NSAIDS非甾体类抗炎药分类

炎症部位 巨噬细胞 滑液纤维细胞
(–)
老式NSAIDs
胃肠道 – 消化不良、腹痛、溃疡、出血、穿孔1 – 胃镜下旳溃疡发生率: 10~20%1 – 有症状旳溃疡或合并症: 2~4% / 年2 – 60－80％旳病人出血前并无先兆症状3 血小板 – 影响凝血机制、增长出血4 对肾脏旳不良影响5,6 – 高血压 – 水肿
阿片类药物旳副作用-肠功能障碍
肠旳神经系统含感觉和运动纤维，交感和副交感纤维夹杂其中 副交感纤维来自迷走神经，交感纤维来自T5-L2内脏神经，中枢和肠阿片受体系统对肠运动有主要调整作用 肠神经分为肌层神经丛控制肠蠕动和黏膜下神经丛调整吸收和分泌功能
阿片类药物旳副作用-肠功能障碍
阿片类药物造成肠功能障碍旳原因是激活中枢和外周肠道阿片受体，发生率20%-50%，但与病人情况有关（脱水、卧床、脊柱压迫、5-HT3受体拮抗剂、抗胆碱药、利尿剂） 便秘似乎和强阿片药物旳剂量无关，而且一旦发生，不易耐受 治疗：粪便软化剂、聚乙二醇、乳果糖、蕃泻叶、大黄、多库酯钠、psyllium（大容积旳泻剂）及纳曲酮（0.45mg/kg）
瘙痒是阿片类药物偶见副作用，但常见于硬膜外和鞘内给药时 机制未完全明了，但脊髓阿片受体激动可能与之有关；机制还可能涉及组胺释放，阿片受体亚型刺激或其他原因。巨噬细胞释放组胺见于使用吗啡旳病人，但芬太尼不引起组胺释放，也造成瘙痒 治疗措施涉及：抗组胺药，苯海拉明是一线药物，但造成镇定是其缺陷；羟嗪和赛庚啶 （cyproheptadine）少有镇定作用；纳洛酮需仔细滴定剂量；其他措施涉及：丙泊酚减低阿片类药物剂量20%或更换阿片类药物
阿片类药物旳副作用-谵妄
常伴有意识模糊，并可造成精神紊乱 在肾衰和长时间使用大剂量阿片类药物旳病人，合并脱水或同步使用精神类药物旳病人应尤其注意 药物旳脂溶性高及给药途径是药物能够迅速占领受体，轻易造成谵妄 治疗措施涉及：氟哌定是治疗激动性谵妄旳首选药物，氯普马嗪可用于镇定病人，安定类药物也可使用，但也可能造成加剧兴奋状态

P = 0.7945 (N.S.)
10
% 溃疡/糜烂 8 6 4 2 0 尼美舒利 100 mg bid
Porto et al E.J. Rheum Inflamm 1994; 14: 33-38
双氯芬酸 50 mg tid
美洛昔康与吡罗昔康的结构比较
烯醇酸基团可与 COX-1及COX-2的
120位精氨酸结合
特异性COX-1抑制剂SC-560 与塞来昔布和溶液的比较
1.5
1.2
15
12 9 6 3
正常 SC-560 塞来昔布
痛觉过敏 水肿*
疼痛反应 D 回缩时间 (sec)
D 爪体积 (ml)
0.9 0.6 0.3 0
0
溶媒
* 大鼠 Footpad 模型
+ 角叉菜胶
Searle: Data on File, presented at FDA Arthritis Advisory Committee Hearing Dec.1, 1998
CH3 OH O OH N N S CH3 O O O CH3 O N
S
N H N S O
N H
美罗昔康
吡罗昔康
结论
萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的结构 和安全性(尤其是胃肠道安全性)与传统 的NSAID并无差别 上述药物充其量只能算是选择性COX-2 抑制剂 西乐葆(塞来昔布)、万络（罗非昔布） 是COX-2特异性抑制剂
镇痛 抗炎 解热
降低血小板功能
NSAID的适应症
各种关节炎 非关节风湿病（1/10的人会患病） 牙痛 经痛 胆、肾绞痛 运动性挫伤 术后疼痛 发热 ALEHEIMER（老年痴呆） 心脑血管栓塞

Adapted from Kurumbail et al, 19第9619页，共33页。
特异性COX-2抑制剂与COX-1
化学结构中较大的磺胺侧链阻碍
CSI 进入 COX-1 的通道
C-端
活性 片断
COX-1
第33页，共33页。
化学结构
没有可以 与120位
精氨酸 结合的
羧基
第20页，共33页。
特异性 COX-2 抑制的标准
COX-2特异性抑制剂
第33页，共33页。
第33页，共33页。
120位精氨酸结合
CH3
OH
O
S
N
N
H
N
S
CH3
O
O
美罗昔康
第33页，共33页。
OH O
N
N
H
N
S
CH3
O
O
吡罗昔康
第32页，共33页。
结论
萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的结构和安全
性(尤其是胃肠道安全性)与传统的NSAID并无 差别 上述药物充其量只能算是选择性COX-2抑制
剂 西乐葆(塞来昔布)、万络（罗非昔布）是
“通道”结合
C-端
活性
片断
NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基与疏水
“通道”结合
C-端
活性
片断
NSAID
的羧基端
与120位
精氨酸以 盐键结合
NSAID
的羧基端
与120位
精氨酸以
盐键结合
N-端
N-端
第33页，共33页。
Adapted from Kurumbail et al, 1996

非甾体类抗炎药的分类与临床应用非甾体类抗炎药的分类与临床应用非甾体类抗炎药（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS 治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。

作用快，称为一线药。

仅次于抗菌素、维生素的第三大类药。

NSAIDS的作用 NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬。

胃肠道和肾副作用常见危险因素年龄大于60岁动脉硬化，或同时服用利尿剂者血肌酐?2.0mg/d1，肾功下降者肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合征，充血性心衰，使用利尿剂等 NSAIDS时导致胃肠道副作用的危险因素原有溃疡及其并发症者喝酒腐蚀作用 ; 吸烟抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌同时使用皮质激素,或用华法林抗凝者大于60岁的老年人; 儿童; 孕妇大剂量或长期使用者对NSAIDS不耐受者近期出现的上腹痛合并有心血管、肾、高血压、肝病等病者胃肠道副作用的防治选用合适的药物和剂量。

副作用与用药剂量成直线关系,与用药时间成几何关系抗溃疡药物并用:H2受体阻断剂雷尼替丁,西咪替丁 ; 抗酸药物次水杨酸铋等二线药物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶 SASP ,金制剂与NSAIDS合用可防止溃疡发生。

“金”能抑制幽门螺旋菌的生存 NSAIDS对肾的副作用因抑制前列腺素的合成，使肾血流减少，影响了体液和电解质紊乱。

从轻微的水钠潴留，高血钾到可逆性的急性肾功能衰竭；间质性肾炎；肾乳头坏死等。

NSAIDS其他副作用肝毒性：转氨酶升高（可逆性）；过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血。

小结剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用选用一种药，渐加量。

在足量2-3周后无效可更改另一种，有效后渐减。

不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作用增加小结有2-3个胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物有2个以上肾危险因素时，避免使用注意与其他药物的相互作用。