第九章 激 素

第九章激素第一节概述一、定义激素是生物体产生的，对机体代谢和生理机能发挥高效调节作用的化学信使分子。

激素是由内分泌腺或具有内分泌机能的细胞产生的。

内分泌细胞是一些特殊分化的，对内外环境条件变化敏感的感应细胞，当他们感应到内外环境变化的刺激时，就合成并释放某种激素。

激素作为化学信使，不经导管进入循环系统，将条件信息带到特定的效应细胞，引起某种效应。

直接接受激素调节的效应细胞，称为该激素的靶细胞。

因为激素是通过体液传送到靶细胞发挥作用的，所以将激素调节称为体液调节。

体液调节在神经系统的统一控制下，全面系统协调地调节着物质及能量代谢，从而协调生物的各项生理机能。

神经既可控制内分泌系统的分泌，又可以直接分泌激素，而某些激素也可以作用于神经系统，如甲状腺素可促进大脑发育。

二、分类激素按其化学本质可分为三类：1.含氮激素包括氨基酸衍生物激素、多肽激素和蛋白质激素。

2.固醇激素包括性激素和肾上腺皮质分泌的激素。

3.脂肪酸激素是二十酸衍生物，如前列腺素等。

三、特点1.高度专一性包括组织专一性和效应专一性。

前者指激素作用于特定的靶细胞、靶组织、靶器官。

后者指激素有选择地调节某一代谢过程的特定环节。

例如，胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素都有升高血糖的作用，但胰高血糖素主要作用于肝细胞，通过促进肝糖原分解和加强糖异生作用，直接向血液输送葡萄糖；肾上腺素主要作用于骨骼肌细胞，促进肌糖原分解，间接补充血糖；糖皮质激素则主要通过刺激骨骼肌细胞，使蛋白质和氨基酸分解，以及促进肝细胞糖异生作用来补充血糖。

激素的作用是从激素与受体结合开始的。

靶细胞介导激素调节效应的专一性激素结合蛋白，称为激素受体。

受体一般是糖蛋白，有些分布在靶细胞质膜表面，称为细胞表面受体；有些分布在细胞内部，称为细胞内受体，如甲状腺素受体。

2.极高的效率激素与受体有很高的亲和力，因而激素可在极低浓度水平与受体结合，引起调节效应。

激素在血液中的浓度很低，一般蛋白质激素的浓度为10-10－10-12mol/L，其他激素在10-6－10-9mol/L。

而且激素是通过调节酶量与酶活发挥作用的，可以放大调节信号。

激素效应的强度与激素和受体的复合物数量有关，所以保持适当的激素水平和受体数量是维持机体正常功能的必要条件。

例如，胰岛素分泌不足或胰岛素受体缺乏，都可引起糖尿病。

3. 多层次调控内分泌的调控是多层次的。

下丘脑是内分泌系统的最高中枢，它通过分泌神经激素，即各种释放因子(RF)或释放抑制因子(RIF)来支配垂体的激素分泌，垂体又通过释放促激素控制甲状腺、肾上腺皮质、性腺、胰岛等的激素分泌。

相关层次间是施控与受控的关系，但受控者也可以通过反馈机制反作用于施控者。

如下丘脑分泌促甲状腺素释放因子(TRF)，刺激垂体前叶分泌促甲状腺素(TSH)，使甲状腺分泌甲状腺素。

当血液中甲状腺素浓度升高到一定水平时，甲状腺素也可反馈抑制TRF和TSH的分泌。

激素的作用不是孤立的。

内分泌系统不仅有上下级之间控制与反馈的关系，在同一层次间往往是多种激素相互关联地发挥调节作用。

激素之间的相互作用，有协同，也有拮抗。

例如，在血糖调节中，胰高血糖素等使血糖升高，而胰岛素则使血糖下降。

他们之间相互作用，使血糖稳定在正常水平。

对某一生理过程实施正反调控的两类激素，保持着某种平衡，一旦被打破，将导致内分泌疾病。

激素的合成与分泌是由神经系统统一调控的。

第二节激素的作用机理激素的调节效应是由专一性激素受体介导的。

激素到达靶细胞后，与相应的受体结合，形成激素－受体复合物，后者将激素信号转化为一系列细胞内生化过程，表现为调节效应。

两类定位不同的受体，发挥调节作用的机理不同。

通过表面受体起作用的激素，调节酶的活性，其效应快速、短暂；通过细胞内受体起作用的激素，调节酶的合成，其效应缓慢、持久。

一、分类1. cAMP机制，如肾上腺素2. 磷酸肌醇机制，如5-羟色胺3. 酪氨酸激酶机制，如胰岛素4. 基因表达机制，如类固醇激素二、第二信使模式（一）第二信使含氮激素有较强的极性，不能进入靶细胞（甲状腺素例外），通过与靶细胞表面受体结合发挥作用。

这些激素称为第一信使，与受体结合后，在细胞内形成传递信息的第二信使，发挥作用。

激素的前三种作用机制都属于第二信使模式。

已经发现的第二信使有cAMP、cGMP、Ca2+、三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)等。

1.由激素引发形成2.合成与灭活容易（可通过一步反应完成）3.浓度低（在10-7mol/L以下），变化大，寿命短4.生成与灭活都受激素控制，能及时有效地调控其浓度水平5.能调节细胞的代谢。

（二）第二信使的生成激素－受体－第二信使调节系统的膜内装置包括三部分：受体、G蛋白和催化第二信使形成的酶。

G蛋白是一系列鸟苷酸结合调节蛋白。

形成激素－受体复合物后，受体变构，导致复合物与结合着GDP的专一G蛋白结合，形成三元复合物，然后G蛋白变构，复合物解体，生成G-GTP复合物，此复合物再与有关酶结合，使其活化，形成第二信使。

最后G蛋白的GTP酶活性将GTP水解为GDP，释放出无活性的酶，准备下一次反应。

在专一性G蛋白的转导下，腺苷酸环化酶与鸟苷酸环化酶分别催化cAMP、cGMP的生成。

磷脂酶C催化二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解，生成1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)。

（三）第二信使的作用多数第二信使通过直接活化蛋白激酶发挥调节作用。

蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化修饰的激酶，在生物调控中起重要作用。

蛋白激酶的种类很多，根据底物被磷酸化的氨基酸残基不同，可分为丝氨酸或苏氨酸激酶和酪氨酸激酶；根据其调节因子可分为cAMP依赖性蛋白激酶（简称A激酶，PKA）、cGMP依赖性蛋白激酶（简称G激酶，PKG）Ca2+依赖性蛋白激酶（简称C激酶，PKC）等。

cAMP和cGMP分别变构活化A激酶和G激酶，三磷酸肌醇使Ca2+浓度升高，二酰甘油提高C激酶对Ca2+的敏感性。

G激酶系统的调节效应，常与A激酶系统相反，组织中cAMP和cGMP的浓度变化也常互相消长。

二者构成对立统一的调控系统。

cAMP和cGMP 分别在各自的磷酸二酯酶催化下水解灭活。

三磷酸肌醇作用于细胞内的钙储存库（线粒体、内质网），促进钙的释放，使其浓度急剧升高。

钙作为胞内化学信使，通过活化C激酶和钙调蛋白，发挥其调节作用。

PKC可以磷酸化多种蛋白，如糖原合成酶，磷酸化后活性降低。

钙调蛋白(CaM)是一种钙依赖性调节蛋白，广泛存在于一切真核细胞中，结构十分保守。

它是一种小分子酸性蛋白，分子量16700，有4个钙结合部位。

钙调蛋白与钙结合后被活化，可刺激多种酶的活性，包括C激酶、腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶和糖原磷酸化酶、糖原合成酶激酶等15种酶。

三磷酸肌醇和二酰甘油的寿命都很短。

前者被水解生成肌醇，后者被磷酸化生成磷脂酸，通过磷脂酰肌醇循环，使二磷酸磷脂酰肌醇得以再生。

三、基因表达模式类固醇激素是非极性分子，容易透过质膜进入细胞，通过与胞内专一性受体结合，发挥调节特定基因表达的作用。

类固醇激素的受体是多亚基蛋白，与激素结合后发生变构，暴露出DNA结合部位。

该复合物与特定的DNA序列（增强子）结合后，可加速受控基因的转录表达。

如糖皮质激素与肝细胞受体结合，可促进糖异生过程中四种关键酶的合成。

四、激素的合成与灭活（一）合成1. 蛋白质和多肽激素是基因表达的产物蛋白质激素其基因表达的最初产物是无活性的前激素原，经剪切加工成为激素原，再经酶促激活，成为有活性的激素。

前激素原的N末端都有一段由20－30个残基构成的信号肽序列。

例如，胰岛素基因表达产生由105个残基构成的前胰岛素原，剪切加工后成为有两条肽链，共51个残基的胰岛素。

多肽激素一般比其前体小得多。

如催产素和加压素都是九肽，而其前体分别是由160个和215个残基构成的后叶激素运载蛋白原。

后者经剪切产生活性激素和相应的运载蛋白，结合成复合物，包装于囊泡中，运往神经垂体。

分泌时，激素与运载蛋白分离。

另外，垂体分泌一种前阿黑皮素原，由265个残基构成，在不同细胞内经不同方式剪切加工产生多种激素，包括促肾上腺皮质激素、各种促脂解素、各种促黑激素以及调控痛觉的阿片样多肽、内啡肽、脑啡肽等。

2. 氨基酸衍生物激素甲状腺素是酪氨酸衍生物，来自甲状腺球蛋白的酪氨酸残基。

甲状腺球蛋白是660kd的糖蛋白，含上百个酪氨酸残基。

合成甲状腺素就以其中的部分残基作为酪氨酸供体，经碘化、缩合、水解，产生甲状腺素。

肾上腺素也是酪氨酸衍生物，属于儿茶酚胺类。

由自由酪氨酸经羟化、脱羧而成。

3.类固醇激素肾上腺皮质激素、性激素等是以胆固醇为前体，经切断侧链和羟化等步骤合成。

4.脂肪酸激素前列腺素等脂肪族激素是以花生四烯酸为前体合成的。

（二）激素的储存和释放1. 含氮激素：含氮激素的释放是受调控的。

此类激素合成后以膜质小泡的形式储存在胞液中，只有内分泌细胞受到某种刺激时，才释放到胞外。

这种受控分泌机制与其作用的迅速和短暂有关。

这样可以在需要时大量分泌，及时起到调节作用。

2. 固醇激素：合成后立即全部释放，进入血液，不在细胞内储存。

所以调节其分泌的关键在控制其合成速度。

这与其作用的缓慢和长久是一致的。

（三）运输固醇激素和甲状腺素是脂溶性分子，在血液中运输时，大部分与专一的载体蛋白结合，只有少量呈游离状态。

如甲状腺素与甲状腺素结合球蛋白结合，皮质醇与皮质类固醇结合球蛋白结合。

（四）灭活激素要迅速灭活才能保证生理功能的及时、适度的调节。

灭活的主要场所是肝和肾。

多肽和蛋白质激素，在专一性肽酶和蛋白酶的催化下，被水解而灭活。

胺类激素（肾上腺素等）由单胺氧化酶催化氧化脱氨而灭活。

固醇激素经切除侧链、还原、羟化等反应灭活。

许多激素的代谢产物从尿中排出。

大多数激素在体液中的半衰期只有几分钟。

例如，胰岛素半衰期为5－15分钟。

在肝脏，先将胰岛素分子中的二硫键还原，产生游离的AB链，再经胰岛素酶水解成为氨基酸而灭活。

在激素作用下生成的第二信使也要及时灭活。

cAMP和cGMP在专一性磷酸二酯酶催化下水解为相应的5’核苷酸。

释放于胞液中的钙离子，被内质网中的钙泵运回内质网钙库。

三磷酸肌醇和二酰甘油进入磷脂酰肌醇循环，重新合成二磷酸磷脂酰肌醇。

在激素调节中被磷酸化的酶或蛋白，被磷蛋白磷酸酶水解而除去磷酸基。

佛波酯（phorbol esters）是DAG的类似物，可以激活PKC，但又不能灭活，其作用是持久的，因此是一种致癌剂。

许多致癌基因的产物具有酪氨酸激酶活性，但不受调控，因而致癌。

第三节部分激素介绍一、含氮激素（一）肾上腺素1.结构及生成肾上腺髓质分泌的激素有肾上腺素和去甲肾上腺素（正肾上腺素）。

这两种物质也是交感神经末梢的化学介质。

二者均由酪氨酸转变而来。

酪氨酸在酪氨酸酶催化下羟化、脱羧、再羟化，生成正肾上腺素，再甲基化则成为肾上腺素。