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肝损伤主要表现为肝脏酶学改变、胆红素代谢异常、物质合成功能障碍以及生物降解功能下降，但不同疾病所引起的生化异常和结构改变在性质和程度上各具特征。
此外，胆道疾病亦可引起肝功能异常。
肝脏生化检查是临床常用的实验室检测项目，主要包括ALT、AST、总蛋白、白蛋白（Alb）、球蛋白、TBil和DBil 等指标。
近年来肝脏生化检查又新增了一些项目，如铁蛋白、前白蛋白（prealbumin，PA）、透明质酸（HA）等。
各检测指标具有不同的临床意义，可以将其分为四类：肝细胞损伤标志物、胆红素代谢标志物、肝脏合成功能标志物以及肝纤维化相关血清指标。
通过对这些检查指标的分析可以判断疾病的性质以及严重程度，为疾病诊断和治疗提供依据。
肝细胞损伤标志物氨基转移酶ALT和AST是临床应用最广泛的反映肝细胞损伤的生化指标。
ALT主要分布于肝细胞胞浆，AST主要分布于肝细胞线粒体，少数分布于胞浆。
当致病因素导致肝细胞变性、细胞膜通透性增加时，从细胞内释放的主要是ALT；而当肝细胞严重损伤、坏死时，线粒体内的AST便释放出来，导致血清AST显著升高。
轻型肝炎发生时，AST/ALT比值下降，重型肝炎、肝硬化和肝癌发生时，AST/ALT比值上升。
因此，测定血清AST、ALT水平及AST/ALT比值有利于肝功能异常的诊断和鉴别。
生理状态下，血清中ALT和AST活性较低，通常低于40U/L。
在致病因子的作用下，肝细胞变性和坏死都会导致细胞内ALT和AST释放入血引起血清转氨酶活性升高。
各种致病因素所致肝病会引起ALT和AST不同程度升高，因此，对于ALT和AST活性的分析可用于疾病诊断和鉴别以及评估病情严重程度。
各种肝脏疾病都能引起转氨酶轻至中度升高，因此，中等程度以下（<300U/L）的转氨酶升高无特异性。
若ALT急剧升高（>1000U/L），提示存在大量肝细胞坏死，其最常见的疾病有急性病毒性肝炎、毒物或药物性肝损伤、急性缺血性肝病等。
一例替雷利珠单抗致免疫性肝损伤的案例分析及药学监护张少芳;尹美林;孙阗;王洋;张成军
【期刊名称】《中国处方药》
【年(卷),期】2024(22)4
【摘要】目的探讨新型抗肿瘤药物替雷利珠单抗引起免疫性肝损伤药学监护模式,为临床合理用药提供参考。
方法临床药师通过对1例替雷利珠单抗致免疫性肝损伤的案例进行分析,协助医师制订个体化治疗方案。
结果临床药师提出用药建议,被临床采纳,患者免疫相关性不良反应逐渐转归,病情好转出院。
结论临床药师为肿瘤患者提供药学服务,提高替雷利珠单抗治疗的安全性。
【总页数】4页(P97-100)
【作者】张少芳;尹美林;孙阗;王洋;张成军
【作者单位】华北医疗健康集团邢台总医院药学部
【正文语种】中文
【中图分类】R95
【相关文献】
1.替雷利珠单抗致Stevens-Johnson综合征的病例分析及药学监护
2.替雷利珠单抗致免疫性心肌炎1例
3.替雷利珠单抗致自身免疫性多内分泌腺综合征1例
4.替雷利珠单抗致严重免疫性心肌炎1例
5.1例帕博利珠单抗致免疫性肝损伤的案例分析及药学监护
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研究报告生命科学仪器 2023年第21卷/第6期72项目来源:石家庄市科学技术研究与发展计划项目(211201073)熊去氧胆酸联合维生素E 治疗抗肿瘤药物所致急性药物性肝损伤的临床疗效分析魏 雪1 张晓敏1 王晓燕2 王 丁3(1.石家庄市第三医院药剂科,河北石家庄0500002.石家庄市第三医院体检中心,河北石家庄0500003.石家庄市人民医院药学部,河北石家庄050000)摘要 目的:探讨熊去氧胆酸联合维生素E 治疗抗肿瘤药物所致急性药物性肝损伤(A D I L I )的临床疗效㊂方法:选取2022年8月至2023年8月收集的104例因抗肿瘤药物所致的A D I L I 患者,根据不同治疗方案将其分为对照组和研究组,各52例,对照组接受异甘草酸镁治疗,在此基础上,研究组接受熊去氧胆酸联合维生素E 治疗,比较两组肝功能指标㊁炎症指标㊁T 淋巴细胞指标及不良反应㊂结果:治疗后,研究组血清A S T ㊁A L T ㊁T B i L 水平均低于对照组(均P <0.05);治疗后,研究组血清T N F -α㊁M I F ㊁I L -6水平及N O 含量均低于对照组(均P <0.05);治疗后,研究组C D 3+㊁C D 4+㊁C D 4+/C D 8+高于对照组,C D 8+低于对照组(均P<0.05);两组并发症发生率(21.15%v s 15.38%)比较无统计学意义(P >0.05)㊂结论:熊去氧胆酸联合维生素E 可改善抗肿瘤药物所致A D I L I 患者的肝功能,还可控制其炎症反应,提高机体免疫功能,且安全性较高㊂关键词 熊去氧胆酸;维生素E ;抗肿瘤药物;急性药物性肝损伤;肝功能;免疫功能A n a l y s i s o f c l i n i c a l e f f i c a c y o f u r s o d e o x yc h o l i c a c id c o m b i ne d w i t h v i t a m i n E i n t h e t r e a t m e n t of a c u t e d r ug -i n d u c e d l i v e r i n j u r y c a u s e d b y a n t i t u m o r d r u gs W e i X u e 1,Z h a n g X i a o m i n 1,W a n g X i a o y a n 2,W a n g D i n g3(1.S h i j i a z h u a n g T h i r d H o s p i t a l ,D e p a r t m e n t o f P h a r m a c y ,S h i j i a z h u a n g ,H e b e i P r o v i n c e 0500002.S h i j i a z h u a n g T h i r d H o s p i t a l ,P h y s i c a l e x a m i n a t i o n c e n t e r ,S h i j i a z h u a n g ,H e b e i P r o v i n c e 0500003.S h i j i a z h u a n g P e o p l e 's H o s p i t a l ,D e p a r t m e n t o f p h a r m a c y ,S h i j i a z h u a n g ,H e b e i P r o v i n c e 050000)ʌA b s t r a c t ɔO b je c t i v e :T o i n v e s t i g a t e t h e c l i n i c a l ef f e c t o f u r s o d e o x y c h o l i c a c i d c o m b i n e d w i t h v i t a m i n E i n t h e t r e a t -m e n t o f a c u t e d r ug -i n d u c e d l i v e r i n j u r y (A D I L I )c a u s e d b y a n t i t u m o r d r u gs .M e t h o d s :A t o t a l o f 104p a t i e n t s w i t h A D I L I d u e t o a n t i t u m o r d r u g s w e r e s e l e c t e d f r o m A u g u s t 2022t o A u g u s t 2023.A c c o r d i n g to d i f f e r e n t t r e a t -m e n t p l a n s ,t h e y w e r e d i v i d e d i n t o c o n t r o l g r o u p a n d s t u d y g r o u p ,52c a s e s e a c h .T h e c o n t r o l g r o u p r e c e i v e d m a g-n e s i u m i s o g l y c y r r h i z i n a t e ,o n t h e b a s i s o f w h i c h ,t h e s t u d y g r o u p r e c e i v e d u r s o d e o x yc h o l i c a c id c o m b i ne d w i t h v i t a -m i n E .L I v e rf u n c t i o n i n d e x ,i n f l a mm a t i o n i n d e x ,T l y m p h o c y t e i n d e x a n d a d v e r s e r e a c t i o n w e r e c o m pa r e db e -t w e e n t h e t w o g r o u p s .R e s u l t s :A f t e r t r e a t m e n t ,s e r u m A S T ,A L T a n d T B i L l e v e l s i n t h e s t u d y g r o u p we r e l o w e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p (a l l P <0.05).A f t e r t r e a t m e n t ,t h e s e r u m l e v e l s o f T N F -α,M I F ,I L -6a n d N O i n t h e s t u d y g r o u p w e r e l o w e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p (a l l P<0.05).A f t e r t r e a t m e n t ,C D 3+,C D 4+,C D 4+/C D 8+i n t h e s t u d y g r o u p w e r e h i g h e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p,a n d C D 8+w a s l o w e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p (a l l P <0.05).T h e r e w a s n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n t h e i n c i d e n c e o f c o m pl i c a t i o n s b e t w e e n t h e t w o g r o u p s (21.15%v s 15.38%)(P >0.05).C o n c l u s i o n :U r s o d e o x yc h o l i c a c id c o m b i ne d w i t h v i t a m i n E c a n i m -p r o v e t h e l i v e rf u n c t i o n o f p a t i e n t s w i t h A D I L I c a u s e d b y a n t i t u m o r d r ug s ,c o n t r o l th ei n f l a mm a t o r y r e s p o n s e a n d i m p r o v e t h e i mm u n e f u n c t i o n ,w i t h h i g h s a f e t y.ʌK e y wo r d s ɔU r s o d e o x y c h o l i c a c i d ;V i t a m i n E ;A n t i t u m o r d r u g s ;A c u t e d r u g -i n d u c e d l i v e r i n j u r y ;L i v e r f u n c t i o n ;I mm u n e f u n c t i o n中图分类号:R 749.053 文献标识码:A D O I :10.11967/2023211215急性药物性肝损伤(A c u t e D R U G -I N -D U C E D L I V E R I N J U R Y ,A D I L I)是由药物本身或(和)其代谢产物在肝脏内代谢引起患者对药物耐受性下降导致的肝脏损害,常伴有发热㊁乏力㊁肝区不适㊁食欲减退等症状,严重者甚至会危及患者生命[1]㊂而传统抗肿瘤药物大多数是通过直接生命科学仪器 2023年第21卷/第6期研究报告73或间接破坏肿瘤细胞D N A 合成从而抑制肿瘤细胞的分裂和增殖,虽能短效快速抑制肿瘤的增生和转移,但毒副作用明显,可造成健康细胞的不可逆转损伤,引发A D I L I ,其发病率约为31.1%[2]㊂临床为避免单一药物的副作用对肝细胞的进一步损伤,其治疗通常采用解毒㊁保肝降酶㊁抗炎抗氧化㊁促肝细胞再生类等保肝药物联合用药㊂其中熊去氧胆酸是一种具有抑制脂质过氧化和清除自由基的的保肝降酶药物,其被证实与其他药物联合使用时可提高肝功能损伤患者的肝细胞存活率[3]㊂而维生素E 软胶囊具有抗氧化和保护肝细胞的作用[4]㊂基于此,本研究就熊去氧胆酸联合维生素E 治疗抗肿瘤药物所致A D I L I 的临床疗效展开分析,现报告如下㊂1 资料与方法1.1 一般资料 本研究经院内伦理委员会审核批准,前瞻性分析2022年8月至2023年8月收集的104例因抗肿瘤药物所致的药物性肝损伤患者,根据不同治疗方案将其分为对照组和研究组,各52例,对照组男21例,女31例,年龄为30~73岁,平均年龄(54.75ʃ5.36)岁,肿瘤类型:结直肠癌13例,乳腺癌8例,胃癌17例;肺癌14例;研究组男23例,女29例,年龄为22~75岁,平均年龄(55.41ʃ5.18)岁,肿瘤类型:结直肠癌15例,乳腺癌7例,胃癌18例;肺癌12例㊂两组基线资料比较无统计学意义(P >0.05),具可比性㊂1.1.1 纳入标准:(1)A D I L I 的诊断符合‘抗肿瘤药物所致肝损伤的临床病理诊断“[5],且经生化检查确诊与抗肿瘤药物直接相关;(2)预计生存期在3个月以上,临床资料完整;(3)抗肿瘤治疗前均无肝损伤,且入组前30d 内未服用本研究相关或类似药物者㊂1.1.2 排除标准:(1)因其他疾病导致的肝损伤或其他肝疾病者;(2)合并感染㊁消化道出血等其他内科疾病者;(3)合并急性肝功能衰竭者;(4)3个月内进行其他临床试验者;(5)合并神经系统疾病者;(6)对本研究药物过敏或不耐受者;(7)缺铁性贫血患者㊂1.2 治疗方法 两组均给予保肝㊁减黄㊁抗氧化基础治疗,同时对照组给予异甘草酸镁(正大天晴药业集团股份有限公司,H 20051942,10M Lʒ50MG ),1次/d ,1次取0.1g (2支)以0.9%氯化钠250m l 稀释后静脉滴注㊂研究组在以上方案基础上,给予维生素E 软胶囊(海南海神同洲制药有限公司,H 20063681,0.1g ),0.1g/次,2次/d ;熊去氧胆酸胶囊(成都奥邦药业有限公司,H 20223618,250m g ),患者体重ɤ60k g ,早㊁晚各服250m g ;患者体重60~100k g ,早㊁中㊁晚各服250m g;患者体重ȡ100k g ,早㊁中各服250m g ,晚服500m g ㊂两组均连续治疗2周㊂1.3 观察指标(1)肝功能:分别采集患者治疗前及疗程结束后空腹状态下肘静脉血5m L ,抗凝后用美国贝克曼公司生产的全自动生化分析仪(型号:B e c k m a nL X 20),采用酶联免疫吸附试验(e n z ym e -l i n k e d i mm u n o s o r b e n t a s s a y,E L I S A )(试剂盒购自北京四正柏生物科技有限公司)检测血清谷草转氨酶(a s pa r t a t e a m i n o t r a n s f e r a s e ,A S T )㊁谷丙转氨酶(a l a n i n e a m i n o t r a n s f e r a s e ,A L T )㊁总胆红素(t o t a lb i l i r u b i n ,T B i L )㊂(2)炎症指标:于治疗前及疗程结束后采用E L I S A 法检测血清肿瘤坏死因子-α(T u m o rN e c r o s i s F a c t o r -α,T N F -α)㊁巨噬细胞移动抑制因子(M a c r o p h a g e m i g r a t i o n i n h i b i t o r y fa c t o r ,M I F )㊁白介素-6(i n t e r l e u k i n 6,I L -6)水平,同时检测一氧化氮(N i t r i c O x i d e ,N O )含量㊂(3)T 淋巴细胞:于治疗前及疗程结束后采用流式细胞术检测血清C D 3+㊁C D 4+㊁C D 8+㊁C D 4+/C D 8+水平,仪器及试剂盒购自上海厦泰生物科技有限公司(型号:A c c u r i C 6),操作方法参照说明书㊂(4)不良反应:包括腹泻㊁腹胀㊁乏力㊁恶心呕吐㊁食欲不振等发生情况,均为服药期间根据患者症状表现记录㊂(5)两组随访3个月的肝功能恢复情况㊂1.4 统计学方法 采用S P S S 21.0软件进行数据分析,计量资料以均数ʃ标准差表示,采用t 检验;计数资料以发生数(率)(n %)表示,采用卡方检验;P <0.05评价为差异有统计学意义㊂2 结果2.1 两组治疗前后肝功能比较 治疗前,两组肝功能指标比较无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组指标均下降,且研究组血清A S T ㊁A L T ㊁T B i L水平均低于对照组(均P <0.05),见表1㊂2.2 两组治疗前后炎症指标比较 治疗前,两组各血清炎症指标比较无统计学意义(P >0.05);治疗后,两组各指标均下降,且研究组血清T N F-α㊁M I F ㊁I L -6水平及N O 含量均低于对照组(均P <0.05),见表2㊂研究报告生命科学仪器 2023年第21卷/第6期74表1 两组治疗前后肝功能比较x ʃs例数A S T (U /L )A L T (U /L )T B i L (μm o l /L )治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组52316.42ʃ18.2694.76ʃ18.29*352.56ʃ30.4697.1ʃ14.45*117.34ʃ17.8563.24ʃ9.28*研究组52317.38ʃ20.1350.32ʃ7.46*350.43ʃ26.7554.33ʃ8.18*118.39ʃ18.3434.63ʃ5.14*t 0.25516.2240.37918.5740.29619.448P0.799<0.0010.706<0.0010.768<0.001 注:*与治疗前比较,P <0.05㊂表2 两组治疗前后炎症指标比较 x ʃs组别例数T N F -α(n g/L )M I F (n g/m L )I L -6(n g/L )N O (μm o l /L )治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组5228.32ʃ4.1618.83ʃ2.48*16.45ʃ2.2710.45ʃ3.56*62.53ʃ7.8245.16ʃ5.15*81.35ʃ10.3448.64ʃ6.24*研究组5228.72ʃ3.858.42ʃ1.14*16.83ʃ2.146.25ʃ1.42*61.38ʃ6.4726.38ʃ3.37*81.73ʃ10.5230.26ʃ4.51*t 0.50927.5030.8787.9020.81722.0040.18617.215P0.612<0.0010.382<0.0010.416<0.0010.853<0.001注:*与治疗前比较,P <0.05㊂2.3 两组治疗前后T 淋巴细胞比较 治疗前,两组T 淋巴细胞各指标比较无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组各指标均下降或上升,其中研究组C D 3+㊁C D 4+㊁C D 4+/C D 8+高于对照组,C D 8+低于对照组(均P <0.05),见表3㊂2.4 两组不良反应比较 两组并发症发生率(21.15%v s 15.38%)比较无统计学意义(P>0.05),见表4㊂所有药物不良反应均为轻微症状,经对症处理后症状好转或未处理而自行好转,未影响整体治疗过程㊂表3 两组治疗前后T 淋巴细胞比较x ʃs组别例数C D 3+(%)C D 4+(%)C D 8+(%)C D 4+/C D 8+治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组5249.36ʃ4.6454.63ʃ6.71*30.54ʃ4.7333.15ʃ5.36*26.38ʃ3.5223.46ʃ2.47*1.16ʃ0.151.41ʃ0.24*研究组5248.92ʃ5.3563.45ʃ8.36*30.36ʃ3.4239.28ʃ5.79*26.43ʃ3.2717.23ʃ2.23*1.15ʃ0.172.28ʃ0.41*t 0.4485.9330.2225.6020.07513.5000.31813.206P0.655<0.0010.825<0.0010.940<0.0010.751<0.001注:*与治疗前比较,P <0.05㊂表4 两组不良反应比较[n (%)]组别例数腹泻腹胀乏力恶心呕吐食欲不振总发生率对照组522322211(21.15)研究组52122128(15.38)χ20.580P0.4472.5 两组随访3个月的肝功能恢复情况 两组出院后定期随访,患者肝功能从疗程结束开始,均逐渐恢复正常㊂研究组无1例再次出现肝功能异常并入院,对照组有2例因肝功能异常入院,其中1例3个月中反复入院两次,诊断为药物相关性自身免疫性肝炎,另1例因劳累引起免疫球蛋白G升高,两组比较差异无统计学意义㊂3 讨论肝脏是药物在人体内代谢的主要场所,而我国目前抗肿瘤治疗仍然以传统化疗药物为主,因此,在抗肿瘤药物治疗过程中,肝脏很容易出现药物性肝损伤㊂本研究采用熊去氧胆酸联合维生素E 治疗抗肿瘤药物所致的A D I L I ,研究结果显示,治疗后,研究组肝功能指标(A S T ㊁A L T ㊁T B i L )㊁炎症指标(T N F -α㊁M I F ㊁I L -6水平及N O 含量)均低于对照组,表明熊去氧胆酸联合维生素E 可改善A D I L肝功能,降低其炎症反应,该结论与石鑫等[6]认为熊去氧胆酸胶囊联合治疗可改善抗肿瘤药所致A D I L I 患者肝功能的研究结论一致㊂分析可知:肝功能指标(A S T ㊁A L T ㊁TB i L )是反应及诊断肝损伤程度的主要指标,关系患者的病情发展及预后,A D I L I 引起的肝脏细胞损伤导致细胞破裂使其内的A L T ㊁A S T 进入机体循环代谢,其水平急生命科学仪器 2023年第21卷/第6期研究报告75速上升,引发排泄障碍导致血清中T B i L 蓄积[7];T N F -α在A D I L I 中可诱导肝细胞凋亡和坏死,M I F 可通过调节其他细胞因子的产生和释放,I L-6可诱导肝细胞产生急性反应蛋白,N O 可通过与超氧阴离子反应生成过氧亚硝基阴离子等毒性物质,加重肝细胞的损伤,同时其损伤又进一步诱导肝细胞内一氧化氮合酶过量表达并生成N O ,并引发炎症细胞因子的激活及异常释放[8]㊂熊去氧胆酸是由胆汁酸合成的限速酶,在胆汁中含量最高,直接参与胆汁酸排泄,经由肝脏合成并分泌入血,其可稳定血浆和线粒体肝细胞膜,通过稳定肝细胞膜发挥对肝细胞的抗凋亡作用,并保护肝细胞免受毒素㊁药物和试剂的损害,同时还具有抗炎㊁抗氧化和免疫调节作用[9]㊂熊去氧胆酸可以抑制肝细胞和免疫细胞中炎性介质的产生,如T N F -α㊁I L -6等,从而减轻炎症反应,其促进肝细胞的再生和修复,增加肝细胞对损伤的抵抗力,从而减轻肝损伤,还可稳定肝细胞膜,防止药物或其代谢产物对肝细胞的直接损伤㊂维生素E 是一种重要的抗氧化剂,具有广泛的生理活性,通常作为辅助治疗应用于临床各类疾病的治疗,可通过多种途径来保护保护细胞免受自由基的损害,预防和延缓多种疾病发生[10]㊂维生素E 通过其抗氧化作用抑制A D I L I 肝细胞的氧化应激反应,降低氧化产生的自由基水平,从而减轻或消除肝损伤的程度[11]㊂联合使用可发挥二者的协同作用,增强对A D I L I 的治疗效果,对肝功能的改善及炎症反应的抑制效果更为显著㊂本研究结果还显示,治疗后,研究组C D 3+㊁C D 4+㊁C D 4+/C D 8+高于对照组,C D 8+低于对照组,且未增加不良反应,证实熊去氧胆酸联合维生素E 联合治疗可提高A D I L I 免疫功能度,且安全性高,该结论与与田亚军等[12]认为熊去氧胆酸可提高抗肿瘤药物所致A D I L I 患者的免疫功能的研究结论一致㊂分析可知:C D 4+/C D 8+代表整体免疫平衡,如T 淋巴细胞出现异常,表明机体的免疫功能失调,且细胞免疫功能与肝损伤密切相关,A D I L I 患者通常伴有机体免疫功能失调,免疫力下降[13]㊂而熊去氧胆酸可增加胆汁酸分泌,并使胆汁成分改变,以降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂,还可减少肝细胞的抗原表达,即免疫细胞在吞噬抗原时,不易 误伤 肝细胞,可以在一定程度上减少肝细胞损伤[14]㊂此外,熊去氧胆酸还能抑制T H 1型细胞因子水平,提升T H 2型细胞因子水平,前者可增强细胞毒性作用,后者与机体的体液免疫有关,可促进抗体产生㊂表明熊去氧胆酸的应用可降低细胞毒性作用,缓解肝脏的炎性损伤,抑制细胞因子和免疫球蛋白的产生,调节T 淋巴细胞,增强机体免疫力,且安全性高㊂但鉴于本研究样本量较少,且随访时间不足,因此后期还扩大样本量,增加早期预防的治疗效果㊂综上所述,熊去氧胆酸联合维生素E 可改善抗肿瘤药物所致的急性药物性肝损伤患者的肝功能,还可控制其炎症反应,提高机体免疫功能,且安全性较高,值得临床推广㊂参考文献[1]夏昌发,陈万青.中国恶性肿瘤负担归因于人口老龄化的比例及趋势分析[J ].中华肿瘤杂志,2022,44(1):79-85.[2]王宇,罗琼,李书,等.药物性肝损伤外周血清免疫学特点的初步探析[J ].临床肝胆病杂志,2022,38(5):1097-1100.[3]王曲.多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸与腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积的效果及安全性[J ].重庆医学,2022,51(S 02):68-70.[4]吕晓君,张菊,李厚钢,等.不同厂家维生素E 软胶囊抗氧化活性比较研究[J ].中国医药导刊,2020,22(2):123-128.[5]魏丽红,黑梦莹,薛天晨,等.抗肿瘤药物所致肝损伤的临床病理诊断[J ].临床内科杂志,2022,39(7):444-447.[6]石鑫,刘维丽,高欣欣,等.熊去氧胆酸胶囊联合门冬氨酸鸟氨酸注射液治疗抗肿瘤药所致急性药物性肝损伤的临床研究[J ].中国临床药理学杂志,2018,34(9):1029-1038.[7]钱子冰,张琦,曾佩芸,等.肝窦内皮细胞-肝脏的守门员[J ].海南医学院学报,2022,28(4):315-320.[8]房洪英,孙晓伟,韩爱玲,等.常见抗肿瘤药物化疗累积剂量毒性管理的研究进展[J ].中国临床药学杂志,2022,31(12):946-950.[9]张亮,席瑞,臧凝子.熊去氧胆酸通过调控T G F-β1/S MA D S信号通路对博来霉素诱导大鼠肺纤维化的影响[J ].世界中西医结合杂志,2023,18(2):271-276.[10]朱青梅,陈金凤,丁楠,等.维生素E 治疗非酒精性脂肪性肝病的M E T A 分析[J ].药物流行病学杂志,2021,30(3):174-180.[11]高玉凤,吴琼,林芷.二甲双胍维生素E 联合益生菌用于儿童非酒精性脂肪肝的疗效分析[J ].中国药物与临床,2020,20(2):212-215.[12]田亚军,王建平,雷小平,等.熊去氧胆酸治疗抗肿瘤药物所致急性肝损伤的效果及对T 淋巴细胞亚群的影响[J ].肝脏,2020,25(1):73-75.[13]符馨尹,林小茹,郑秀芬,等.药物诱导性自身免疫性肝炎与药物性肝损伤和自身免疫性肝炎患者临床特征比较研究[J ].实用肝脏病杂志,2023,026(4):512-515.[14]徐菁,刘坤,马竹芳.柔肝补肾汤结合熊去氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化疗效㊁肝功能影响研究[J ].中华中医药学刊,2023,41(4):247-250.。
中国药物性肝损伤诊治指南2023要点解读摘要药物可导致急性、慢性和特殊表型等目前已知的几乎所有类型的肝损伤。
药物性肝损伤是临床上不明原因肝损伤的重要病因。
由于缺乏特异性的诊断生物标志物，其在实践中的正确诊断充满挑战，尤其是在伴随基础肝病、多药联合治疗等复杂临床场景中。
对不同药物导致肝损伤的风险因素、临床特征和预后的全面了解，有助于临床医生及时识别、诊断和管理。
尽管指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，但应该意识到，在药物性肝损伤领域高质量证据有限，因此，对指南的解读应谨慎，临床医生应在指南框架下对个体患者采取最佳的诊疗策略。
作为重要的药源性疾病，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）不仅是临床上不明原因肝损伤和不明原因肝病的主要病因，也是新药研发失败、上市后增加警示以及撤市的重要原因。
为更好地向临床医生和专业从业人员提供DILI识别、诊断和临床管理的专业指导，《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》（以下简称"指南"）已正式发布[1]。
由于最新版指南涵盖的内容较多，本文仅对指南的诊断、治疗和相关临床问题方面的内容进行解读。
一、关于诊断和鉴别诊断1．急性DILI诊断时的肝脏生物化学阈值标准：纵观近年的国际指南，诊断急性DILI时肝脏生物化学需达到一定的阈值已成为普遍的共识[2,3,4,5]。
其理由是，一方面，即便是药物导致了未达到目前建议阈值标准的轻度肝酶升高，在多数情况下，是肝脏对药物暴露后的一种适应性反应，患者继续用药并不会导致严重的肝损伤，甚至可自行恢复正常，这种适应性反应不应归属于DILI的范畴；另一方面，目前非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在普通人群中的高发病率已成为全球突出的问题，由此导致的肝酶轻度升高成为普遍现象，但根据目前的数据，极少有NAFLD患者的肝酶升高可达到目前建议的阈值标准。
因此，提高诊断急性DILI时的肝脏生物化学阈值标准，可避免NAFLD对DILI诊断的混淆或影响。
基于生物化学异常模式的药物性肝损伤临床病理特征分析徐洪海;朱世沩;张慧;郜玉峰;王华【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2024(40)2【摘要】目的分析基于生物化学异常模式不同分型的药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的临床病理特征及与用药类型之间的相关性。
方法收集50例DILI的基本资料、临床特征、实验室指标、用药情况及肝脏穿刺病理结果;采用免疫组化EnVision法检测CK19蛋白表达;采用网状纤维染色显示肝组织网状支架。
结果50例DILI中肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型分别为29例、11例和10例,其中肝细胞损伤型占比最多(58%)。
诱导DILI的药物合计7大类,其中排名首位的是中草药(52%)。
不同种类药物诱导的DILI分型存在差异,中草药诱导的肝细胞损伤型DILI为17例(58.62%),而抗感染药物和抗肿瘤药物诱导的胆汁淤积型DILI均为3例(27.27%)。
不同分型DILI的病理特征存在差异,肝细胞淤胆、羽毛样变性和小胆管胆栓形成主要出现在胆汁淤积型和混合型,而桥接坏死、亚大块及大块坏死主要见于肝细胞损伤型。
结论不同分型DILI在临床病理特征上存在差异,且病理特征和用药类型具有一定的相关性,肝穿刺活检有助于提高DILI的诊治。
【总页数】7页(P172-178)【作者】徐洪海;朱世沩;张慧;郜玉峰;王华【作者单位】安徽医科大学第一附属医院病理科;安徽医科大学第一附属医院感染科;安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科【正文语种】中文【中图分类】R575【相关文献】1.441例药物性肝损伤患者临床和肝组织病理学特征分析2.胆管细胞损伤型药物性肝损伤病理与临床生化特征分析3.临床诊断的肝细胞型急性药物性肝损伤患者血清ALT/ALP比值变化特点与组织病理学特征分析4.药物性肝损伤患者临床与病理学特征分析5.自身免疫性肝炎和药物性肝损伤患者临床病理特征分析因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肝损伤病理评分肝损伤病理评分是一种用来评估肝脏损伤严重程度的方法。
它主要通过观察和分析肝脏组织的病理变化来确定损伤的程度。
肝脏是人体重要的器官之一，承担着许多重要的生理功能，如合成蛋白质、代谢药物、排除有害物质等。
当肝脏受到损伤时，这些功能可能会受到影响，导致身体出现各种症状。
肝损伤病理评分通常根据肝脏组织的病理变化来进行评估。
这些病理变化包括肝细胞的变性、坏死、炎症细胞浸润等。
根据这些变化的程度和范围，可以将肝损伤分为不同的等级。
常用的肝损伤评分方法有METAVIR评分、Ishak评分等。
METAVIR评分是一种常用的肝损伤评分方法，它将肝损伤分为5个等级，分别是F0、F1、F2、F3和F4。
F0表示无肝损伤，F1表示轻度肝损伤，F2表示中度肝损伤，F3表示重度肝损伤，F4表示肝硬化。
这种评分方法主要通过观察肝组织的纤维化程度来确定肝损伤的程度。
Ishak评分是另一种常用的肝损伤评分方法，它将肝损伤分为6个等级，分别是0级、1级、2级、3级、4级和5级。
0级表示无肝损伤，1级表示轻度肝损伤，2级表示中度肝损伤，3级表示重度肝损伤，4级表示肝纤维化，5级表示肝硬化。
这种评分方法主要通过观察肝组织的炎症程度和纤维化程度来确定肝损伤的程度。
肝损伤病理评分对于评估肝脏损伤的程度和预测预后具有重要意义。
通过评估肝损伤的程度，可以及时采取相应的治疗措施，防止病情进一步恶化。
同时，肝损伤病理评分也可以帮助医生判断病人是否需要进行肝移植等治疗。
肝损伤病理评分是一种重要的评估方法，它能够帮助医生对肝脏损伤的程度进行准确评估，为治疗提供科学依据。
通过不断完善和应用肝损伤病理评分，相信将能够更好地保护人们的肝脏健康。
肿瘤靶向治疗相关的毒性反应全球疾病负担研究数据显示，在发达国家由恶性肿瘤导致的患者死亡人数已位居全部死亡原因的第二位，在发展中国家位居第三位。
2020 年全世界约有1 930 万新发恶性肿瘤病例，其中1 000 万患者死于恶性肿瘤。
目前针对恶性肿瘤的治疗方法包括手术、放疗、化疗及生物治疗，由于化疗药物存在细胞毒性及不良反应较多，因此临床上需要靶向性更强、不良反应更小的治疗手段来提高肿瘤的治疗效果。
分子靶向治疗是指使用靶向特定分子( 分子靶点) 的药物或其他物质来阻止肿瘤细胞的生长和扩散，其具有较强的靶向性、疗效性，近年来作为临床治疗肿瘤的主要手段逐渐被应用于临床，但分子靶向抗肿瘤药物在临床应用过程中同样会出现一些毒性反应，限制了其临床应用和发展。
一、皮肤毒性反应皮肤毒性反应是众多靶向药物治疗中最常见的不良反应，发生率高达79% ～88% ，皮肤毒性反应的出现可能会降低患者的用药依从性，影响后续治疗甚至导致治疗计划中断。
此外，严重的皮肤毒性反应还会增加患者感染的风险，降低生活质量，同时还会增加额外的医疗负担。
由于表皮生长因子受体存在于皮肤组织当中，因此使用表皮生长因子相关药物的患者最易出现皮肤毒性，如表皮生长因子抑制剂，包括厄落替尼、拉索菲尼、西妥昔单抗等。
以上药物会对皮肤、指甲、毛发等有特殊的不良反应，常见的毒性反应包括黏膜炎和皮疹。
1．黏膜炎靶向治疗药物引发的黏膜炎症往往易出现在口腔黏膜上，形成口腔黏膜炎，溃疡部位相对较浅，其周围会有异常疼痛，中央部分呈灰色，周围伴有红斑，常始发于治疗后5 天。
Ｒeyes-Habito 等研究结果显示患者服用表皮生长因子受体( EGFＲ) -酪氨酸激酶抑制剂( TKI) 后出现口腔黏膜炎，表现为口干、口腔溃疡等。
Sonis 等通过给78 例实体肿瘤患者应用雷帕霉素进行治疗后发现，66% 的患者出现口腔黏膜溃疡。
针对此类靶向抗肿瘤药引起的黏膜炎症，临床上通常采取减少给药剂量、延长给药周期甚至是停药处理等措施以减轻毒性反应，但无论是减量或停药均会影响药物作用，而目前有研究使用氨磷汀、谷氨酰胺、口服抗氧化剂( 如锌剂、维生素E 等) 、盐酸苯海拉明、己酮可可碱、水杨酸盐等药物治疗皮肤毒性，其效果还需进行临床试验进一步验证。
肿瘤化疗药物不良反应处置预案一、指导思想抗肿瘤药物在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对机体的某些正常器官细胞同样有毒害作用，主要是骨髓造血细胞、消化道粘膜上皮细胞和生殖细胞等。
为临床合理应用抗肿瘤药物，提高临床治疗效果，预防或减少不良反应的产生，提高肿瘤患患者生存质量。
特制定本预案。
二、人员职责护士职责：（一）主动发现患者化疗中和化疗后的不良反应。
（二）认真倾听患者的不适主诉。
（三）对患者进行安慰和解释。
（四）及时向医生汇报患者的不适主诉。
（五）将患者不良反应及医生处理情况记录在患者护理记录中。
医生职责：（一）主动发现患者不良反应。
（二）对护士汇报的情况认真核实。
（三）对不良反应的发生和处理记录在病程中。
（四）死亡或严重不良反应在24 小时内向药学部作出书面汇报，并按医院不良反应处理程序处置。
三、抗肿瘤药物的主要不良反应（一）骨髓抑制绝大多数抗肿瘤药物对造血系统都有不同程度的毒性。
骨髓抑制毒性较明显的药物有氮芥、甲氨蝶呤、丝裂霉素、替尼泊苷、长春瑞滨、拓扑替康、多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、顺铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、诺维本、开普拓等。
（二）消化道反应临床主要表现：恶心、呕吐、厌食、急性胃炎、腹泻、便秘等，严重时出现胃肠道出血、肠梗阻、肠坏死，还有不同程度的肝损伤。
致吐机制较为复杂，致吐作用也程度不同。
明显致吐的药物（致吐率90-100%）：顺铂、氮芥等。
较强致吐（致吐率60-90%）：环磷酰胺、阿霉素、卡铂、亚硝脲类等。
中度致吐（致吐率30-60%）：异环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、表阿霉素、丝裂霉素、长春地辛等。
弱致吐（致吐率6-30%）：博来霉素、长春新碱等。
（三）神经系统反应临床主要表现：外围神经包括肢体麻木和感觉异常、可逆性末梢神经炎、深腱反应消失、下肢无力。
中枢神经包括短暂语言障碍、意识混乱、昏睡、罕见惊厥和意识丧失。
植物神经包括小肠麻痹引起的便秘、腹胀。
听神经包括耳鸣、耳聋、头晕，严重者有高频听力丧失。
