囊性纤维化治疗药Ivacaftor

奥巴马宣布精准医疗计划药物精准研发和使用时代到来1月30日，美国总统奥巴马在2015年国情咨文演讲中谈到了“人类基因组计划”(Human Genome Project)所取得的成果，并宣布了新的项目——精准医疗计划(Precision Medicine Initiative)，打算通过分析100多万名美国志愿者的基因信息，更好地了解疾病形成的机制，进而为开发相应药物、实现精准施药铺平道路。

精准医疗计划在时间上是承接人类基因组计划，而在本质上是对现行的以药物治疗为主体的医疗进行改革，因而将影响和改变未来的医疗、药物研发和使用。

奥巴马在精准医疗计划中对精准医疗进行了解释，即基于患者的基因或生理来定制治疗方案。

惟一一位既参加起草1987年人类基因组计划报告，也参与精准医疗计划报告撰写的华盛顿大学欧森博士认为，“个性化”其实就是医学实践的正常形式，而分子水平信息的正确使用会使医学更精准。

美国白宫科学技术办公室科学部副主任乔·汉德尔斯曼则称，精准医疗是“一种考虑人群基因、环境和生活方式、个体差异的促进健康和治疗疾病的新兴方法”。

精准医疗由个性化医疗的概念进化而来，显然，它对医药领域的革命首先是观念上的。

根据精准医疗的概念，未来的药物将针对每一个体或一小群人进行定制，原来那种一种或一类药物大批量的生产和患一种病后所有人都服用同一种药的局面将逐渐被淘汰。

早在1860年就有医生提出，旧有的药物研发和使用是对人类资源的浪费。

当时，美国著名作家兼医生奥利佛·温德尔·霍姆斯认为，若将所有的药品“沉入海底的话，对人类来说就是一大福音——不过对鱼儿们却是诅咒”。

霍姆斯是在考察当年的医疗情况后提出的这一观念，他发现很多人不仅服药无效，反而深受药品副作用之害，其深层的原因就是没有实施个性化治疗。

当然，那时人类还没有探讨自身的基因。

而时至今日，精准医疗、个体基因组研究和另一些研究为精准用药、少用药和有效用药提供了更深层次的科学解读，例如，需要治疗的病例数（NNT）的科学概念的提出和实践。

囊性纤维化药物研究报告囊性纤维化（Cystic Fibrosis，简称CF）是一种常见的遗传性疾病，主要影响呼吸系统、消化系统和生殖系统。

该病由CFTR（Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator）基因突变导致，因此目前的治疗主要针对CFTR基因的缺陷进行研究。

药物研究是囊性纤维化治疗的重要方向之一，当前已有多种药物用于治疗CF，主要包括以下几类：1. CFTR修复剂：该类药物旨在修复CFTR基因突变引起的功能缺陷，使其恢复正常功能。

目前已经研发出一些CFTR修复剂，如Ivacaftor（市售名字Kalydeco）和Lumacaftor/Ivacaftor （市售名字Orkambi）等。

2. 黏液稀释剂：CF患者的黏液异常增加，导致呼吸道阻塞和感染。

黏液稀释剂可以帮助减少黏液的粘稠性，促进黏液的排出。

目前最常用的黏液稀释剂是人重组DNA酶（Dornase alfa，市售名字Pulmozyme）。

3. 支气管扩张剂：这类药物可以帮助扩张呼吸道，减少阻塞，促进呼吸。

常用的支气管扩张剂包括β2受体激动剂和抗胆碱能药物。

4. 维生素和营养补充剂：由于CF患者消化功能受损，往往会出现营养不良。

因此，维生素和营养补充剂在治疗中起到重要作用，帮助维持身体的正常营养状态。

此外，还有一些药物正在研究中，包括新型CFTR修复剂、炎症抑制剂和抗感染药物等。

这些药物的研发旨在改善囊性纤维化患者的生活质量，延缓病情进展，减轻症状并延长患者的寿命。

然而，囊性纤维化是一种复杂的疾病，目前的治疗方法还远未能完全治愈患者。

因此，对该病的药物研究仍然需要继续深入，并积极寻找更有效的治疗策略。

1.治疗骨质疏松的双效药物治疗骨质疏松症的一种双效药物romosozumab （商品名Evenity ），是用于治疗携带高骨折风险的绝经后骨质疏松症患者。

之所以称之为双效药物，是因为该药物在促进骨形成的同时亦可以减少骨吸收。

其作用机理为：作为一种全人源化的单克隆抗体，romosozumab 进入人体后能够与骨硬化蛋白（scle-rostin ）特异性结合，拮抗sclerostin 的活性，阻断sclerostin 对低密度脂蛋白5/6（LRP-5/6）的作用，继而激活wnt 信号通路，发挥促进骨形成和减少骨吸收的双重作用，有效缓解骨质疏松的症状。

2.针对九成囊性纤维化患者的新药囊性纤维化是由于CFTR 蛋白发生缺陷引起的。

Vertex 医药公司研制的SYMDEKO （teza-caftor/ivacaftor 和ivacaftor ）获得FDA 批准上市，用于治疗12岁及以上的囊性纤维化（CF ）患者，这些患者的囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR ）基因携带两个F508del 突变拷贝或者至少携带一个对tezacaftor/ivacaftor 药物有反应的突变。

SYMDEKO 是Vertex 获得FDA 批准的第3种针对囊性纤维化根本病因的治疗药物。

3.首个用于原发进展型多发性硬化症的药物Ocrelizumab 是首个也是目前唯一的针对原发性进展期多发性硬化症（MS ）患者的治疗药物，是一种B 细胞CD20抗原抑制剂单克隆抗体。

作为一款潜力重磅药物，疗效上比第一代抗CD20单抗Rit-uxan 的治疗较果明显，对疾病活动的控制能力更强，抗体依赖细胞毒性强，免疫原性低；最重要的一点，6个月用药一次，显著改善患者的依从性，对RRMS 及PPMS 两种类型的MS 均有治疗作用。

4.通用的丙型肝炎治疗固定剂量的联合用药Sofosbuvir/velpatasvir （so-fosbuvir 为一种核苷酸聚合酶抑制剂，velpatasvir 为NS5A 抑制剂）被批准为治疗成人丙肝的最适方案。

人类遗传疾病研究人类遗传疾病是指由基因突变引起的疾病，是世界范围内造成疾病负担的主要原因之一。

为了更好地理解和治疗这些疾病，人类遗传疾病研究成为现代医学领域的重要课题。

本文将重点探讨人类遗传疾病的研究方法、疾病的分析和治疗进展。

一、人类遗传疾病的研究方法1.1 家系研究法家系研究法是通过对家庭成员的调查和分析，寻找遗传疾病的相关因素。

研究者通过获得患者家族树等信息，分析家族中遗传疾病患者的分布规律，以确定遗传疾病的遗传模式，进而进行有针对性的基因筛查和治疗方案制定。

1.2 基因测序技术随着测序技术的不断发展，基因测序成为研究人类遗传疾病的常用方法。

通过对个体基因组的全面测序和比对，可以发现患者基因组中存在的突变，判断是否与遗传疾病相关。

基因测序技术的应用使得研究者更加准确地找到遗传突变，为后续的基因治疗提供了基础。

1.3 基因编辑技术近年来，CRISPR-Cas9基因编辑技术的出现，进一步推动了人类遗传疾病研究的进展。

该技术可将特定基因的突变进行矫正，从而改变基因表达，修复患者遗传异常。

比如在囊性纤维化病患者中，科学家成功地使用CRISPR-Cas9技术修复了单基因突变，使其恢复了正常功能。

二、人类遗传疾病的分析2.1 常见遗传疾病人类遗传疾病众多，其中包括先天性疾病、遗传代谢病以及一些罕见基因突变引起的疾病。

常见的遗传疾病包括自闭症、唐氏综合征、囊性纤维化等，这些疾病对患者和家庭造成了巨大的身心压力。

2.2 疾病模型的建立为了更好地研究和治疗人类遗传疾病，研究者常常利用动物模型来模拟和分析遗传疾病的发生机制。

通过基因改造技术，科学家能够在实验动物中诱导特定的基因突变，从而观察和验证相应的疾病症状，为进一步研究提供了基础。

三、人类遗传疾病的治疗进展3.1 基因治疗基因治疗是指通过修复、替代或调控人体基因，以达到治疗效果的方法。

在人类遗传疾病的治疗方面，基因治疗是一种前沿的疗法。

科学家将健康基因导入患者体内，以恢复患者遗传异常，实现疾病的治愈或缓解。

囊性纤维化（CF）是一种严重威胁生命的遗传性疾病，目前全球约有7万患者，其平均寿命仅约为38岁。

该病由CF跨膜传导调节蛋白（CFTR）缺陷所引起，CFTR的缺陷或缺失可造成肺部细胞膜上离子流通过量减少，最终导致慢性肺部感染以及渐进性肺损伤。

根据2010年度CF研究基金会患者注册数据报告，美国约有48%的CF患者其CFTR基因上有双拷贝F508del突变，40%的患者有单拷贝F508del突变，约4%的患者则有单拷贝
G551D突变。

CFTR基因上存在F508del突变的个体，其体内CFTR蛋白不能有效地到达细胞表面；而对于CFTR基因上存在G551D突变的个体，其CFTR蛋白虽存在于细胞表面，但并不能发挥正常作用。

Vertex制药公司已开发的CF治疗药物VX-809是一种CFTR修复剂，可通过促进CFTR向细胞表面的运动来改善CFTR蛋白的功能，对F508del突变者有效；而其开发的另一个治疗CF的药物ivacaftor（代号：VX-770，商品名：KALYDECOTM）则是作为CFTR增效
剂，通过提高细胞表面上CFTR将离子运输至细胞膜的能力来改善CFTR蛋白的功能，适用于G551D突变者。

目前，ivacaftor已完成Ⅲ期临床研究，并于2011年10月向美国FDA递交优先审查和上市的申请，一旦其申请获得批准，本品将成为针对性治疗CF的首个药物。

2012年第一季度EMEA批准的新药邵雯君2012-06-182012年第一季度，EMEA共批准6个新药（不包括仿制药），具体如下表：商品名药品通用名适应证批准日期Mercaptopurine 6-mercaptopurine monohydrate 急性淋巴白血病2012.03.09 Esmya ulipristal acetate 平滑肌瘤2012.02.23Caprelsa vandetanib 骨髓甲状腺癌2012.02.17Vepacel whole virion non-adjuvanted influenzavirus, propagated in vero cells(continuous cell line of mammalianorigin), inactivated, containing antigenof A/Vietnam/1203/2004 (H5N1) 预防H5N1亚型流感2012.02.17Zelboraf vemurafenib 黑素瘤2012.02.17 Colobreathe colistimethate sodium 囊性纤维病2012.02.13Mercaptopurine由Nova Laboratories公司研发，获准用于治疗患有急性淋巴白血病（ALL）的儿童、青少年和成年患者。

本品获罕用药资格。

Esmya由PregLem France公司研发，获准用于手术前治疗患有中度至重度子宫平滑肌瘤的未绝经成年妇女。

V epacel由Baxter Innovations公司研发，获准用于成年患者预防H5N1亚型流感。

Caprelsa由AstraZeneca公司研发，获准用于骨髓甲状腺癌。

Zelboraf由Roche公司研发，获准用于治疗“BRAF V600”基因突变、且肿瘤已经扩散或不能手术清除的成年黑色素瘤患者。

Colobreathe由Forest Laboratories公司研发，获准用于治疗因长期绿脓假单胞菌肺部感染所引起的囊性纤维病患者。

美国FDA批准Kalydeco（ivacaftor）治疗多种基因突变型囊性纤维化夏训明【摘要】美国FDA于2017年5月17日批准Vertex药业公司（Vertex Pharmaceuticals Inc.）生产的孤儿药ivacaftor（商品名为Kalydeco）扩大适应证范围,即可用于33种囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR）基因突变型患者治疗罕见的囊性纤维化（Cystic fibrosis,CF）。

此前Kalydeco仅可用于治疗10种CFTR基因突变型囊性纤维化,此次新增加了23种。

美国FDA首次批准Kalydeco用于治疗囊性纤维化是在2012年1月31日。

【期刊名称】《广东药科大学学报》【年(卷),期】2017(033)003【总页数】1页(P345-345)【关键词】囊性纤维化基因突变型美国FDA FDA批准治疗 Vertex 药业公司调节因子【作者】夏训明【作者单位】【正文语种】中文【中图分类】R563美国FDA于2017年5月17日批准Vertex药业公司(Vertex Pharmaceuticals Inc.)生产的孤儿药ivacaftor(商品名为Kalydeco)扩大适应证范围，即可用于33种囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)基因突变型患者治疗罕见的囊性纤维化(Cystic fibrosis,CF)。

此前Kalydeco仅可用于治疗10种CFTR基因突变型囊性纤维化，此次新增加了23种。

美国FDA首次批准Kalydeco用于治疗囊性纤维化是在2012年1月31日。

囊性纤维化是一种非常罕见的进行性疾病，其病因是患者体内的CFTR基因存在缺陷(发生突变)，导致机体离子(主要是氯化物)和水调节功能紊乱，从而影响机体内分泌液的浓度，使分泌液变得黏稠。

西地那非与囊性纤维化
*导读：通过纠正囊性纤维化病人的跨膜传导调节蛋白(CFTR)的异位突变，西地那非可能对治疗囊性纤维化病有益。

这是英国Wakes大学医学院的Dormer医师等人最近研究得出的结果。

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通过纠正囊性纤维化病人的跨膜传导调节蛋白(CFTR)的异位突变，西地那非可能对治疗囊性纤维化病有益。

这是英国Wakes大学医学院的Dormer医师等人最近研究得出的结果。

Dormer说，CFTR最常见的突变形式是——dektaF508，即该蛋白在细胞内的异位，大多数囊性纤维化病人需要选择性纠正这一突变基因的位置与功能。

现在他们能用相对安全的药物西地那非来纠正囊性纤维化细胞的这一突变。

Dormer医师与同事观察了西地那非对dektaF508-CFTR在细胞内的异位位置(核附近)到正确位置(细胞膜顶端)的影响。

正常个体的鼻细胞，CFTR大多位于细胞膜顶端，但囊性纤维化病人的鼻细胞dektaF508-CFTR多位于核附近，仅有10%位于膜顶端。

用西地那非治疗可使dektaF508-CFTR在膜顶端的细胞增至30%；同样可看到有罕见错义突变R1283M的细胞减少。

研究者说，西地那非这种纠正错位的效果所需浓度大约是单次口服剂量(100mg)的150倍。

西地那非还可恢复dektaF508-CFTR回位至膜顶端后氯通道的活性。

Dormer总结说，上述结果表明西地那非可纠正dektaF508-CFTR，并激励进一步对西地那非和其他5磷酸二脂酶(PDE5)抑制剂治
疗囊性纤维化病人的临床试验。

由于西地那非在体内的作用是一过性的，因此，他们准备研究这类药物中的长效PDE5 抑制剂。