湿剂等， 以增加药物制剂的稳定性。
02

浅析稳定性试验中OOT的确认⽅法1 OOT 简介1.1 OOT的定义OOT（Out of Trend）结果，⼜称为超趋势结果，是指超出了系统趋势但仍在质量标准限度内的结果。

在稳定性试验中，系统趋势是指稳定性试验结果的正常波动范围。

⽽系统趋势的建⽴既可通过与其他批次稳定性试验结果的⽐较⽽得，也可经对先前稳定性试验结果的分析⽽得。

1.2 OOT与OOS的区别根据ICH的定义，偏差（Deviation）是指对批准指令（⽣产⼯艺规程、岗位操作法和标准操作规程等）或规定标准的任何偏离 [1] 。

OOT 结果和OOS结果均属偏差，但两者偏离程度不同。

OOS 结果是指在检验过程中出现的任何偏离标准（包括药品申报标准、DMF中申报标准、药典标准和企业内控标准）的结果 [2] ；⽽OOT结果则属超出了正常波动范围但未偏离任何标准。

故OOT结果与OOS结果的本质区别在于是否偏离了任何标准。

1.3 OOT确认的必要性如今，OOT问题越来越得到各国药品监管机构制药界的关注。

⽆论从监管⾓度还是商业⾓度，确认稳定性试验中的OOT结果均是⼗分有必要的：从监管⾓度来看，FDA指出OOT结果的确认已经成为上市药品监测的重要部分，现已有多家制药企业接到FDA的483表格要求其建⽴关于稳定性试验中OOT结果的确认和调查的书⾯⽂件 [3] 。

此外，FDA发布了OOS调查的⼯业指南，要求制药企业在评价分析结果和批放⾏决定时应当考虑产品的历史数据，并在此基础上进⾏趋势分析以预测未来OOS结果的可能性 [4] 。

从商业⾓度来看，对稳定性数据进⾏OOT确认有着重要的商业意义。

稳定性试验数据在药品注册申报时可以作为证明产品有效期的依据。

此外，许多公司利⽤稳定性试验数据制定产品的内控标准，确保在整个有效期内始终符合质量标准。

此时稳定性数据就⽤于估计产品在有效期内质量变化，不同批次相同产品质量的⼀致性和含量的变异性。

因此，确认任何偏离预期趋势之外的数据就变得⾮常有必要，因为OOT数据必将对所要进⾏的相关计算产⽣重⼤影响，使稳定性试验数据各项应⽤的效果⼤打折扣。

附件二化学药品稳定性试验方法1. 引言化学药品的稳定性试验是药品开发和质量控制中一个至关重要的环节。

稳定性试验可以评估药品在不同条件下的稳定性，包括其化学稳定性、物理稳定性和微生物稳定性。

通过稳定性试验，可以确定药品在储存和使用过程中是否会发生分解、降解、氧化等质量变化，从而确保药品的质量和有效性。

本文档将介绍化学药品稳定性试验的方法和步骤，以便有针对性地进行药品稳定性试验，并保证试验结果的可靠性和准确性。

2. 化学药品稳定性试验方法2.1 试验设计在进行化学药品稳定性试验前，需要制定合适的试验设计。

试验设计应包括以下几个方面：•选择适当的试验条件，如温度、湿度、光照等。

•确定药品的稳定性指标，如药品的主要成分含量、溶解度、pH值等。

•设计试验时间点，通常包括初始时间点和多个时间点的稳定性监测。

2.2 样品准备在进行稳定性试验前，需要准备样品。

样品的选择应符合试验设计的要求，并保证样品的质量和纯度。

样品准备的步骤如下：1.根据试验设计确定所需的样品数量和浓度。

2.准确称取样品，并进行必要的稀释或配制。

3.保证样品的标识清晰，以便于后续的试验操作和结果分析。

2.3 试验条件设置稳定性试验的结果很大程度上取决于试验条件的设置。

以下是一些常用的试验条件设置方法：1.温度设置：根据药品的特性和要求，在试验过程中设置合适的温度，可以包括常温、冷藏温度和高温等。

2.湿度设置：在某些情况下，湿度对药品的稳定性也起到重要的作用。

根据试验设计要求，设置合适的湿度条件。

3.光照设置：某些化学药品对光敏感，因此需要在试验过程中设置光照条件，以模拟实际的储存和使用环境。

2.4 试验方法稳定性试验的具体方法包括以下几个方面：1.药品主要成分含量测定：根据试验设计的要求，采用合适的方法测定药品中主要成分的含量，如高效液相色谱法、气相色谱法等。

2.药品溶解度测定：根据药品的特性和试验设计要求，采用适当的方法测定药品在不同溶剂中的溶解度，如旋光仪法、紫外分光光度法等。

药物稳定性试验指导原则（2015版药典）⽬的：建⽴⼀个药物稳定性试验指导原则操作规程，保证稳定性试验顺利进⾏。

范围：药物制剂。

责任：检验员、QA监控员、化验室主任、质保科科长、质量部负责⼈。

内容：稳定性试验的⽬的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的⽣产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建⽴药品的有效期。

稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。

影响因素试验⽤1批原料药进⾏。

加速试验与长期试验要求⽤3批供试品进⾏。

（2）原料药供试品应是⼀定规模⽣产的。

供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药物合成⼯艺路线、⽅法、步骤应与⼤⽣产⼀致。

药物制剂的供试品应是放⼤试验的产品其处⽅与⽣产⼯艺应与⼤⽣产⼀致。

药物制剂如⽚剂、胶囊剂，每批放⼤试验的规模，⽚剂⾄少应为10 000⽚，胶囊剂⾄少应为10 000粒。

⼤体积包装的制剂如静脉输液等，每批放⼤规模的数量⾄少应为各项试验所需总量的10倍。

特殊剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况另定。

(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模⽣产所使⽤的供试品质量标准⼀致。

(4)加速试验与长期试验所⽤供试品的包装应与上市产品⼀致。

(5)研究药物稳定性，要采⽤专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析⽅法与有关物质(含降解产物及其他变化所⽣成的产物)的检查⽅法，并对⽅法进⾏验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。

在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

（6）由于放⼤试验⽐规模⽣产的数量要⼩，故申报者应承诺在获得批准后，从放⼤试验转⼊规模⽣产时，对最初通过⽣产验证的3批规模⽣产的产品仍需进⾏加速试验与长期稳定性试验。

本指导原则分两部分，第⼀部分为原料药，第⼆部分为药物制剂。

1.原料药原料药要进⾏以下试验。

1.1影响因素试验此项试验是在⽐加速试验更激烈的条件下进⾏。

其⽬的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂⽣产⼯艺、包装、贮存条件与建⽴降解产物的分析⽅法提供科学依据。

药物稳定性试验统计分析方法在确定有效期 的统计分析过程中，一般选择可以定量 的指标进行处理，通常根据药物含 量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量％对时间进行直线回归，获得回归方程，求的计算值（y'）,然后计算标示量（y'）95 %单侧可信限 的置信区间为y' ± z ，其中:zt N2s ：,N (XXi X 22(12-21)自变量；X —自变量X 的平均值;(12-22)式中，QL yy bL xy ; L yy — y 的离差平方和，L yy积之和L xy xy （ x ）（ y ）/ N ； b —直线斜率。

将有关点连接可得出分布于回归线两侧的曲线。

取质量标准中规定的含量低限 （根据各况也可拟合为二次或三次方程或对数函数方程。

此种方式确定的药物有效期， 在药物标签及说明书中均指明什么 温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。

例：某药物在温度25 ± 2 C,相对温度60 ± 10%的条件下进行长期实验，得各时间 的标示量如表12-4。

表12-4 供试品各时间的标示量以时间为自变量（x ）,标示量% （y ）为因变量进行回归，得回归方程y= 99.18 — 0.26x , r=0.8970 ,查T 单侧分布表，当自由度为 4, P=0.05 得t N-2=2.132式中，t N-2 —概率 0.05，自由度N-2的t 单侧分布值（见表 12-4），N 为数组；X o —给定品种实际规定限度确定）与置信区间下界线相交点对应 的时间，即为药物的有效期。

根据情出各时间点标示量 2 2y ( y) / N ； L xy — xy 的离差乘2(X i X) 210当X o =o 时，（即0月）Zt N2S ^ 刖=1.35699.18 + 1.356=100.54 99.18 其他各时间（ —1.356=97.82；3、6、9、12、18月）的y'及置信区间按同法计算，结果见表 12-5。