下载文档原格式
Strait Phaunacenticai Jooual Vol33No.52221-例美罗培南对丙戊酸钠血药浓度的影响分析孙宜坤、，孔薇2(0合肥市骨科医院药剂科，安徽合肥235007；.合肥市第一人民医院临床药学部,安徽合肥235007-摘要：目的对1例癫痫患者联合使用美罗培南和丙戊酸钠(Sodium valproate,VPA)导致癫痫复发进行相关用药分析，为促进临床合理用药提供帮助。
方法临床药师参与整个治疗过程，通过查阅相关文献资料并结合临床实际，分析患者癫痫复发的原因，对患者进行药学监护。
结果癫痫患者在用药过程中应密切监测VPA血药浓度，避免联合应用美罗培南与VPA。
结论临床药师通过开展药学监护，促进临床合理的使用药物，确保药物使用的安全性和有效性。
关键词：癫痫；美罗培南；丙戊酸钠中图分类号:R907.4文献标识码：B文章编号：—060765(2721)01027502丙戊酸钠(VPA)为临床一线的抗癫痫药物,对各类癫痫均有良好疗效，但其血药浓度易受合用的其他药物的影响53。
美罗培南为碳青霉烯类广谱抗生素，用于严重的细菌感染患者。
有研究报道50-显示:美罗培南和VPA可能存在相互作用，联合应用可导致VPA血浆浓度降低，使患者癫痫控制效果不佳。
本文就临床药师参与的-例癫痫合并肺炎患者在治疗期间联用美罗培南和VPA后导致VPA血药浓度下降的治疗事件进行分析,并对两种药物之间的相互作用特点2作用机制以及患者用药调整进行探讨，以期为临床合理用药提供参考。
1病例摘要1.1病例概况患者，男P-岁，因“反复头晕4年,发热伴神志不清2天”入院。
患者于-月前因癫痫持续状态入住我院神经内科，治疗好转后出院，出院后口服VPA缓释片4--g UP预防癫痫，控制尚可。
2天前无明显诱因下出现发热，无咳嗽咳痰，无心悸胸痛，为求进一步诊治收住我院进一步诊治。
病程中无呕血、黑便，无抽搐，精神状态差，饮食较前减少，体重未见明显变化。
论文集美罗培南致丙戊酸血药浓度显著降低的案例分析孙浩1，徐英宏1，杨振宇2，菅凌燕1，肇丽梅1（1.中国医科大学附属盛京医院药学部；2.中国医科大学附属盛京医院ICΜ，沈阳110004）摘要：目的分析丙戊酸（VPA）血药浓度显著降低原因，为癫痫持续发作患者制订详细的药物调整方案。
方法临床药师参与疑难癫痫案例治疗，根据血药浓度变化规律，为药物相互作用的判断提供依据，为后续治疗方案制定提供参考。
结果临床药师通过VPA血药浓度监测，发现VPA血药浓度变化规律，确定美罗培南致VPA血药浓度显著降低，经过后续治疗方案调整，患者癫痫症状得以控制。
结论美罗培南可迅速、大幅降低VPA血药浓度，有必要加强两者相互作用的监护。
关键词：美罗培南；碳青霉烯；丙戊酸；药物相互作用丙戊酸钠（sodiμm valproic acid VPA）作为临床一线广谱抗癫痫药物，推荐用于全身性发作、部分性发作及特殊类型综合征等多种癫痫的治疗。
但由于VPA有效血药浓度范围窄，治疗指数低，代谢存在较大的个体差异，目前推荐的有效血药浓度范围为50～100μg·mL-1。
因此，为提高临床用药有效性，减少不良反应发生，有必要对VPA进行严密的血药浓度监护，以实现个体化给药。
但实际临床用药过程中，VPA血药浓度不仅取决于用药剂量，还受生理因素、病理因素、药物因素等多因素的影响。
本文结合一例癫痫合并感染患者的治疗过程，通过血药浓度监测实践（具体监测结果如表1），探讨碳青霉烯类抗感染药物与VPA的相互作用，明确两者联用的潜在风险，供临床参考。
1 病程及治疗简介患者男，51岁，67.5kg，因颈椎损伤致全身强直阵挛发作，表现为光、声音等刺激后的意识丧失，牙关紧闭，全身抽搐，持续5～10min后意识可恢复，反复发作，经咪达唑仑、丙泊酚镇静，甘露醇脱水等治疗，癫痫症状不改善。
第1日经会诊给予VPA，首剂量0.8g，30min静脉泵入后，1.6g，24h持续静脉泵入，卡马西平片0.2g，tid，po。
我院开展抗癫痫药物血药浓度监测的回顾性分析【摘要】目的通过对抗癫痫药物血药浓度监测结果的分析，为临床合理用药提供参考。
方法运用回顾性调查方法，对我院自2007年5月至2012年8月所监测的4种抗癫痫药物（丙戊酸钠，卡马西平，苯巴比妥，苯妥英钠）的血药浓度结果进行分析。
结果我院抗癫痫药物血药浓度监测例次逐年递增；4种药物的监测结果中，分布在有效浓度范围内的比例均较低，而分布在低于有效浓度范围内的比例相对较高。
结论治疗药物监测（tdm）已被临床广泛认可，但仍需医师、药师共同努力，提高监测结果的可靠性，结合tdm结果与其他临床信息，实现抗癫痫药物的个体化治疗。
【关键词】抗癫痫药；血药浓度监测；回顾性分析癫痫（epilepsy）是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征，是发作性意识丧失的常见原因。
资料显示［1］，一般人群的癫痫年发病率为50-70/10万，患病率约为5%，估计我国有600万以上癫痫患者，每年新发病的癫痫患者为65万-70万。
癫痫有多种治疗方法，其中药物治疗是目前最常用、最重要的手段［2］。
当前用于临床的抗癫痫药能使80%左右的患者病情得到控制，70%左右的患者病情得到完全缓解［3］。
常用的抗癫痫药物有苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸钠等。
由于这些药物具有非线性动力学特性，需长期服用而又易发生毒性反应。
因此，需要对抗癫痫药物进行血药浓度监测，以提高治疗效果和减少不良反应，实现临床合理、安全用药。
1资料与方法1.1一般资料我院门诊和住院患者自2007年5月至2012年8月所监测的4种抗癫痫药物（丙戊酸钠，卡马西平，苯巴比妥，苯妥英钠）的血药浓度结果共计1701例次。
其中男性1048，女性653。
年龄跨度较大，从14天-84岁。
其中丙戊酸钠1154例，卡马西平310例，苯巴比妥147例，苯妥英钠68例。
两药联用18例，中成药制剂4例。
1.2材料agilent1100高效液相色谱仪，eclipseplusc18柱（150mm×4.6mm，5um），g1314avwd监测器（美国惠普安捷伦公司），lc-solution工作站，甲醇为色谱醇，其他试剂为分析纯，水为自制蒸馏水。
癫痫患者丙戊酸钠血药浓度波动1例分析及药学监护朱彩红;赖莎【摘要】丙戊酸钠是癫痫治疗的主要药物之一,疗效好、抗癫痫谱广、经济性佳、浓度监测方法成熟,在我国应用非常广泛.然而,丙戊酸钠与多种药物联合使用,代谢会收到影响,出现药物间相互作用.碳青霉烯类就是其中一类可导致丙戊酸钠浓度降低的药物,因此,在临床药物治疗过程中,必须使用这类药物与丙戊酸钠联合时,需严密监护血药浓度及症状.此时,临床药师全程药学监护就能起到非常重要的作用,能为患者治疗的合理性、有效性、安全性保驾护航.【期刊名称】《中国医药科学》【年(卷),期】2019(009)002【总页数】3页(P251-253)【关键词】美罗培南;丙戊酸钠;血药浓度;相互作用【作者】朱彩红;赖莎【作者单位】南方医科大学第五附属医院,广东广州 500900;广东药科大学附属第一医院,广东广州 510800【正文语种】中文【中图分类】R742.1丙戊酸钠（Valproate sodium，VPA）为临床应用最为广泛的一线广谱抗癫痫药物，对各类癫痫及并发癫痫样抽搐均有良好疗效，常见包括各型小发作、肌阵挛性癫痫、局限性发作、大发作和混合型癫痫等，均临床治疗效果较佳，另外临床治疗中采用口服疗法，具有吸收快而完全的特点，主要分布在细胞外液，在血中大部分与血浆蛋白结合，同时其还具有较为经济及患者接受度高的特点。
虽然VPA个体差异大、治疗范围窄需进行血药浓度监测，但其浓度监测方法成熟、可靠，多数医院均可监测其浓度。
然而，该药血药浓度受多种药物的影响[1]，碳青霉烯类广谱抗菌药物就是其中一类，联合应用需谨慎，必须联合使用时需注意监测。
本文就我院2016年11月15日收入的1例癫痫合并感染联用美罗培南和丙戊酸钠的患者血药浓度波动进行分析与监护，为临床合理应用和监测VPA提供参考。
1 病史概况患者，女，66岁，51kg，2016年11月15日因“意识神志不清3月”入院，体温36.6℃，心率82次/min，呼吸20次/min，血压130/80 mm Hg，留置气管套管、尿管、胃管，管腔通畅，神志不清，呼之不应，查体欠合作，颈抵抗，左上肢肌张力增高，余肢体肌张力正常，左手背及双足可见轻-中度凹陷性浮肿，病理征阴性，脑膜刺激征阴性，骶尾部可见5cm×4cm褥疮，有黄色渗液，周边皮肤苍白，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，余查体未见明显异常。
摘要目的:分析患者抗癫痫药物血药浓度过低的影响因素，临床药师为医师提出更换药物建议，在临床治疗中发挥了作用。
方法:临床药师在临床跟踪患者，关注患者用药期间的疗效和不良反应，协助医师分析患者血药浓度过低的原因，为医生提出建议，为患者提供合理的药学服务。
结果:临床药师参与的药物治疗过程，及时发现潜在的治疗风险，提高了患者用药的疗效。
结论:药师参与临床药物治疗实践，有利于提高临床药物治疗水平。
关键词癫痫；血药浓度；不良反应；临床药师癫痫是神经科常见的疾病，抗癫痫药物治疗是主要的治疗方法。
抗癫痫药物在体内的代谢反应主要涉及细胞色素P450酶家族和UGTs酶系，同时，部分抗癫痫药物又能诱导或抑制肝药酶的活性，肝药酶系被抑制或被诱导是导致代谢性相互作用的主要原因。
抗癫痫药物合理的联合用药可以提高疗效，而无效的联合用药不但不能提高疗效，反而使药效降低，不良反应的发生率也就越高。
1.病例摘要患者，男，36岁，体重指数：21.22kg/m2。
患者于4月26日出现发热、伴咳嗽，体温最高38℃。
就诊治后退热，但出现头痛无呕吐。
4月29日在家中突发晕厥，无伴抽搐，无二便失禁，约2分钟后神志转清。
送至深圳龙岗医院诊治，在诊治过程中突发神志不清，伴四肢抽搐，口角歪斜口吐白沫。
予苯巴比妥、地西泮镇静，丙戊酸抗癫痫，治疗期间患者仍反复发作抽搐，气管插管接呼吸机辅助呼吸；予丙泊酚及芬太尼镇静，加用咪唑西泮和维库溴铵后抽搐好转，但患者仍持续昏迷。
5月7日转入我院ICU，复查动态脑电图示：重度异常脑电图（提示癫痫放电）；MRI示：双侧颞叶、岛叶、顶叶、杏仁核、海马、右侧中央前回异常改变，考虑为病毒性脑炎。
给予甲沷尼龙、丙种球蛋白冲击治疗，更昔洛韦抗病毒、莫西沙星抗感染、咪达唑仑、丙泊酚、地西泮、苯巴比妥、丙戊酸抗癫痫，甘露醇脱水、营养脑细胞等治疗。
ICU期间测两次测丙戊酸血药浓度：44.53μg/ml（5-14），43.8μg/ml（5-17）。
5月21日经ICU治疗，患者脱呼吸机，呼吸维持良好，癫痫发作明显减轻，转入神经内科，患者呈昏迷状态，仍有面肌抽搐及肢体抽搐。
入科后继续给予丙戊酸钠0.6g po.q8h、苯巴比妥钠0.2g im.q8h 抗癫痫治疗，阿昔洛韦500mg iv.drip qd抗病毒，甲沷尼龙琥珀酸钠120mg iv.drip qd抗炎治疗。
5月22日，患者癫痫发作仍较频繁，呈昏迷状态，测得丙戊酸血药浓度：12.52μg/ml。
经过排查患者使用药物，临床药师提出丙戊酸血药浓度低可能与合并使用苯巴比妥使丙戊酸钠代谢增加相关，不能排除基因多态性的影响。
5月22日给予调整抗癫痫药物，逐渐减少丙戊酸钠剂量至停药，改为卡马西平0.2g po. q8h、苯巴比妥钠0.2g im.q8h抗癫痫治疗。
抗病毒治疗疗程已足，停用阿昔洛韦。
激素用逐渐减量以防止糖皮质激素突然停药后综合征，改为地塞米松15mg iv.drip qd。
5月27日患者意识较前好转，对家人言语有反应，仍有口角抽搐，发作频数较前减少，测得卡马西平血药浓度：1.59μg/ml，给予增加卡马西平用量至0.2g po.q6h。
6月3日患者意识清楚，癫痫发作未完全控制，仍有嘴角抽动，四肢活动正常。
卡马西平剂量调整后，5月31日和6月3日测得卡马西平血药浓度分别为2.82μg/ml和2.5μg/ml，仍低于最低有效浓度。
经过排查患者使用药物，临床药师提出苯巴比妥和地塞米松均能诱导肝药酶的活性，使卡马西平的代谢增加。
建议停用苯巴比妥，地塞米松每3天剂量减半至停药。
患者肾功能正常，现癫痫发作未完全控制，建议加用不经肝代谢的新型抗癫痫药物（左乙拉西坦）治疗，医生采纳该建议。
6月6日患者癫痫发作较少，神志清楚，言语欠流利，对答稍差，查体见四肢活动可，肌力、肌张力正常。
患者抗癫痫和抗病毒性脑炎治疗后，病情稳定，病变较前好转，给予带药出院。
2.讨论患者丙戊酸的血药浓度低的影响因素分析：病毒性脑炎是由病毒感染引起的脑实质的炎症，发热、头痛、意识障碍、痫性发作、神经系统局灶定位体征等是其常见临床表现。
除了积极对诱发癫痫的病因进行治疗外，常通过使用抗癫痫药物防止再发生痫性发作。
该患者病毒性脑炎引起癫痫持续状态，在药物治疗病毒性脑炎的同时，给予了多种抗癫痫药物联合应用以控制癫痫，此多药联用常发生药物间的相互作用而影响药效。
抗癫痫药[1]的相互作用最易发生于药物介导的改变的代谢水平，而较少会受血浆蛋结合变化的影响。
临床实践也证明，其他机制导致抗癫痫药的药代相互作用发生可能性很小。
抗癫痫药物( AEDs) 受CYP 混合功能氧化酶系影响明显，药酶遗传多态性和药物通过药酶的干扰而影响另一个药物的代谢是引起临床药动学特征变异、药物不良反应和治疗失败的主要原因。
患者从4月29日发病后在外院和我院ICU期间均给予苯巴比妥、地西泮镇静和丙戊酸钠抗癫痫治疗，癫痫控制不理想。
曾3次测丙戊酸血药浓度均未达到最低有效浓度。
该患者胃肠道及肝肾功能正常，丙戊酸药量较高，用药依从性好，其血药浓度仍然偏低可能与药物间相互作用或基因多态性相关。
丙戊酸几乎完全通过肝脏代谢清除，只有不到5%的剂量经由尿中排泄。
丙戊酸代谢涉及各种途径，包括UGT介导的直接葡萄糖苷酸共轭、主要由CYP2C9介导的线粒体β-氧化和较少CYP依赖的氧化作用[2、3]。
丙戊酸经不同途径清除药物的比例[4]为：50%通过UGT酶、10%通过CYP2C9、35%通过其他代谢途径（如β-氯化）。
在有CYP2C9和UGT诱导的药物存在的情况下，丙戊酸的血药浓度下降。
抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平都是CYP和UGT酶系统的广谱诱导剂，这些酶诱导剂可显著增加丙戊酸钠的清除率。
两药合用时，为了达到与诱导前相等的血清浓度，病人需要服用两倍的药物剂量[5]。
陈刚[6]曾有报道，苯巴比妥和丙戊酸钠合用时丙戊酸的血药浓度比单服时降低，同时丙戊酸可使苯巴比妥的血药浓度升高，增强其镇静嗜睡作用。
患者更改抗癫痫药物后，卡马西平血药浓度低的原因分析：患者丙戊酸钠抗癫痫治疗控制不理想，后给予调整抗癫痫药物，改为卡马西平0.2g po. q8h。
卡马西平主要在肝脏中代谢，环氧化是其最主要的生物转化途径，其主要代谢产物为10，11-反式二醇衍生物和它的葡糖醛酸化物。
而细胞色素P4503A4则是主要将卡马西平代谢为药理学活性物质10，11-环氧卡马西平的同功酶。
卡马西平其它的重要转化途径可生产各种单羟基化物，以及卡马西平的N-葡糖醛酸化物。
卡马西平经不同途径清除药物的比例[4、5]为：65%通过CYP酶系（CYP3A4、CYP2C8、CYP1A2），15%通过UGT酶系。
经过排查患者使用药物中，苯巴比妥和地塞米松均能诱导肝药酶的活性，对卡马西平的主要代谢酶均有诱导作用，苯巴比妥可诱导CYP3A4和CYP1A2，地塞米松诱导CYP3A4和CYP2C8，卡马西平又可自身诱导CYP3A4[7]。
在不同药物对于LS180细胞中表达的CYP3A4的研究显示[8]，苯巴比妥可增加6.1±3.3倍，地塞米松可增加1倍。
苯巴比妥和地塞米松对UGT酶系（UGT1A1、UGT1A5、UGT1A6、UGT2B1、UGT2B3等）的mRNA水平均有增加[9]。
卡马西平、苯巴比妥和地塞米松合用时可诱导肝药酶的活性，使卡马西平的代谢增加，降低了卡马西平的药效使卡马西平的抗癫痫治疗失败。
临床药师建议停用苯巴比妥，地塞米松每3天剂量减半至停药，以减少肝药酶的诱导作用。
因癫痫发作未完全控制，建议加用主要经肾代谢的新型抗癫痫药物（左乙拉西坦）治疗。
根据2012年NICE指南[10]，左乙拉西坦为部分性发作的一线抗癫痫药物，主要从尿液中排泄约为剂量的95%，在人体内并不广泛分解，主要代谢途径是通过水解酶的乙酰胺化为UCBL057(给药剂量的24%)，并不由肝色素P450转运体系转化而来。
体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝色素P450、葡萄糖醛转移酶和环氧化物羟基酶活性。
在人体肝细胞组织中，左乙拉西坦不产生酶诱导作用，和其他物质共同应用，通常不会产生相互作用。
因患者肾功能正常，临床药师建议根据指南推荐加用左乙拉西坦，医生采纳该建议。
调整用药方案后患者癫痫发作较少，病情较前好转，给予带药出院。
3.小结抗癫痫药物的联合应用或抗癫痫药物与其他药物合用后可导致复杂的相互作用，作为临床药师应掌握其代谢途径、参与的代谢酶以及该酶的诱导剂、抑制剂等知识，在参与临床实践工作当中如发现可疑的药物相互作用和不良反应，就可以利用自己的药学知识进行分析，从而利于弥补临床医生对药动学知识方面的不足，更好地帮助临床合理用药。
参考文献：[1] （英）绍文(主编)，肖波(译)等. 癫痫治疗学[M]. 人民卫生出版社,2010.[2] Anderson GD. A mechanistic approach to antiepileptic drug interactions. Ann pharmacother 1998; 32:554-63.[3] Yuen AW, Land G, Weaatherley BC, Peck AW. Soduim valproate acutely inhibits lamotrigine metabolism. Br J Clin pharmacol 1992; 33:511-13.[4] Riva R, Albani F, Contin M, Baruzzi A. Pharmacolinetic interactions between antiepileptic drugs:clinical considerations. Clin pharmacokinet 1996; 31:470-93.[5] Anderson GD. A mechanistic approach to antiepileptic drug interactions. Ann pharmacother 1998; 32:554-563.[6] 陈刚.治疗药物监测理论与实践.北京：人民卫生出版社, 1988.400-408.[7] Robert B.Raffa, Scott M. Rawls, Netter’s Illustrated Pharmacology, 2006[8] 王军升，周宏灏. CYP3A基因表达与调控的分子机制. 生理科学进展, 1998;29(2):173-176.[9] 高杨，李延青，高艳景等. 激素对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶表达的影响, 山东大学学报. 2002;40(5):464-466.[10] NICE, The epilepsies:the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. 2012.。
