第三章 酰化反应

H N
O O
O O NO2
硝苯地平
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b) 在前药(prodrug)的制备中，通过酰化反应生成酯、 酰胺等来改变原来药物的理化性质，降低毒副作 用，改善药物的体内代谢，提高疗效等。 例如：氯霉素与棕榈酸成酯制得的棕榈氯霉素 (Chloraphenicol palmitate),消除了氯霉素的苦味， 便于儿童服用。
-HOPOCl2 + R2N-CH-Cl.OPOCl2
N(CH3)2
CHO
+ R2NH + HCl
2）间接亲核酰化
HS R-CHO +
HS
S
R-CH S
n-C4H9Li
N(CH3)2 H2O
NR2 Cl
S
R-C Li S
R'X -LiX
R'
S
R-C
S
O H2O/HgCl2 R-C-R'
在氧，氮原子上引入酰基的反应多属于直接亲核酰化，而在碳原
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3）酰化剂的强弱顺序
Z的电负性越大，离去能力越强，其酰化能力越强。判断方法为： HZ的Ka越大或Pka越小，酸性越强.
4）被酰化物的活性
亲核能力越强，越容易酰化，Байду номын сангаас以根据被酰化物R-YH碱性来衡 量 RNH2>ROH>RH
R的影响：在O，N酰化中，R=Ar时，活性下降，故RNH2> ArNH2、ROH>ArOH
O
R C L + Nu-H
酰化剂
被酰化物
O R C Nu + HL
L: X, OCOR, OH, OR', NHR Nu: R'O(O), R''NH(N), Ar(C)
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2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化
3 意义： a)药物本身有酰基,是重要的药效基团。
1.直接酰化：
将酰基直接引入到有机化合物分子中。
1）直接亲电酰化
O R-C-Z + SH
O R-C-S + H+ + Z-
Z= Hal, OCOR', OH, OR', NHR' S = R''NH, R''O, Ar
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2）直接亲核酰化
CO
O
s-BuLi -110oC s-BuC Li
O NH4Cl -11O0C
OH C-Bu-s O
3）直接自由基酰化
CH3-CHO
Bz2O2 90-95oC, 8h
CH3-C=O
R'CH=CH2
O CH3-C-CH2-CH2R'
2.间接酰化：在有机化合物分子中首先引入酰基的等价体，经处 理给出酰基。
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1）间接亲电酰化
N(CH3)2
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常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NH2 ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
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一、电子反应机理
1.亲电反应机理
在氧、氮和碳原子上的大部分酰化反应都属于亲电酰化，这 是因为在通常反应条件下羰基的碳原子显部分正电性。由于酰 化试剂种类和酰化能力的强弱不同，又可将酰化历程分为单分 子历程和双分子历程。
1）单分子历程-酰卤、酸酐
酰化剂在催化剂的作用下解离出酰基正离子(1),(1)再于被酰 化物发生亲电取代反应生成酰化产物(2). 酰卤、酸酐等强酰化剂的 酰化反应趋向于按单分子历程进行。
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2.双分子历程
酰化剂中的羰基与被酰化物结构中的羟基、氨基间进行 亲电反应，生成中间过度态(3),(3)再解离出离去基团Z-,脱去质子 生成酰化产物(2).另一种可能的机理是被酰化物与酰化试剂羰基 加成生成四面体过渡态(4),(4)再解离出离去基团Z-,脱去质子生成 酰化产物(2).羧酸，羧酸酯和酰胺等酰化剂的酰化反应趋向于按 双分子历程进行。
RCO+ClO4->RCO+BF4->RCOX>(RCO)2O>RCOOR’, RCOOH>RCONHR’
酰化剂的酰化能力一般随离去基团的稳定性增加而增大。一些活 性酯及活性酰胺也是很好的酰化剂.
N N
N
OCOR
N N
N
COR
N N
N
COR
TMEDA CH3OH + PhCOCF(CF3)2 20oC, 30min CH3OCOPh
子上引如酰基，有的为亲电（如付克反应），有的属于亲核酰化
剂2（020如/3/2上1 述制取醛，酮的反应）.
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3. 被酰化物的活性：被酰化物的亲核性越强，越容易被酰化。 RCH2- >RNH- >RO- >RNH2 >ROH
4. 酰化剂活性:当酰化剂(RCOZ)中的R基相同时,其酰化能力随Z的离去能力增大而增加。
OR + HL
1. 是一类形成羧酸酯的反应 2. 是羧酸的酯化反应 3. 是羧酸衍生物的醇解反应
c) 合成手段,通过酰基的氧化，还原，加成，重排成肟 等反应转化为其它基团。
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常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O CO C
O
O
C NH2 ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
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R的影响：立体位阻大，酰化困难.
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2. 亲核反应机理 极性反转-a氰醇衍生物 T,1976,32,1943
二、自由基反应机理
产物复杂，应用有限.
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第二节 氧原子的酰化反应
O ROH + R' C L
O R' C
药物合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis
第三章 酰化反应
Chapter 3 Acylation Reaction
制作：李清寒 副教授
西南民族大学化学与环境工程学院
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概述
1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的 反应。酰化反应的产物分别是酮（醛）、酰胺、 酯、或硫醇酯。
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第一节 酰化反应机理
酰化反应：在有机化合物分子中的碳，氧，氮，硫等原子上引入 酰基的反应。其产物分别是酮（醛），酰胺，酯或硫醇酯。 酰基引入方式可分为直接酰化和间接酰化。按酰基的导入位置， 可分为氧原子，氮原子和碳原子上的酰化。氧，氮原子上的酰化 为直接酰化，碳原子上的酰化既有直接酰化又有间接酰化。