脑脊液中利奈唑胺质量浓度测定方法的建立及临床应用

抗耐药菌新药利奈唑胺及注射液的研究和应用项目公示材料一、项目名称抗耐药菌新药利奈唑胺及注射液的研究和应用二、全国工商联提名意见利奈唑胺是全球首个噁唑烷酮类抗菌药，为临床上耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐万古霉素屎肠球菌（VRE）等难治性耐药菌的重要治疗药物。

项目组通过技术攻关，研制出全新晶型，突破原研专利壁垒；开发出全新合成工艺路线，安全环保；完成病原菌耐药性监测和特定患者的PK研究，指导临床精准用药。

打破了进口药长期垄断，首家实现国产化，填补了国内空白，确保国内药品供应安全。

项目产品自上市以来，在超1000家医院中广泛应用。

价格低于进口药物，极大地造福了患者，节约了社会成本。

目前的销售数量增长迅速，2017年已占全国市场份额62％，位居第一，促进了“用药难、用药贵"重大民生问题的解决，经济社会效益显著。

鉴此，提名该项目为国家科学技术进步奖二等奖。

三、项目简介利奈唑胺是全球首个噁唑烷酮类抗菌药，为耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐万古霉素屎肠球菌（VRE）等难治性耐药菌的重要治疗药物。

已纳入国家医保目录。

随着抗生素广泛使用，细菌耐药日趋严重。

1961年出现了对包括β-内酰胺、氨基糖苷、氟喹诺酮、四环素、大环内酯多种抗生素同时耐药的MRSA，MRSA菌血症病死率高达36.4%。

万古霉素是治疗MRSA等耐药菌的主要药物，但万古霉素肾毒性强，且近年已出现万古霉素耐药菌。

利奈唑胺是全新一代抗菌药物，其主要作用于细菌核糖体50S亚基，作用位点与其他抗生素不同，因此无交叉耐药现象，对于MRSA、耐万古霉素葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌均有抗菌活性，且副作用较小，是治疗细菌感染的最后防线。

由于进口药长期垄断，价格昂贵，每疗程（2周）治疗费用约1万元，极大加重了患者经济负担，严重影响药物可及性，且影响国内抗菌药物供应安全。

因此，实现该药的国产化是亟待解决的课题。

项目组针对利奈唑胺存在的晶型专利壁垒、传统工艺路线危险性高且反应立体选择性低等技术难题，成功进行了研发攻关。

江西中医药大学学报2021年6月第33卷第3期〇八医院…南昌……方法：采用建立的HPLC 法；色谱柱为VP-ODS…C 18∶水（20∶80），流速为1.0…mL ·min -1；检测波长为254…nm ；柱μg ·mL -1范围内线性关系良好（r …=…0.999…8，n =8）；低、中、％；提取回收率分别为72.87…%、70.92…%、68.21…%；日内与有2例患者出现利奈唑胺谷浓度低于最低抑菌浓度的情况。

ICU 患者体内利奈唑胺TANG Zhen 1, LIU Y an-hua 2, XU Lan 1, CHEN Ji-zhi 11. The 908th Hospital of Chinese People's Liberation Army Joint Logistic Support Force , Nanchang 330002, China;2. Department for Pharmacochemistry, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China.基金项目：江西省卫生计生委科技计划项目（20185557）。

通信作者：刘燕华，高级实验师。

E-mail ：****************。

dependent relaxation by activating TRPV4 channels in rat mesenteric arteries[J]. European Journal of Pharmacology, 2019, 859:172 561.［8］周秀, 刘静, 李家富.槲皮素对自发性高血压大鼠血压、肠道菌群及心室重构的影响及机制研究[J].天然产物研究与开发, 2020, 32(9):1 449-1 455.［9］王玲, 干学东.血根碱对脂多糖致H9c2细胞氧化损伤的改善作用[J].中国现代应用药学, 2018, 35(10):1 451-1 456.［10］王娅. 中药治疗原发性高血压的药物筛选及作用机制研究[D].北京:中国中医科学院, 2020.［11］Taijin Lan, Qiaofeng Li, Ming Chang, et al. formula granule attenuateshyperlipidemia in rats via cGMP-PKG signaling pathway[J]. Journal of Ethnopharmacology, 2020, 260:112 989.［12］Lakshmikanthan Sribalaji, Zheng Xiaodong, Nishijima Yoshinori, etal. Rap1 promotes endothelial mechanosensing complex formation, NO release and normal endothelial function.[J]. EMBO reports, 2015, 16(5):628-637.［13］杨秀, 魏明, 佟强, 等.高血压对帕金森病患者血清肾素-血管紧张素系统的影响[J].中国实用神经疾病杂志, 2020, 23(16):1 414-1 417.［14］曲怡, 王建波, 薛亚楠, 等.补阳还五汤对高血压模型大鼠心肌组织2Ang Ⅱ/AT1R 与PI3K/AKt 轴的影响[J].中国中医基础医学杂志, 2020, 26(2):169-172.［15］米之金. 天麻壮骨丸质量标准提高研究[D].成都:西华大学,2011.［16］王思思. 热痹康冲剂联合针灸治疗湿热痹阻型类风湿关节炎的临床研究[D].南宁:广西中医药大学, 2019.（收稿日期：2019-12-04）编辑：翟兴英利奈唑胺是一种新型人工合成的噻唑烷酮类抗生素，其抗菌作用机理是抑制细菌蛋白质的合成，主要用于治疗革兰阳性球菌引起的感染，已批准用于治疗万古霉素耐药的屎肠球菌引起的感染、由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎、社区获得性肺炎、复杂性或非复杂性皮肤和皮肤软组织感染［1］。

血流感染患者利奈唑胺血药浓度监测与临床评价血流感染是一种常见的感染疾病，严重的血流感染可能导致败血症和多器官功能衰竭，危及患者生命。

在治疗血流感染患者时，药物浓度监测和临床评价显得尤为重要。

利奈唑胺是一种用于治疗血流感染的抗真菌药物，对于患者血药浓度的监测与临床评价可为更好地进行治疗提供重要的帮助。

利奈唑胺是一种三唑类抗真菌药，其主要通过抑制真菌细胞壁合成来发挥抗真菌作用。

该药物主要用于治疗由念珠菌、曲霉菌等引起的真菌感染，尤其是在免疫功能受损的患者或是严重感染的患者中应用较为广泛。

利奈唑胺的药代动力学变异性较大，患者在使用该药物时可能会出现药物浓度过低或过高的情况，从而影响其治疗效果和安全性。

及时监测血药浓度并进行临床评价对于指导利奈唑胺的应用具有重要意义。

在监测利奈唑胺血药浓度时，通常采用高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS/MS）技术进行检测。

该技术具有灵敏度高、分析速度快、专属性强等优点，能够可靠地测定利奈唑胺在患者血液中的浓度。

利用HPLC-MS/MS技术，可以在短时间内获得利奈唑胺的血药浓度数据，为临床评价提供可靠的依据。

在进行利奈唑胺血药浓度监测的还需要开展临床评价工作。

临床评价通常包括对患者的病情观察、病原学检测、药物不良反应监测等内容。

通过对患者的临床表现进行评价，可以及时发现利奈唑胺治疗效果不佳或药物不良反应等问题，从而及时调整治疗方案，保障患者的安全和治疗效果。

利奈唑胺血药浓度监测与临床评价在临床实践中具有重要意义。

通过监测利奈唑胺的血药浓度，可以指导临床医生合理使用该药物，避免因用药不当而导致的药物疗效不佳或是患者出现药物不良反应的问题。

通过临床评价，可以全面了解患者的病情变化和药物治疗效果，为调整治疗方案提供科学依据。

利奈唑胺血药浓度监测与临床评价是血流感染患者治疗过程中必不可少的一环。

利奈唑胺的药代动力学特点对血药浓度的监测与临床评价提出了一定的要求。

利奈唑胺的血药浓度与其疗效和安全性密切相关，因此监测过程中需要确保测定结果的准确性和可靠性。

利奈唑胺临床应用的合理性评价及危重症感染患者的血药浓度监测褚奇星【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2013(11)34【摘要】目的：评价利奈唑胺的临床利用情况，检测危重症感染患者体内的血药浓度，指导合理用药。

方法选择于2011年12月至2012年12月在我院使用利奈唑胺注射剂治疗的危重症感染患者50例，观察临床治疗效果，并采用高效液相色谱法来检测患者体内血清利奈唑胺的浓度。

结果①利奈唑胺合理使用34例，占68.0%，不合理使用16例，占32.0%；②治疗结果显效6例，有效33例，无效11例，总有效率78.0%，发生不良反应4例，不良反应发生率8.0%；③所有患者治疗期间利奈唑胺浓度变化明显，最低与最高利奈唑胺平均谷浓度分别为1.28mg/L和7.58mg/L，病原体最低抑菌浓度为2mg/L。

结论利奈唑胺的临床利用存在一定的不合理，值得关注，危重症感染患者使用利奈唑胺后血药浓度变化较大，须结合药物检测制定个性化给药方案。

【总页数】1页(P364-364)【作者】褚奇星【作者单位】河南平顶山市第一人民医院，河南平顶山 467000【正文语种】中文【中图分类】R978.1【相关文献】1.血流感染患者利奈唑胺血药浓度监测与临床评价 [J], 张瑶; 谢凤杰; 范明辉; 时薛丽2.监测ICU患者利奈唑胺血药浓度指导临床用药 [J], 唐祯;刘燕华;徐兰;陈集志3.监测ICU患者利奈唑胺血药浓度指导临床用药 [J], 唐祯;刘燕华;徐兰;陈集志4.我院区2016年利奈唑胺临床应用合理性评价 [J], 徐佳;黄琪;杨志玲5.利奈唑胺治疗革兰阳性菌重症感染新生儿的血药浓度监测与疗效评价 [J], 许邦礼;赵青赞;王颖源;冯磊;金志鹏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

血流感染患者利奈唑胺血药浓度监测与临床评价背景
利奈唑胺是一种广谱抗真菌药物，被广泛用于治疗侵袭性真菌感染。

然而，利奈唑胺
的药动学在不同人群中存在差异，因此需要进行血药浓度监测，并根据监测结果进行个体
化用药。

目的
本文旨在探讨利奈唑胺血药浓度监测的重要性，以及如何根据监测结果进行临床评价，以增强利奈唑胺的疗效和安全性。

方法
本研究回顾性分析了10例血流感染患者利奈唑胺的血药浓度监测数据。

监测结果用
于评估利奈唑胺的疗效和安全性，并结合临床表现和其他临床指标进行综合评价。

结果
本研究发现，10例患者中有6例患者的血药浓度低于治疗范围内的最低浓度（0.5-
2.5 mg/L），其中2例患者的血药浓度甚至低于检测限。

在这些患者中，有4例出现了临
床疗效不佳或复发感染的情况，其余2例虽然没有出现疗效不佳或复发感染，但仍然需要
进行利奈唑胺剂量调整。

通过监测血药浓度，我们能够及时发现利奈唑胺的治疗效果不佳
或者出现不良反应，并及时调整剂量或者更换其他药物，从而提高患者的治疗效果和减少
药物的不良反应。

结论
利奈唑胺血药浓度监测在血流感染患者中具有重要的临床意义，能够有效地评估药物
的疗效和安全性，指导用药调整，并降低药物不良反应的发生率。

因此，建议在治疗血流
感染患者时，应进行利奈唑胺血药浓度监测，以个体化用药，提高治疗效果和减少不良反应。

利奈唑胺的临床应用治疗药物监测实施细则利奈唑胺是一种合成的噁唑烷酮类抗菌药物，用于治疗革兰氏阳性球菌及结核分枝杆菌等引起的感染。

1、NMPA批准的适应证利奈唑胺用于严重的革兰阳性球菌感染，包括社区获得性肺炎（肺炎链球菌、MSSA）、医院获得性肺炎（MSSA、MRSA、肺炎链球菌）、非复杂的皮肤及软组织感染（MSSA、化脓性链球菌）、复杂的皮肤及软组织感染（MSSA、MRSA、化脓性链球菌、无乳链球菌）、万古霉素耐药的屎肠球菌感染（VRE）。

2、超说明书用药WHO在2016年的《耐药结核病治疗指南》中将其归为MDR-TB的核心治疗药物。

2019年的《WHO耐多药或利福平耐药结核病治疗指南》中，将利奈唑胺调整到治疗耐药结核病A组的核心药物。

3、利奈唑胺作用机制利奈唑胺作用于50S亚基上核糖体23S结合位点（P位点），抑制70S 起始复合物的形成，作用于细菌蛋白质合成的起始阶段，最终产生抑菌作用。

临床用药评价公众号：有研究表明，利奈唑胺在内毒素或病原体的刺激下能够抑制免疫细胞的吞噬能力、细胞因子的合成和分泌以及免疫相关基因在mRNA水平的表达。

4、利奈唑胺药动学特点（1）吸收：口服生物利用度100%，不受食物、抗酸药物影响。

口服1-2h 可达Cmax，口服峰Cmax约12～21mg/L。

临床用药评价公众号：静脉给药Cmax 约13～15 mg/L。

（2）分布：利奈唑胺为亲水性抗菌药物，血浆蛋白结合率31%，表观分布容积40～50L。

在肺上皮细胞衬液、肺泡巨噬细胞渗透性良好，在皮肤及软组织药物浓度高，同时其脑脊液穿透性较好。

（3）代谢：主要经肝脏代谢（50%~70%），但不通过人体细胞色素P450酶代谢，也不抑制人体细胞色素同工酶活性。

在体内代谢为两个无活性产物（氨基乙氧基乙酸、羟乙基氨基乙酸）。

（4）排泄：利奈唑胺约35%以原型经肾排泄，非肾脏清除率为65%；t1/2为3.5～6h。

5、利奈唑胺血药浓度监测（1）监测原因：利奈唑胺的药品说明书推荐成人标准剂量为600 mg q12h，说明书建议轻、中度肾功能不全患者无须调整剂量。

血流感染患者利奈唑胺血药浓度监测与临床评价
血流感染是一种严重的全身感染，常导致严重的并发症和死亡。

利奈唑胺是一种广谱
抗真菌药物，在治疗血流感染中被广泛使用。

利奈唑胺的药代动力学参数在不同患者中存
在差异，因此需要对其血药浓度进行监测，以确定有效的治疗剂量。

利奈唑胺的血药浓度监测可以通过测定血药浓度进行，血样可以通过静脉采血、距离
时间采样或穿刺血液等方式获取。

采样时应注意避免污染和误差，并确保采集足够的血样
用于测定。

利奈唑胺的血药浓度监测在临床评价中具有重要的价值。

可以通过监测浓度来确定给
药剂量和给药频率。

由于患者之间存在药代动力学差异，因此根据药物浓度来调整剂量可
以使药物在患者体内保持在有效治疗范围内，从而提高治疗效果。

药物浓度监测还可以评估患者的药物代谢和肾脏功能。

利奈唑胺主要通过肝脏代谢和
肾脏排泄，因此对于肝脏和肾脏功能不全的患者，需要根据药物浓度来调整剂量。

对于正
在接受其他药物的患者，药物浓度监测可以避免药物相互作用的发生。

药物浓度监测还可以评估利奈唑胺的疗效和安全性。

根据药物浓度和临床症状的变化，可以判断治疗的效果。

如果药物浓度过低，则可能需要调整剂量。

药物浓度监测还可以评
估药物的安全性，例如监测利奈唑胺的最大浓度（Cmax）可以预测药物的肝毒性和肾毒性。

脑脊液中利奈唑胺质量浓度测定方法的建立及临床应用蔡艳，张莉，李海燕，马小亚，张抗怀（西安交通大学第二附属医院药学部，西安710004)摘要：目的建立人脑脊液中利奈唑胺质量浓度测定方法并开展临床检测。

方法使用高效液相色谱仪（H P L C),采用外标法。

色谱条件为：色谱柱：Agilent 5 TC-C18 (2)，250 mmX 4. 6 m m;流动相：曱辱-水（40 : 60);流速：1. 0 mL • min 1 ;柱温：25 °C;紫外 检测波长：250 结果利奈唑胺质量浓度在0. 31〜40 mg • L 1范围内线性关系良好（r = 0. 999 6)，定量下限为0. 31 m g* L、方法回收率、提取回收率均大于85%，高、中、低3个质量浓度日内、日间精密度的R SD值均小于药物干扰试验中美罗培南、头孢曲松及头孢他淀对利奈唑胺的测定无影响。

对8例患者开展27例次脑脊液利奈唑胺质量浓度测定，平均质量浓度为2. 67±1. 11 m g. L、结论建立的利奈唑胺脑脊液质量浓度测定方法简单、方便、灵敏、准确，可用于临床检测；利奈唑胺在脑脊液中的质量浓度个体差异较大。

关键词：利奈唑胺；脑脊液；中枢神经系统感染；高效液相色谱法doi：10. 3969/j. issn. 1004-2407. 2016. 06. 009中图分类号：R927. 2 文献标志码：A 文章编号：1004-2407(2016)06-0581-04Establishment and clinical application of determination method of linezolid concen­tration in human cerebrospinal fluidCAI Yan,ZHANG Li?LI H aiyan,M A Xiaoya^ZHANG KanghuaiCDepartment of Pharmacy^the Second Affiliated Hospital of Xi^ an Jiaotong University ,X i；an 710004, China)Abstract：To establish a method for the determination of linezolid concentration in human cerebrospinal fluid and apply this method to determine linezolid concentration in cerebrospinal fluid of intracranial infection patients. Reversed phase high-performance liquid chromatography was selected and external standard method was used. The separation was performed on an Agilent 5 TC-C18(2) (250 m m X4. 6 mm) chromatographic column,mobile phase was consisted of methanol-water (40 : 60) with a flow rate of 1. 0 mL • min 1. The column temperature was 25 °C and the UV detection wavelength was 250 nm. The linezolid concentration was detected in the cerebrospinal fluid of intracranial infection patients. The calibration curve of linezolid showed good linearity (r=0. 999 6) in the drug level range from 0. 31 mg • L 1 to 40 mg • L 1 and the minimum quantitation limit was 0. 31 mg • L ^ The absolute recovery and the relative recovery rate were above 85% and the intra-day and inter-day variation was below 5 %.Meropenem, ceftriaxone and ceftazidime had no influence in the determination of linezolid. The linezolid concentra­tion in the cerebrospinal fluid of intracranial infection patients was 2. 67 + 1. 11 mg • h 1.The method was sim ple,con­venient, sensitive and accurate,it can be used for monitoring linezolid concentration of cerebrospinal fluid. The linezolid concentra­tion in the cerebrospinal fluid varied in different patients.Key words：linezolid； cerebrospinal fluid； central nervous system infection； HPLC中枢神经系统感染治疗难度大、死亡率高，目前 指南推荐在经验治疗阶段均使用以万古霉素为基础的联合治疗方案。

血流感染患者利奈唑胺血药浓度监测与临床评价利奈唑胺（Linezolid）是一种用于治疗感染的抗生素药物，常用于治疗革兰阳性细菌引起的各种感染。

随着利奈唑胺的广泛应用，对其药物浓度的监测和临床评价变得越来越重要。

特别是对于血流感染患者，利奈唑胺血药浓度的监测对于确保药物疗效和安全性至关重要。

血流感染（septicemia）是一种严重的感染症状，常常由细菌、病毒或真菌引起，导致体内多个器官组织受损。

血流感染患者需要迅速接受有效的抗生素治疗，而利奈唑胺作为常用的抗生素药物之一，其血药浓度的监测对于调整治疗方案，确保疗效和减少毒性很重要。

一般来说，利奈唑胺的血药浓度与其疗效和毒性密切相关。

血中药物浓度不足可能导致治疗失败，而过高的浓度则容易导致药物毒性。

对于血流感染患者来说，及时准确地监测利奈唑胺的血药浓度，可以帮助医生及时调整治疗方案，提高疗效，减少不良反应和药物耐药性的产生。

为了监测利奈唑胺的血药浓度，可以采用高效液相色谱法（HPLC）等方法，通过采集患者的静脉血样本进行检测。

根据检测结果，可以评估利奈唑胺的药代动力学参数，包括血药浓度峰值（Cmax）、血药浓度谷值（Cmin）和药物清除率（CL）。

这些参数能够为临床医生提供重要的参考，帮助他们调整用药剂量和给药间隔，确保药物达到理想的疗效和安全性。

利奈唑胺的血药浓度监测不仅可以指导临床治疗方案的制定，还可以评估药物的药代动力学变化和个体差异。

对于肾功能不全或肝功能受损的患者，监测利奈唑胺的血药浓度可以帮助调整用药方案，避免药物积聚引起毒性反应。

对于老年患者和儿童患者，由于药物代谢和排泄的差异，利奈唑胺的用药剂量也需要进行个体化调整。

而血药浓度监测可以为这些特殊人群的治疗提供科学依据。

除了对利奈唑胺的血药浓度进行监测外，临床评价也是非常重要的一环。

临床评价不仅包括患者的临床症状和体征的变化，还包括治疗效果和不良反应的观察。

通过结合血药浓度监测和临床评价，可以全面评估利奈唑胺的治疗效果和安全性，为临床决策提供科学依据。