慢性粒细胞白血病发病机制

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慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展慢性粒细胞白血病（CML）存在特征性的遗传学异常，靶向作用于Bcr—Abl 融合基因编码的P210蛋白的酪氨酸激酶抑制剂，使得CML的治疗发生了革命性进展。

作为第一代酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼明显地改善CML患者的疗效及预后，然而逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响。

随着对耐药机制的深入研究，认为Bcr—Abl激酶区基因点突变是引起伊马替尼耐药的重要原因，对此研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼及达沙替尼。

尼洛替尼及达沙替尼较伊马替尼对P210融合蛋白具有更强的亲和力和抑制性，能够使各阶段CML耐药患者获得更好的缓解，并能使大部分患者获得长期的生存，但对T315I突变无效。

处于临床试验中的第三代特异性分子抑制剂，如Bosutinib、Ponatinib等，能够逆转T315I所致的耐药，且能作用于Aurora激酶、SFK、LYN及SRC等其他分子靶点，有望解决更多的耐药难题。

[Abstract] The chronic myeloid leukemia （CML）is characterized by a cytogenetic abnormality. The inhibitors of protein tyrosine kinase which targeting the protein P210 encoded by Bcr—Abl fusion protein have made a revolutionary progress in the treatment of CML. As the first—generation of tyrosine kinase inhibitors （TKIs），imatinib obviously improves the therapeutic efficacy and the prognosis of patients with CML. However，the gradual occurrence of resistance to imatinib limits its efficacy. With the advances in the understanding of molecular mechanisms of resistance，we consider that Bcr—Abl kinase domain mutations have been extensively implicated in the pathogenesis of imatinib resistance. The limitations of imatinib have inspired the development of second—generation TKIs nilotinib and dasatinib. Compared to imatinib，nilotinib and dasatinib have stronger affinity and efficacy on P210 fusion protein，and make patients in each phase who resistant to imatinb achieving better response. Long—term survival is a reality for majority of patients，with the exception of those with the T315I mutation. The third—generation clinical candidates which targeting Aurora kinase，SFK，L YN and SRC，such as bosutinib and ponatinib，are effective salvage for patients with T315I mutation，and are expected to overcome the effect of resistance.[Key words] Chronic myeloid leukemia；Pathogenesis；Resistance；Treatment 慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，占所有白血病的15%～20%，全世界年发病率（1.0～1.5）/10万，临床上分慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blastic phase，BP或blast crisis，BC）[1]。

慢性粒细胞白血病发病机制
1、 BCR-ABL基因异常：BCR-ABL基因是慢性粒细胞白血病的主要病因。

BCR-ABL基因是由ABL基因和BCR基因组成的融合基因，ABL基因和BCR基因各自代表一部分染色体。

当BCR基因和ABL基因发生融合时，细胞内产生Bcr-Abl融合蛋白，它可以活化细胞周期调控因子，促进细胞周期停留在G0/G1期，延缓正常的细胞分化，从而导致白细胞增生，造成慢性粒细胞白血病的发病。

2、染色体异常：BCR-ABL融合蛋白的产生受BCR-ABL融合基因的存在有关。

大部分CML患者的染色体异常表现为至少一个染色体胞型的混合物型染色体，即存在着9q+和22q-染色体的混合物型染色体，这些混合物型染色体能够长期留存，形成BCR-ABL基因的融合，从而促进细胞的过度增殖
3、炎症因子信号：炎症因子信号在CML的发病中起到了重要作用，它可以促进骨髓中的T细胞过度增殖，而T细胞又是BCR-ABL融合蛋白的重要细胞能源，炎症因子的作用可以促进BCR-ABL融合蛋白的生成。

慢性粒细胞白血病是怎么回事？*导读：本文向您详细介绍慢性粒细胞白血病的病理病因，慢性粒细胞白血病主要是由什么原因引起的。

*一、慢性粒细胞白血病病因*一、病因：中医病因：中医认为慢粒是内伤与外感相互作用所致。

《诸病源候论》：“积聚者，由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑血气所为也。

”可见本病的发生乃先天禀赋不足或后天失养引起脏腑亏虚，或由于外感六淫、内伤七情等引起气血功能紊乱，脏腑功能失调，致使毒邪乘虚而入，为气血痰食邪毒相互搏结而引起本病。

1.情志失调《济生方·积聚论治》中说：“有如忧思喜怒之气，人之所不能无者，过则伤乎五脏……乃留结为五秋”。

由于七情内伤，导致气机不畅，肝气郁结，气滞血瘀而发病。

2.饮食不节《景岳全书》载有“脾胃不足乃虚弱失调之人，多有积聚之病”。

饮食无节，损伤脾胃，痰浊内生，久聚成积。

3.起居无常《灵枢·百病始生》篇说：“积之始生，得寒乃生”。

起居失常，寒温不调，邪毒侵袭，气血失和而得病。

西医病因：慢粒的病因迄今仍未完全明了，是物理、化学、遗传等多因素性疾患。

1.细胞遗传学：慢粒患者有特异的细胞遗传学异常，即伴标记染色体ph1已得到公认。

2.G6PD同工酶：慢粒的克隆性质进一步亦为G6PD同工酶的研究所证实。

目前已知G6PD的基因密码子定位在X染色体上，在女性体细胞中二个G6PD调节基因仅其中之一处于活动状态。

作为G6PD杂合子的女性，体内应存在着二种细胞群体，即G6PDA和B同工酶。

研究发现携带有G6PD同工酶的杂合子女性慢粒中，其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种A型或B型的G6PD同工酶，更进一步地提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。

3.细胞动力学：慢粒时全身粒细胞总量有明显增加，而这种数量的增加并非由于白血病细胞的迅速分裂和增殖，亦不是因成熟障碍所致，是白血病细胞通过增殖池以及血中的时间延长，以白血病化的干细胞池扩大，正常造血干细胞池缩小导致大量细胞的积聚。

慢性粒细胞白血病的发病机制引言慢性粒细胞白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）是一种造血系统红系细胞的克隆性肿瘤性疾病。

该疾病主要的发病机制是由于克隆性成熟粒细胞增殖引起的。

本文将从病因、病理生理、分子遗传学和治疗等方面详细介绍慢性粒细胞白血病的发病机制。

1. 病因慢性粒细胞白血病的发病原因目前并不完全清楚，但已经发现与染色体易位和基因突变有关。

1.1 染色体易位CML的典型染色体易位是Philadelphia染色体（Ph染色体）。

此易位是由于第9号染色体的短臂（9p）与第22号染色体的长臂（22q）相互衍生而成。

这一染色体易位导致BCR-ABL融合基因的产生。

1.2 BCR-ABL融合基因BCR-ABL融合基因是CML的关键致病因子。

BCR-ABL基因编码一种称为BCR-ABL融合蛋白的融合蛋白。

这个融合蛋白具有酪氨酸激酶活性，可以导致细胞增殖信号的持续激活。

2. 病理生理BCR-ABL融合基因的存在导致了CML的病理生理改变，主要包括异常增殖、凋亡抑制和细胞分化异常。

2.1 异常增殖BCR-ABL融合基因激活了多个细胞增殖相关信号通路，导致CML细胞的异常增殖。

这些通路包括RAS-MAPK通路、PI3K-AKT通路等。

细胞异常增殖导致了骨髓中祖细胞数量的增加，进一步导致白血病细胞的不断积累。

2.2 凋亡抑制BCR-ABL融合基因还抑制了细胞的凋亡过程，使得异常增殖的白血病细胞更难以被清除。

这主要是通过减少BAX和增加Bcl-2等调节凋亡的蛋白的表达来实现的。

2.3 细胞分化异常CML细胞的分化能力也受到了影响，BCR-ABL融合基因使得细胞定向向粒细胞分化，而抑制了继发粒细胞向其他成熟细胞的分化。

这就导致了骨髓中异常增殖的粒细胞明显增多，而其他系列的细胞数量较少。

3. 分子遗传学慢性粒细胞白血病的发病机制还涉及一系列分子遗传学改变。

3.1 克隆演化CML是一种慢性病程的白血病，其发展通常经历了三个不同的阶段：慢性期、加速期和末期。