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达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的研究进展【关键词】慢性粒细胞白血病;达沙替尼;伊马替尼;尼罗替尼;酪氨酸激酶抑制剂慢性粒细胞白血病(CML)是一种起源于造血干细胞的恶性增殖疾病,占全部白血病的15%~20%,成人发病率1~2/10万,以9号和22号染色体易位t(9:22)(q34;q11)形成的费城染色体(Ph)为特征。
该易位形成一种新的融合基因(BCR-ABL),此基因编码融合型蛋白p210,即一种活性酪氨酸激酶,能够导致髓系造血的异常克隆性增殖,这是导致CML的根本原因。
[1,2] CML患者90%处于慢性期,如不治疗,则会进展至加速期,最终进入急变期。
[3] 2001年,首个Bcr-Abl激酶抑制剂伊马替尼(商品名格列卫,Glivec)在美国获准上市,很快成为慢性期CML患者的一线治疗措施。
一项3期随机研究显示,伊马替尼较之α干扰素和阿糖胞苷获得了细胞学缓解率和血液学缓解率的显著提高,无进展生存率也得到改善,然而,仅有少部分患者能够达到分子学水平的疾病根除(4%)并且治疗必须长期维持。
同时,31%的伊马替尼治疗组病人因不耐受或病情进展而不能继续治疗。
[4] 并且,对于进展超出了慢性期的CML患者,此药疗效较差。
经过4年治疗,75%的加速期和95%的急变期患者发生耐药。
[5]对伊马替尼原发无效或继发耐药病例的治疗包括增大剂量,改用新一代酪氨酸激酶抑制剂,以及造血干细胞移植。
本文主要就达沙替尼在治疗伊马替尼不耐受和继发耐药病例中的效力做以总结。
1.达沙替尼的结构和作用机制达沙替尼是一种BCR-ABL蛋白抑制剂,首先,在体外,其作用比伊马替尼强325倍。
不同于伊马替尼,达沙替尼与激酶分子的活性和非活性形式都能够结合。
正因为这种特点,使得它对许多伊马替尼耐药的激酶突变都具有活性。
体外细胞模型显示,22个伊马替尼耐药的BCR-ABL突变中,达沙替尼对其中21个有活性,唯一的例外的是T315I突变。
白血病新药达沙替尼达沙替尼简介：通用名称：达沙替尼片商品名称：施达赛，SPRYCEL英文名称：Dasatinib Capsules汉语拼音：DashatiniPian成分：本品主要成分为达沙替尼，化学名称为：N-（2-氯-6甲基苯基）-2（{6-[4-（2-羟基乙基）哌嗪基-1]-2-甲基嘧啶基-4}氨基）-1,3-噻唑-5-酰胺-水合物。
化学结构式：分子式：C22H26ClN2O2S·H2O分子量：488.01（无水游离基）；506.02（水合物）临床应用：达沙替尼（Dasatinib/Sprycel），用于已经治疗，包括甲磺酸伊马替尼（Imatinibmesylate/Gleevec）耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。
同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。
达沙替尼属多酪氨酸激酶抑制剂，此次主要是依据来自总计包括911例患者的4项国际性、多中心Ⅱ期试验的安全性和疗效结果及其他支持性数据而获准用于上述两适应证的。
它在临床研究中最常报告的副反应有体液潴留、胃肠道症状和出血事件等；最常报告的严重副反应是发热、胸膜积液、发热性中性白)用于粒细胞白血病(CML)6月29日，FDA批准了百时美施贵宝的Sprycel(dasatinib)用于成年患者，治疗两种新的适应症：对伊马替尼等一线药物化疗不敏感的各期慢性粒细胞白血病(CML)，以及对其他疗法无效或不能耐受的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)。
在已批准上市的药物中，Sprycel是第一种能够抑制多种构型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化疗药。
在纳摩尔浓度，该药能抑制Bcr-Abl, SRC 激酶家族(SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, 和PDGFR-B等多种激酶。
通过抑制上述激酶的作用，Sprycel可抑制CML和Ph+ ALL骨髓中白血病细胞的增殖，但正常红细胞、白细胞和血小板仍可继续增殖。
达沙替尼片评价概述慢性粒细胞性白血病（简称慢粒，CML），是一种起源于造血干细胞的恶性增殖性疾病，约占成人白血病的15-20%，发病率为1-2/10万，属于较为常见的白血病。
在各个年龄阶段均可发病，以中老年病例为常见。
传统的治疗方法为化疗，能够快速减少白细胞数量，但毒副作用很大，难以延长慢性期和改善有效的总体生存。
异基因造血干细胞移植是目前唯一有希望根治CML的方法，但大部分病人年龄较大，不适合接受治疗。
近年来，随着分子靶向治疗药物的研究进展，针对在95%CML病人中表达的Bcr-Abl融合蛋白的伊马替尼成为目前CML治疗的一线药物。
但随着其大量临床应用，耐药和不耐受的问题日益凸显，之后诺华公司进一步研制了尼洛替尼用于伊马替尼耐药和不耐受的CML慢性期的药物。
上述两个分子靶向药物已进口我国。
达沙替尼（Dasatanib,BMS-354825）是一种强效的酪氨酸激酶多靶点抑制剂。
为继尼洛替尼之后另一个用于伊马替尼耐药和不耐受的CML慢性期的药物。
与针对Bcr-Abl融合蛋白单靶点的伊马替尼和尼洛替尼相比，达沙替尼属于多靶点药物，对5种关键性致癌酪氨酸蛋白激酶，即BCR-ABL、SRC、c-KIT、PDGFR和Ephrin（EPH）均有作用。
该产品最早由百时美施贵宝公司研发，2006年6月在美国获准上市，11月在欧盟上市。
商品名：SPRYCEL。
目前达沙替尼片已在64个国家获得上市批准。
该产品自2003年开发起，迄今在国外共进行了8项I期研究、5项II期研究和2项III 期研究，全球接受该药治疗的患者已经达4000例。
在伊马替尼耐药和不耐受的患者，本品和尼洛替尼均使用了主要细胞学缓解作为观察终点。
随访2年的研究结果表明，本品的缓解率为63%，略高于尼洛替尼58%，有较为肯定的血液学和细胞学缓解。
不良反应方面，本品主要不良反应为骨髓毒性和体液潴留，骨髓毒性发生率的绝对值与尼洛替尼相似。
该品种在中国完成了一项单臂无对照试验，包括59例慢性期和60例中进展期CML（25例加速期、35例急变期）的研究作为支持在中国上市的依据。
干扰素联合达沙替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果评价李巍巍，王晶，李红，刘静（大庆油田总医院，黑龙江大庆 163001）【摘要】目的 探究应用干扰素（IFN）联合达沙替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果分析。
方法 本次研究将筛选出2015年2月～2018年2月我院接受诊断救治的60例慢性粒细胞性白血病患者作为研究对象。
将根据患者意愿和应用百家姓排序法将其均分为每组患者30例的探究组与对照组。
对照组患者应用达沙替尼进行治疗、探究组患者在对照组患者的基础上联合应用干扰素进行治疗。
对两组慢性粒细胞性白血病患者在应用不同治疗方式后的结果差异进行记录加以分析。
结果 两组患者均在接受不同方式治疗后，探究组患者的总有效率、显效患者率、脾脏缩小（肋下缩小2 cm）时间、血常规及骨髓象恢复正常指标时间均显著比对照组患者病症改善更为优秀。
两组患者间结果，差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论 应用达沙替尼联合干扰素对治疗慢性粒细胞白血病患者疗效显著，具有高疗效、高安全性等优势，值得广大学者进一步研究应用。
【关键词】干扰素；达沙替尼；慢性粒细胞白血病；临床效果【中图分类号】R969.4 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.84.183.02慢性粒细胞白血病（CML）是临床血液内科较为少见的影响患者血液与骨髓的恶性肿瘤。
但因慢性粒细胞白血病是一种早期临床表现不明显的疾病，随着疾病的发展患者将会出现不同程度的贫血、出血、反复感染、脾大、消瘦及乏力等不良症状[1]。
因此如何有效抑制病症的发展，延续患者生命健康的治疗方式是笔者探究的主要方向。
临床上通常应用达沙替尼治疗慢性粒细胞白血病患者，其疗效性不够理想，存在诸多缺陷（见效慢、有效率低等）。
因此有学者发现在此治疗基础上联合干扰素（IFN）进行治疗，其疗效显著。
笔者为探究此方式的具体效果做出以下探究，现将其结果报告如下。
1 资料与方法1.1 一般资料筛选出2015年2月～2018年2月我院接受诊断治疗的60例慢性粒细胞性白血病患者作为研究对象。
国产达沙替尼治疗慢性髓性白血病慢性期疗效及药代动力学研究蔡涛【摘要】目的探讨国产达沙替尼对慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)的疗效及相关药代动力学的影响.方法选取医院收治的CML-CP患者126例,按入院顺序随机分为试验组与对照组,各63例.试验组患者予国产达沙替尼治疗,对照组患者予进口达沙替尼治疗.比较治疗6个月后两组患者的治疗效果,分析两组制剂药代动力学参数[血药峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)、半衰期(t1/2)、平均驻留时间(MRT)]差异.结果治疗6个月后,两组患者血液学及细胞遗传学治疗效果比较均无明显差异(P>0.05);两组患者所用制剂Cmax及Tmax水平比较均无明显差异(P>0.05);试验组制剂t1/2及MRT水平均明显高于对照组(P<0.05).结论国产达沙替尼治疗CML-CP效果较理想,且人体代谢时间较长,有利于疾病转归.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2018(027)011【总页数】3页(P46-48)【关键词】达沙替尼;慢性髓性白血病;药代动力学【作者】蔡涛【作者单位】中国人民解放军第八二医院,江苏淮安 223001【正文语种】中文【中图分类】R969.4;R969.1;R973慢性髓性白血病（CML）属于骨髓造血干细胞克隆增殖异常产生的恶性肿瘤，根据疾病进程分为慢性期、加速期、急变期3个阶段，其中慢性髓性白血病慢性期（CML－CP）临床表现为白细胞数量剧增、骨髓象增生活跃等，由于此阶段病情尚较稳定，易取得较好治疗效果。
人体9号染色体长臂第34段基因（9q34）及22号染色体长臂第 11 段基因（22q11）发生易位[t（9；22）q（34，11）]形成费城染色体（Ph）是 CML 的根本原因[1]，主要通过过度提升酪氨酸激酶活性，造成骨髓造血系统功能紊乱。
因此，目前主要采用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物治疗[2]，其中达沙替尼较常用。
达沙替尼二线治疗慢性髓性白血病致双侧大量胸腔积液1例诊治体会黄曦;郭启帅;胡鹏;李渊杰;李国均【期刊名称】《检验医学与临床》【年(卷),期】2017(014)019【总页数】2页(P2972-2973)【关键词】达沙替尼;慢性髓性白血病;胸腔积液【作者】黄曦;郭启帅;胡鹏;李渊杰;李国均【作者单位】重庆市合川区人民医院血液内科 401520;重庆市肿瘤医院放疗科400030;重庆市合川区人民医院血液内科 401520;重庆市合川区人民医院血液内科401520;重庆市合川区人民医院血液内科 401520【正文语种】中文1.1 一般资料患者，男，52岁,以“左腹部胀满不适3 d”于2015年5月25日于合川区人民医院门诊就诊。
查体：脾脏Ⅰ线10 cm，Ⅱ线15 cm，Ⅲ线3 cm；血常规示：白细胞244.8×109/L，中性粒细胞92.7%，血红蛋白94 g/L，血小板867×109/L。
入院后行骨穿骨髓象：骨髓增生极度活跃，以粒细胞为主，中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原粒2%，嗜酸及嗜碱粒细胞增多；NAP阴性；骨髓活检：造血组织比例增高，粒系为主，嗜酸性粒细胞易见；染色体核型：46XY，t(9；22)(q34；q11)。
BCR-ABL P210/ABL77.96%；FISH：BCR-ABL融合基因阳性细胞占85%；ABL激酶突变阴性。
诊断为慢性髓性白血病(CML)慢性期，采用羟基脲降低白细胞负荷后，口服伊马替尼400 mg 每天1次治疗，住院期间每周2次复查血常规提示白细胞逐渐下降，脾脏逐渐缩小，4周后患者明显好转出院。
1.2 方法1.2.1 治疗3个月疗效监测血常规正常。
骨髓象：粒系增生活跃，以分叶核为主，形态大致正常。
骨髓活检：增生性骨髓活组织像。
染色体核型：46XY，t(9；22)(q34；q11)。
BCR-ABL P210/ABL30.96%。
FISH：BCR-ABL融合基因阳性细胞占70%。
伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼对慢性粒细胞白血病慢性期患者的临床疗效摘要：目的：探究伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼对慢性粒细胞白血病慢性期患者的治疗效果。
方法:选取2019年3月-2020年6月在我院治疗慢性粒细胞白血病慢性期患者90例为研究对象，均分为A组、B组、C组，A组用伊马替尼来，B组用尼洛替尼来，C组用达沙替尼来，分析三组治疗效果。
结果：B组和C组CCyR高于A组，B组、C组患者的MMR都比A组高，B组和C组不良反应发生率低于A组，统计学有意义（P<0.05）。
结论:尼洛替尼和达沙替尼治疗慢性粒细胞白血病慢性期患者时，CCyR和MMR的改善效果更加明显，要比伊马替尼的治疗效果好，所以更加值得进行广泛应用。
关键词：伊马替尼；尼洛替尼；达沙替尼；慢性粒细胞白血病；疗效研究慢性粒细胞白血病是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，特点是产生大量不成熟的白细胞，这些白细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血，并且能够通过血液在全身扩散，导致病人出现贫血、容易出血、感染等。
伊马替尼能够很好的抑制酪氨酸激酶，成为治疗慢性粒细胞白血病的一种有效药物[1-2]。
本次研究分析伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼对慢性粒细胞白血病慢性期患者的治疗效果，现将研究结果报告如下。
1.资料与方法1.1临床资料选取2019年3月～2020年6月在医院接受治疗的90例患者作为此次研究对象，通过对患者用药方式的不同分为A组、B组、C组，三组各30例，其中A组患者中20例为男性，9例为女性，年龄处在(20-65)岁，平均是（35.6±9.34）岁；B组患者中22例为男性，7例为女性，年龄处在(21-67)岁，平均是（37.68±10.53）岁；C组患者中21例为男性，9例为女性，年龄处在（23-66）岁，平均是（36.93±9.62）岁。
通过比较三组患者的年龄，性别，病情等一般资料，差异无统计学意义（P>0.05）。
达沙替尼治疗慢性粒细胞白血病加速期和急变期疗效观察孙华【摘要】目的观察达沙替尼对慢性粒细胞白血病加速期和急变期患者的疗效.方法以1年时间为随访期,观察11例患者达沙替尼治疗的效果,分别从血液学指标、骨髓细胞形态学和分子遗传学方面指标进行比较.结果达沙替尼治疗组,一年存活率81.82％,血液学指标改善54.5％,骨髓完全缓解或部分缓解45.5％,BCR-ABL基因突变转阴9.09％.结论慢性粒细胞白血病加速期和急变期作为慢性粒细胞白血病的终末期,生存期一般＞6个月.达沙替尼能显著提高患者的生存时间,其疗效与国外同类产品相当.【期刊名称】《浙江临床医学》【年(卷),期】2016(018)005【总页数】2页(P921-922)【关键词】达沙替尼;慢性粒细胞白血病;加速期;急变期【作者】孙华【作者单位】414000 湖南省岳阳市第一人民医院血液科【正文语种】中文慢性粒细胞白血病BCR-ABL基因突变因长期氧化应激与活性氧的作用，造成DNA损伤使基因组不稳定，出现基因倍增，易位，染色体断裂［1］。
其中BCR-ABL激酶区突变最为常见，导致伊马替尼不能与之结合或结合力下降，表现原发的耐药［2］。
达沙替尼作为多靶点治疗药物，能针对BCR-ABL和src家族激酶进行治疗，克服伊马替尼的耐药机制，且口服耐受性好。
作者应用达沙替尼治疗慢性粒细胞白血病加速期和急变期的患者，以了解其疗效。
1.1 一般资料按照WHO慢性粒细胞白血病的分期标准，选取2014年2月至4月本院慢性粒细胞白血病加速期患者3例，慢性粒细胞白血病急变期患者8例，其中男9例，女2例；年龄47～65岁，中位年龄54岁。
在慢性期曾应用羟基脲、干扰素或伊马替尼治疗，未曾用达沙替尼治疗。
在治疗前给予骨髓细胞形态学、BCR-ABL基因检测、BCR-ABL激酶区突变检测，骨髓细胞形态学、BCR-ABL基因均符合慢性粒细胞白血病加速期和急变期的诊断。
BCR-ABL1激酶区检测T315I 突变1例，E255K/V突变2例、Y253H突变1例，F317L/V/I/C 突变1例。
