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抗癫痫药的药物浓度检测原理及方法癫痫是一种由多种原因引起的慢性反复发作性神经系统常见病，药物控制仍是当前主要治疗手段。
苯妥英钠、丙戊酸等为临床常用的抗癫痫药物，由于它们的药物动力学存在明显个体差异，有些药物的治疗窗较窄，容易发生不良反应，所以进行TDM十分必要。
一、苯妥英钠紫外分光光度法测定苯妥英钠血药浓度如下：1.原理用二氯甲烷提取血清中的苯妥英（phenytoin），苯妥英在碱性溶液中经高锰酸钾氧化生成二苯酮，再用环己烷提取二苯酮，二苯酮在（247±1）nm处有一最大吸收峰，以此波长测定其吸光度，可以进行定量分析。
2.主要试剂pH 6.8磷酸盐酸缓冲液，二氯甲烷，7mol/L NaOH溶液，高锰酸钾饱和溶液，环己烷。
3.操作（1）于各标准管分别加入0.5ml正常人混合血清和不同量苯妥英标准品；于另一试管中加入待测血清0.5ml。
各管均加入pH 6.8磷酸盐缓冲液2ml。
（2）用10ml二氯甲烷提取2次。
（3）合并二氯甲烷提取液，然后加入7mol/L NaOH 7ml，摇匀，离心分离，吸弃二氯甲烷，分离出的碱液加热除去残留二氯甲烷。
（4）加饱和KMnO4溶液2.5ml摇匀，置80℃水浴中加热20分钟，取出冷却至室温。
（5）加入2.5ml环己烷提取。
（6）将提取液置于波长247nm测定吸光度。
4.计算以标准管苯妥英浓度为纵轴，吸光度为横轴，绘制标准曲线，用样品的吸光值在标准曲线上查出对应浓度。
5.参考区间有效治疗浓度：癫痫和心律失常10～20μg/ml（游离药物浓度1～2μg/ml）。
最小中毒浓度：20μg/ml。
6.方法学评价（1）本法线性范围1～30μg/ml；最低检测限：0.5μg/ml；回收率：98.28%±2.94%；CV 2.99%。
苯巴比妥、乙琥胺、扑痫酮、卡马西平、地西泮及苯妥英代谢产物羟基苯妥英不干扰测定。
（2）紫外分光光度法所用仪器相对低廉，能被一般医疗单位尤其是基层医疗单位接受，而且其精密度、准确度、回收率能够满足治疗药物监测的要求。
癫痫患者六种情况要做血药浓度检测血药浓度(PlasmaConcentration)是指药物吸收后在血浆内的总浓度，包括与血浆蛋白结合的或在血浆游离的药物，有时也可泛指药物在全血中的浓度。
对于癫痫的治疗，最终只有一个目的：那就是帮助癫痫病人早日恢复健康。
目前癫痫治疗主要采取用药治疗，因此患者在做检查时，除脑电图检查之外，血药浓度检查也十分重要。
那么，癫痫患者药物治疗期间监测血药浓度到底有什么作用呢？1、判断是否需要联合用药癫痫治疗在临床上主张单一药物治疗，监测血药浓度有助于判断药物治疗的效果，充分发挥抗癫痫药的治疗作用，提高单药控制率，避免不合理的联合用药。
2、判断是否出现药物中毒不同人体对于药物的吸收不同，同样的抗癫痫药物可能对某些患者有效，却导致某些患者出现药物中毒，监测血药浓度不仅能够及时发现药物过量所致的中毒反应，还能为判断中毒程度、调整用药方案提供科学的依据。
3、缩减确定药物剂量的时间监测血药浓度能够在短时间内确定某种抗癫痫药最适合患者的剂量，缩减确定药物剂量的时间，制定更加合理有效的方案。
4、制定个性化药物治疗方案不同的人服用相同剂量的药物其作用也不相同，监测血药浓度能够帮助婴幼儿、孕产妇、老年人和肝肾功能不全者等特殊癫痫患者制定最符合患者的药物治疗方案，符合癫痫个体化治疗的理念。
5、了解患者服药依从性临床上，很多癫痫患者药物治疗没有取得效果的主要原因之一，就是没有按照医嘱服用抗癫痫药物，监测血药浓度能够帮助医生通过血药浓度这一客观数值判断癫痫患者的是否按照医嘱服药，了解患者的依从性。
当然，并非所有患者都需要监测，否则会给患者造成不必要的经济负担。
一般来说，在出现以下情况时必须进行血药浓度检测：1、药物血药浓度与药效相关目前认为只有那些血药浓度与药效关系密切，有效血药浓度范围窄的药物才有必要进行监测，如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等。
特别是苯妥英钠，其治疗剂量和中毒剂量接近，药量低不能控制发作，药量高易发生中毒，所以在最初服药时和每次调整剂量前应测定其血浓度。
儿童丙戊酸血药浓度与剂量疗效关系及临床意义探讨
王刚;谷容;黄志
【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》
【年(卷),期】2003(003)006
【摘要】目的:分析临床癫痫患儿丙戊酸血药浓度与服药剂量、年龄的相关性,通过对治疗药物监测有助于个体化给药、鉴别诊断和了解患儿的依从性,以便更好地发挥抗癫痫药的作用.方法:采用荧光偏振免疫分析法(TDxFLx仪)测定儿童丙戊酸血药浓度1 533例/次,将患儿的药历等详细资料逐一录入数据库,利用SPSS 10.0 for Windows软件辅助分析.结果:不同年龄儿童丙戊酸血药浓度与剂量有一定的差异,体内的代谢过程个体差异较大.结论:抗癫痫治疗的血药浓度不必过分强调低限.【总页数】3页(P364-366)
【作者】王刚;谷容;黄志
【作者单位】重庆医科大学附属儿童医院临床药学研究室,重庆市,400014;重庆医科大学附属儿童医院临床药学研究室,重庆市,400014;重庆医科大学附属儿童医院临床药学研究室,重庆市,400014
【正文语种】中文
【中图分类】R969
【相关文献】
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2.儿童丙戊酸血药浓度与给药剂量 [J], 江秀华;张峻
3.丙戊酸镁治疗心律失常的疗效与剂量与血药浓度的关系 [J], 张世仪;贾宏钧
4.年龄体重剂量对癫癎儿童丙戊酸钠血药浓度的影响 [J], 江志;张洁;廖红梅;唐静文;彭琴玲
5.儿童苯巴比妥血药浓度与剂量疗效关系及临床意义 [J], 王珏;宋宋;任鼎泰
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拉莫三嗪血药浓度与疗效的关系
王颖慧;王丽;王云秀;吴晔
【期刊名称】《儿科药学杂志》
【年(卷),期】2010(16)2
【摘要】目的:探讨拉莫三嗪(LTG)与其它抗癫痫药物的相互作用及对癫痫发作频率的影响,分析拉莫三嗪血药浓度与疗效的关系。
方法:对收集的病例进行分组,对所得的数据进行卡方检验、方差分析与相关性分析。
结果:丙戊酸钠使LTG的血药浓度升高,卡马西平使LTG的血药浓度降低,单药LTG服药剂量与血药浓度明显相关(r=0.889,P<0.05),各组疗效具有明显差异(χ2=22.508,P<0.05)。
结论:LTG的血药浓度和服药剂量与联合的抗癫痫药物以及病人的个体差异相关,因此需要在治疗的过程中进行治疗药物监测以便更好的控制癫痫。
【总页数】3页(P30-32)
【关键词】拉莫三嗪;丙戊酸钠;卡马西平;治疗药物监测
【作者】王颖慧;王丽;王云秀;吴晔
【作者单位】北京大学第一医院
【正文语种】中文
【中图分类】R969.3;R971.6
【相关文献】
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2.中国北方汉族癫痫患者UGT1A4基因分布特点及其多态性与拉莫三嗪血药浓度
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4.高效液相色谱法测定人血清中拉莫三嗪血药浓度的方法及拉莫三嗪个体化用药分析 [J], 李萌; 庄星星; 倪受东; 何勇
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拉莫三嗪血药浓度监测及药物治疗管理拉莫三嗪是一种有效的抗癫痫药物，被广泛应用于癫痫的治疗管理中。
然而，拉莫三嗪是一种具有明显副作用和窄治疗窗口的药物，因此，正确的药物浓度监测和个体化的治疗管理对于患者的疗效和安全至关重要。
拉莫三嗪的血药浓度监测是判断治疗疗效和副作用的重要手段之一。
在药物治疗初期，通过密切的监测药物血浆浓度，可以及时调整药物剂量，以达到最佳治疗效果。
在稳定治疗期，监测血药浓度则能帮助了解患者是否在药物的治疗窗口内，以及准确判断是否需要调整剂量。
此外，监测血药浓度也有助于评估药物的代谢情况、服药依从性和患者的药物相互作用。
在进行拉莫三嗪血药浓度监测时，我们首先需要了解拉莫三嗪的药物动力学特点。
拉莫三嗪在体内主要通过肝脏代谢，代谢产物不活动，通过尿液排出。
药物的半衰期约为18-35小时，因此，日常用药通常分为一次或两次给药。
拉莫三嗪的血药浓度监测通常使用药物的峰浓度和谷浓度来进行评估。
峰浓度反映了药物的最高浓度，谷浓度则反映了药物的最低浓度。
血药浓度监测的标准对于不同的癫痫类型和患者情况有所不同。
对于新开始治疗的患者，设计一个逐渐增加药物剂量的治疗方案是必要的。
在剂量调整过程中，每次增量后需要监测药物的血浆浓度，在达到适当浓度后再逐渐减少监测频率。
对于长期用药的患者，建议每6个月监测血药浓度一次，并根据浓度结果调整剂量。
拉莫三嗪的治疗管理需要个体化的方法。
每个患者的生理特点、癫痫类型和伴随疾病都不同，因此，确定最佳的药物剂量和监测频率非常重要。
此外，还需要注意患者的药物相互作用情况。
拉莫三嗪与其他药物，尤其是酶诱导剂和酶抑制剂之间具有相互作用，可以影响药物的代谢和血药浓度。
因此，医生需要根据患者的具体情况进行个体化的治疗管理，避免潜在的药物相互作用。
总之，拉莫三嗪血药浓度监测及药物治疗管理对于癫痫患者的疗效和安全至关重要。
通过监测血药浓度，可以优化药物剂量和个体化治疗方案，确保患者在拉莫三嗪的治疗窗口内。
抗癫痫药物血药浓度监测及其临床疗效关系梁健健（广州市第一人民医院药剂科，广州 510180）摘要：目的：分析抗癫药物(AEDs)临床疗效与血药浓度之间的关系,为临床个体化合理用药提供依据。
方法：采用回顾性调查方法，对广州市第一人民医院2005年～2006年运用荧光偏振免疫法测定的376例/次应用抗癫痫药患者的血药浓度结果及其临床疗效进行分析、评价。
结果：抗癫痫药物应用的总有效率仅为65.9％，中毒患者达9.6％，联合用药的患者中,血药浓度高于或低于正常治疗浓度的患者总数达77.8％。
结论在应用抗癫痫药时,不仅应注意血药浓度监测,还应尽量避免多种药物联合应用, 并结合其他因素调整用药方案以达到安全、有效、合理应用本类药物。
关键词：抗癫痫药；血药浓度监测；疗效；分析癫痫是由多种原因引起的慢性脑部疾患，以大脑神经元过度放电所致的反复发作为特征，是神经系统的多发病和常见疾病。
在我国，癫痫的患病率为0.5％～1.0％[1]。
在癫痫(EP)发作的治疗中，抗EP药有特殊的作用，常用的抗癫痫药有丙戊酸(Alproata acid,VPA)、卡马西平(Carbamazepine,CBZ)、苯妥英钠（Phenobabital,PB）和苯巴比妥(phenobarbita,PB),作为控制癫痫发作的抗癫痫药作用机理目前尚未阐明，它们的药代动力学存在明显的个体差异,且药物本身治疗窗较窄使得不同患者对剂量需求不同，从而出现剂量不足或因剂量过大时中毒的表现,这为医师临床制订给药方案带来一定困难[2]。
随着神经学和临床药理学的进展以及抗EP药物治疗监测技术的应用,使EP发作的控制率由60年代的50%提高到80年代的80%以上[3] ,因此通过血药浓度监测达到剂量个体化就十分必要。
运用回顾性调查的方法，对广州市第一人民医院2005年1月～2006年12月监测的376例/次应用抗癫痫药患者的血药浓度数据以及患者的一般情况、合并用药情况等详细记录，并进行统计分析，旨在发现临床抗癫痫药存在的问题，指出治疗药物监测及其临床疗效的关系以进一步指导临床合理用药，减少药源性疾病的发生，保证患者用药安全、合理、经济，从而提高患者生活质量。
1 资料和方法1.1 临床资料广州市第一人民医院2007年1月～2008年12月在门诊及住院部被确诊为癫痫并使用上述4种AED的患者共376例次，其中男女比例为209：167，年龄段由206日～89岁,其中0～14岁93例，15～40岁69例、45～65岁71例、66～100岁143例。
1.2 诊断标准按照国际抗癫痫联盟1993年及2001年制定的癫痫和癫痫综合征诊断和分类标准[4,5]。
1.3 疗效评定标准完全控制:临床无发作;显效:发作次数减少≥75%;有效:发作次数减少50%～75%;无效:发作次数减少<50%,或发作较服药前更频繁[6]。
1.4 仪器与方法 TDX荧光偏振免疫分析仪及4种药物的试剂盒、标准及质控均为美国雅培公司生产,并按仪器操作说明进行。
取服药患者已达稳态浓度的血清测其谷浓度。
1.5 统计学处理采用Microsoft Office Excel 2003版进行数据处理2 结果2.1 应用4种AED的使用频率及血药浓度监测结果2005年1月～2006年12月，广州市第一人民医院共监测应用丙戊酸、卡马西平、苯妥英钠或苯巴比妥患者血药浓度376例/次，其中门诊为168例/次，住院为208例/次，其它详细情况如下表1。
表1 血药浓度监测结果Tab1 Monitoring results of blood drug concentrations_______________________________________________________________________________药物治疗窗小于正常治疗范围在正常治疗范围大于正常治疗范围合计μg/ml 例/次百分比% 例/次百分比% 例/次百分比% 例/次百分比%丙戊酸 50～100 93 48.2 96 49.7 4 2.1 193 51.3 卡马西平 4～12 27 18.5 115 78.8 4 2.7 146 38.8 苯妥英钠 10～20 23 63.9 6 16.7 7 19.4 36 9.6 苯巴比妥 10～40 1 100 ———— 1 0.3合计 144 38.3 217 57.7 15 4.0 376 1002.2 联合用药患者血药浓度监测结果在376例/次血药浓度监测中,联合用药有30人,63例/次(16.8％),且主要是丙戊酸与其它3种抗癫痫药的联合应用, 血药浓度高于或低于正常治疗浓度的患者总数达77.8％，具体监测结果见表2。
表2联合用药患者血药浓度监测结果Tab2 Monitoring results of Css in patients receivingcombined use of drugs________________________________________________________________________________联合用药情况例/次各药出现频次低于治疗范围在治疗范围内高于治疗范围四种药物联用 0 丙戊酸卡马西平苯妥英钠苯巴比妥三种药物联用 3 丙戊酸3次 3卡马西平3次 3苯妥英钠3次 3苯巴比妥二种药物联用 27 丙戊酸24次 20 3 1卡马西平17次 6 11苯妥英钠12次 9 3苯巴比妥1次 1合计药物次数 63 71.4% 22.2% 6.4%2.3.血药浓度与临床疗效的关系跟踪208例次住院病人的用药情况、血药浓度及临床疗效。
在有效的血药浓度范围内的患者有126例次，109例次有效，即癫痫的控制率86.5％。
而抗癫痫药物应用的总有效率仅为65.9％，中毒患者达9.6％，详细如下表3所示:表3血药浓度与临床疗效的关系_______________________________________________________________________________药物血药浓度总例/次无效有效中毒μg/ml 例/次百分比% 例/次百分比% 例/次百分比%丙戊酸 <50 43 29 67.4 14 32.6 ——50～100 54 2 3.7 48 88.9 4 7.4>100 1 ———— 1 100卡马西平 <4 16 13 82.2 3 17.8 ——4～12 70 3 4.3 59 84.3 8 11.4>12 7 —— 4 57.1 3 42.9苯妥英钠 <10 12 4 33.3 7 58.3 1 8.310～20 2 —— 2 100 ——>20 3 ———— 3 100 合计 208 51 24.5 137 65.9 20 9.63 讨论我们所监测的应用抗癫痫药患者中,男性多于女性；患者分布于各年龄段，主要分布于中青少年和老年人；所患疾病既有原发性癫痫,也有其他疾病诱发的继发性癫痫。
(1)从表1可见，抗癫痫药物使用的监测人次所占的百分比依次为：VPA51.3％、CBZ 38.8％、PHT9.6％、PB0.3％。
PB监测人次所占的比例最少，由于PB为长效巴比妥类，对癫痫大发作与局限性发作及癫痫持续状态有良效，对癫痫小发作疗效差，而对精神运动性发作则往往无效，且单用本药治疗时还能使发作加重[7]。
其次为PHT，监测人次仅占9.6％，这是由于PHT呈非线性代谢动力学过程，剂量和血药浓度较难控制，长期服用易引起牙龈增生。
目前PB、PHT已逐步被VPA、CBZ代替。
VPA监测人次最多占51.3％，或许因为VPA现有剂型较多，如糖浆剂、片剂、缓释剂，适应不同年龄的患者；而且VPA不仅有抗癫痫能力,还有抗惊厥的能力，故临床应用较多。
此表还可看出，即使按照常规剂量服用抗癫痫药，所监测到的血药浓度在正常范围的也只有217例次，占监测总数的57.7％。
这主要是由于抗癫痫药在体内代谢的个体差异较大所致。
据文献报道[8]，AED的代谢主要是通过肝脏的P450酶完成的。
P450酶是具有多态性的酶系,其酶的活性是由基因表型所决定,基因突变可引起酶的活性和数量的突变,从而引起代谢的显著差异因此,应根据临床症状和血药浓度对患者进行个体化给药,以提高药物疗效。
(2)本次调查中,采用联合用药方案进行治疗的患者63例/次，而偏离正常治疗浓度范围就占了77.8％,。
由于PB、PHT、CBZ都是酶诱导剂,可使体内代谢酶对药物的代谢加快,引起VPA的药物浓度降低。
而VPA为肝药酶抑制剂,使合用药物肝脏代谢减弱,t1/2延长,AUC,Cmax升高,清除率下降,血药浓度升高。
其中CBZ与VPA联用时,CBZ通过酶诱导作用加速VPA的代谢,使VPA的t1/2缩短、分布容积增加,血药浓度降低。
而VPA对CBZ的血药浓度无显著影响，原因可能为CBZ的自身诱导作用与VPA的酶抑作用相抵消。
对此，尚未明确。
药物联用的缺点是药物剂量及血药浓度不易控制，药物的不良反应可能增加，甚至导致癫痫发作加重，造成治疗上的混乱，故一般情况下,应尽量避免多种抗癫痫药联合应用。
对于无法控制的顽固性癫痫,应在监测血药浓度的基础上,加用另一种抗癫痫药或逐步换药,但要密切注意患者病情及血药浓度的变化,以保证患者不出现中毒反应,血药浓度不偏离有效浓度范围。
总之,抗EP药物之间相互作用较为复杂,药物联用对其抗EP疗效有一定影响,应监测血药浓度,调整用药。
(3)以208例次住院病人血药浓度分析，跟踪用药情况及临床疗效，发现患者口服剂量相同，而血药浓度相差较大，说明抗癫痫药的个体药代动力学参数受诸多因素影响。
在有效的血药浓度范围内的患者有126例次，109例次有效，即癫痫的控制率86.5％，而抗癫痫药物应用的总有效率仅为65.9％，中毒患者达9.6％，表现为不良反应也增多，包括肝转氨酶增高及神经系统症状等，减量后逐渐消失。
因此认为,癫痫治疗过程中,只要能维持有效的血药浓度,其疗效是可观的。
监测结果还表明，在此血药浓度范围内，对癫痫的控制率丙戊酸达到88.9％,与偏离有效浓度组比较存在显著差异；卡马西平84.3％；苯妥英钠为100.0％；住院病人中没有使用苯巴比妥的患者。
笔者认为出现此数据与理论不太相符，可能因素为病例数太少，不足以说明问题。
(4)血药浓度是医师用来调整抗癫痫药物剂量,提高疗效的重要依据[9]。
本文对4种药物的血药浓度结果分析，主要是以目前临床推荐的有效浓度范围为基准，有效浓度范围是一个统计学结论，建立在大量的临床观察的基础上[10]。
但对少部分患者而言，由于个体差异，病情轻重不同，有效浓度不在该范围内。
如DPH的有效血药浓度范围为10～20μg/ml，而低于血药浓度12例患者中，就有7例(58.3％)达到了满意的治疗效果。
