塞来昔布自微乳化释药系统的制备及体内外评价

自乳化释药系统研究进展作者：张宁宁范玉玲季宇彬来源：《上海医药》2008年第01期中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)01-0031-04自乳化释药系统(self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS)是由油相、表面活性剂(surfactant，SA)、助表面活性剂(cosurfactant，CoSA)组成的固体或液体制剂,其基本特征是可在胃肠道内或环境温度适宜(通常指37 ℃)及温和搅拌的情况下,自发乳化成粒径为5 μm左右的乳剂［1］。

当含亲水性表面活性剂(HLB>12)较高(＞40%)或同时使用助表面活性剂时,在轻微搅动下，可制得精细的乳剂(粒径＜100 nm),则被称为自微乳化释药系统(self-micro-emulsifying drug delivery systems , SMEDDS) ［1］。

本文就SEDDS研究进展作一综述。

1 SEDDS特点SEDDS制剂可提高难溶性药物和脂溶性药物的溶解度,促进药物的吸收速度和程度,提高药物的生物利用度,还可避免水不稳定性药物的水解及药物对胃肠的不良刺激［2］，SEDDS服用方便，制备简单，适合大规模生产［3］。

SMEDDS适宜用作亲脂性、溶解度低、难吸收、易水解药物的载体。

由于在制备过程中可避免光照或可在体系中加入抗氧剂,因而SMEDDS也可作为需避光或易氧化药物的载体［4］。

载药SMEDDS口服后在生理体温和胃肠道蠕动作用下,遇胃肠液自发分散成O/W型、粒径小于100 nm的载药乳液,在胃肠道均匀、快速分布,增加了药物的溶解度。

2 SEDDS口服吸收机理胃肠道消化运动提供了体内自乳化所需的搅动，因此SEDDS在与胃肠液接触时可形成微小的乳滴。

有利于提高生物利用度的机理大致包括以下几点:1）提高了药物溶解度并改善了药物溶出。

2）在胃肠液稀释下分散形成精细的乳剂，具有较大的界面积。

自乳化释药系统的研究进展摘要：目的：介绍自乳化释药系统的研究进展。

方法：根据国内、外文献报道，对自乳化释药系统的分类、基本概念、特点、自乳化新剂型等方面进行综述。

结果与结论：自乳化释药系统发展前景广阔。

关键词：自乳化释药系统；制备；新型制剂1980年，Armstrong和James ［1］ 提出了药物脂质释药系统的概念，随后经过研究者们对脂质释药系统的组成、形成机制、性质等的不断深入研究，发明了新型给药系统——自乳化释药系统。

早期其主要用于除草剂和杀虫剂等方面，随后人们将它作为疏水药物的载体，对其研究也逐步增多。

尤其当1994年5月环孢素ANeoral TM 在德国成功上市，将自乳化释药系统作为药物载体的研究越来越受到重视，并成为当今药物研究的一个热点 ［2］ 。

1自乳化释药系统的分类及定义1.1基本分类Pouton ［3］ 对自乳化系统的组成进行了阐述，并首次将其分类，表1所示。

表1自乳化系统分类从上表中得出：亲脂性表面活性剂（HLB＜12）可以改善组分的溶解能力。

如表面活性剂在水溶液中因疏水而不能形成胶束，那么它将存在于分散相中。

这种类型分散后可保留其对药物的溶解能力。

亲水性表面活性剂(HLB＞12）或水溶性潜溶剂与油混合也可形成自乳化系统，对于油水分配系数2＜logP＜4的药物可通过用亲水性表面活性剂或水溶性潜溶剂(如丙二醇，聚乙烯醇，乙醇等)来增加组成系统对其的溶解能力。

这种组成与TypeⅠ的不同在于分散时水溶性成份有与油相分离的趋势。

此时相分离实际上是乳化分散形成胶束的推动力，但很可能丧失对药物的溶解能力，导致在组分分散时药物部分形成沉淀。

沉淀的程度依赖于药物的物理化学性质和组分的亲水性；而且当体系中亲水性的组成比例越高时，发生沉淀的危险性就越大。

1.2相关概念自乳化释药系统(Self-emulsifyingdrugdeliverysystem，SEDDS)是由油相，表面活性剂，辅助表面活性剂组成的固体或液体给药系统，一般分装于软或硬胶囊中。

自乳化释药系统的研究进展摘要：目的：介绍自乳化释药系统的研究进展。

方法：根据国内、外文献报道，对自乳化释药系统的分类、基本概念、特点、自乳化新剂型等方面进行综述。

结果与结论：自乳化释药系统发展前景广阔。

关键词：自乳化释药系统；制备；新型制剂1980年，Armstrong和James ［1］ 提出了药物脂质释药系统的概念，随后经过研究者们对脂质释药系统的组成、形成机制、性质等的不断深入研究，发明了新型给药系统——自乳化释药系统。

早期其主要用于除草剂和杀虫剂等方面，随后人们将它作为疏水药物的载体，对其研究也逐步增多。

尤其当1994年5月环孢素ANeoral TM 在德国成功上市，将自乳化释药系统作为药物载体的研究越来越受到重视，并成为当今药物研究的一个热点 ［2］ 。

1自乳化释药系统的分类及定义1.1基本分类Pouton ［3］ 对自乳化系统的组成进行了阐述，并首次将其分类，表1所示。

表1自乳化系统分类从上表中得出：亲脂性表面活性剂（HLB＜12）可以改善组分的溶解能力。

如表面活性剂在水溶液中因疏水而不能形成胶束，那么它将存在于分散相中。

这种类型分散后可保留其对药物的溶解能力。

亲水性表面活性剂(HLB＞12）或水溶性潜溶剂与油混合也可形成自乳化系统，对于油水分配系数2＜logP＜4的药物可通过用亲水性表面活性剂或水溶性潜溶剂(如丙二醇，聚乙烯醇，乙醇等)来增加组成系统对其的溶解能力。

这种组成与TypeⅠ的不同在于分散时水溶性成份有与油相分离的趋势。

此时相分离实际上是乳化分散形成胶束的推动力，但很可能丧失对药物的溶解能力，导致在组分分散时药物部分形成沉淀。

沉淀的程度依赖于药物的物理化学性质和组分的亲水性；而且当体系中亲水性的组成比例越高时，发生沉淀的危险性就越大。

1.2相关概念自乳化释药系统(Self-emulsifyingdrugdeliverysystem，SEDDS)是由油相，表面活性剂，辅助表面活性剂组成的固体或液体给药系统，一般分装于软或硬胶囊中。

专利名称：一种塞来昔布的制备方法
专利类型：发明专利
发明人：梁松军,苗华明,梁晓艳,王宁宁,李明叶,毕可兴,张启超,刘东华
申请号：CN201910806158.0
申请日：20190829
公开号：CN110526868B
公开日：
20220318
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种塞来昔布的制备方法，属于原料药制备方法的技术领域。

本发明所述塞来昔布的制备方法，首先式II所述4‑肼基苯磺酰胺与乙醛反应，得含有式III化合物的反应液；然后向第一步所得反应液中，加入式IV所述对甲基苯甲酰氯，得含有式V的反应液；向第二步所得反应液中，加入盐酸乙醇，得化合物VI，再与1,1,1‑三氟丙酮合环生成塞来昔布。

环方式的改变从根本上避免了区域异构体杂质的生成，该制备方法将上保护、缩合、脱保护使用一锅法反应，反应条件温和，后处理操作简便，总收率可达到90%以上，更适合大规模工业化生产。

申请人：迪嘉药业集团有限公司
地址：264205 山东省威海市文登经济技术开发区天润路268号
国籍：CN
更多信息请下载全文后查看。

塞来昔布固体分散体的制备及质量评价塞来昔布是一种非甾体类抗炎药物（NASID）,并且具有高环氧化酶-2（COX-II）选择抑制性。

临床上被广泛用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎,以及坐骨神经痛。

相较于传统的非甾体类抗炎药,更为安全有效,因而具有良好的市场应用前景。

塞来昔布属于BCS II类药物,水溶性差,因而导致其口服吸收效果差。

溶出速率的提高是改善其生物利用度的关键。

近年来,固体分散体技术作为提高难溶性药物溶解度和生物利用度较为有效的方法,被广泛研究和应用。

在固体分散体中,药物往往以无定形状态分散于亲水性载体中,药物的粒径减小,可湿性增加,从而可以提高难溶性药物的溶出速率和生物利用度。

本文主要利用溶剂法制备塞来昔布固体分散体,通过对载体材料的考察和筛选,确定选用泊洛沙姆188和胶态二氧化硅作为联合载体。

在对溶出介质的筛选中,确定以水+0.5%SDS作为溶出介质。

在该溶出介质中,考察了不同比例的二元塞来昔布固体分散体的溶出速率和饱和溶解度,最终确定塞来昔布-泊洛沙姆188-胶态二氧化硅的最佳配比为1∶5∶1。

之后,对最佳配比的塞来昔布固体分散体进行质量评价和药代动力学研究,采用XRD、DSC、SEM、TGA、FT-IR等进行表征,并考察了稳定性。

DSC和XRD表明该固体分散体中塞来昔布为无定形状态;TGA显示其热稳定性相比于原料药有所提高;FT-IR表明塞来昔布与原料药之间形成了分子间相互作用。

此外,稳定性研究表明塞来昔布-泊洛沙姆188-胶态二氧化硅具有良好的稳定性。

在药代动力学实验中,塞来昔布固体分散体的C_max和AUC_0-24h分别为13.35±1.41μg/mL,81.84±9.75μg·h/mL,较塞来昔布原料药有了显著性提高。

COX-2抑制剂塞来昔布的合成工艺及质量研究的开
题报告
1、研究背景：
COX-2抑制剂是一类具有很强抗炎、抗痛、抗肿瘤等作用的药物，
在医学上的应用非常广泛。

其中，塞来昔布是一种COX-2抑制剂，已被
广泛应用于风湿性关节炎(COX-2表示增高的前列腺素合成酶2)，疼痛和肿瘤治疗等领域。

因此，开展相关研究对于促进药物工业的发展，提高
塞来昔布的提纯质量及合成工艺以满足市场的需求是非常有意义的。

2、研究目的：
本研究旨在探讨塞来昔布的合成工艺及质量，寻求一种较为高效、
经济、绿色环保的塞来昔布合成方法，同时提高其纯度和药效。

3、研究方法：
在合成方法研究方面，结合文献资料和前人经验，考虑探讨不同的
合成方法，包括传统的化学合成法和微生物发酵法等；对于提高精制纯
度方案方面，考虑采用液-亲合色谱法或高效液相色谱法等手段；在检测
方法和药效方面，考虑采用HPLC、质谱、动物实验等方法。

4、研究意义和预期结果：
本研究将通过探索优化合成工艺，找到一种较为高效、经济、绿色
环保的塞来昔布合成方法；通过提高纯度和药效，为塞来昔布的制备提
供高品质的原料，并增强市场竞争力；同时，将建立完善的检测方法，
为质检部门提供技术支持，推动药品质量控制体系的完善和发展。

最终，预计将取得较为明显的社会效益和经济效益。

塞来昔布的合成及表征王福生; 苏艳华【期刊名称】《《生物化工》》【年(卷),期】2019(005)005【总页数】3页(P71-72)【关键词】塞来昔布; 合成; 工艺改进【作者】王福生; 苏艳华【作者单位】瑞阳制药有限公司山东淄博256100【正文语种】中文【中图分类】R914.5塞来昔布是新一代非甾体镇痛抗炎药，通过选择性抑制环氧化酶-2（COX-2）来抑制前列腺素的合成，从而达到抗炎症、镇痛的效果。

当前国内外报道塞来昔布的合成文献[1-3]较多，较为成熟的路线如图1所示。

图1 塞来昔布的合成路线本文在参考相关文献[4-5]后采用上述路线，并对上述路线的具体工艺进行了改进。

本文中化合物4采用乙醇钠（乙醇钠溶液含量16%）为缩合剂合成化合物5，合成后的化合物5不经母液分离直接与化合物3反应两步一锅生成化合物1，收率达89.5%，较其他文献[6-8]工艺收率和质量有明显提高。

1 实验部分1.1 仪器及试剂Vario EL Ⅲ元素分析仪（Elementar公司）；Nexus型傅里叶变换红外（FT-IR）分析仪（Thermo Nicolet公司）；Waters SQD2液相色谱质谱联用仪（Waters 公司）；Avance Ⅲ600MHz核磁共振谱仪（BRUKER公司）。

对氨基苯磺酰胺(AR)、盐酸(AR)、亚硝酸钠(AR)、无水亚硫酸钠(AR)、对甲基苯乙酮(工业级)、三氟乙酸乙酯(AR)、乙醇钠溶液(工业级)、三氟乙酸(AR)、异丙醇(AR)、乙醇(AR)。

1.2 塞来昔布的合成1.2.1 对肼基苯磺酰胺盐酸盐（化合物3）的合成2L三口烧瓶中加入盐酸（145g，1.45mol）、对氨基苯磺酰胺（100g，0.58mol）和去离子水300g，搅拌降温至0℃。

将配制好的亚硝酸钠溶液（44.07g亚硝酸钠溶于126g水中）缓慢滴加到三口烧瓶中，控温0～5℃，约30 min滴毕，滴完后保温搅拌10 min。