骨癌痛模型和相关疼痛病理机制研究进展_项红兵
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癌痛模型页数:15
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骨癌疼痛机制与相关药物治疗研究进展
骨癌疼痛机制与相关药物治疗研究进展
刘希江;田玉科
【期刊名称】《中国癌症杂志》
【年(卷),期】2009(19)2
【摘要】随着癌症诊疗技术的进步,癌症患者的生存时间明显延长,如何提高癌症患者的生活质量成为日益突出的问题.有75%～95%的晚期癌和转移痛患者都有癌症疼痛.癌症诱导的骨疼痛(简称骨癌痛)是癌症疼痛的典型代表,是一种独特的疼痛状态,严重影响癌症患者的生活质量,目前尚缺乏有效的治疗手段.随着骨癌痛动物模型的出现,骨癌痛机制研究取得了很大进展.外周因素如肿瘤生长和溶骨作用等以及中枢神经系统的相关变化都可能参与了骨癌痛的形成机制.骨癌痛的治疗药物包括非类固醇类抗炎药、阿片类药物、二膦酸盐类药物和其他尚在开发中的药物等.本文综述骨癌痛的基础研究和相关药物治疗方面的研究进展.
【总页数】4页(P154-157)
【作者】刘希江;田玉科
【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室,武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室,武汉,430030
【正文语种】中文
【中图分类】R738.1;R730.53
【相关文献】
1.放射性药物治疗转移性骨癌所致骨痛的研究进展 [J], 金问森;胡勇;季其仁;金敖兴
2.神经病理性疼痛机制及药物治疗研究进展 [J], 郑晓波;吴晶;王向东;李晴;刘曾旭
3.骨癌疼痛的机制及药物治疗研究进展 [J], 邓博;贾立群
4.骨癌痛药物治疗的研究进展 [J], 余慧芬;唐李;安家乐;闫漫玉;齐玲;赵贵芳
5.骨癌痛药物治疗的研究进展 [J], 余慧芬; 唐李; 安家乐; 闫漫玉; 齐玲; 赵贵芳因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
骨转移癌痛动物模型研究进展
２ ２ 肿 瘤 来 源 ．
癌痛 的动物模型 比较 困难 ， 可依 据不 同实 验 目的选择 但 相应 的动物实验模型。
１ 理 想 的 骨 转移 癌 痛 动 物 模 型
依据转移 到骨骼 的肿瘤来 源 ， 骨转移 癌痛模 型分 将
为 ４种 ， 自发性 、 发性 、 种性 和转基 因性 。 自发性 即 诱 接 骨转移癌痛发 生率低 且不稳定 ， 发生时 间难预测 且参差 不齐 ， 目前较少使用 自发性 骨转 移癌痛 模型 。诱 发性骨
转移癌痛模型 ， 是指用 化学 、 理、 物等致 癌 因素作用 物 生 于实验动物形成的骨转移癌痛 ， 该方法周期 较长 ， 亡率 死 高， 骨转移癌痛 出现 的 时间、 位 、 灶数 等在个 体 间表 部 病 现不均一 ， 故也较少使用。
接 种 性 骨 转 移 癌 痛 模 型 ， 指 把 癌 细 胞 株 接 种 于 实 是
２ 骨 转 移癌 痛 动 物 模 型 分 类 ２ １ 实验 动 物 来源 ．
如放疗 、 术 、 手 化疗也 可诱 发 或加重 疼痛 。因此 ， 常有 非 必要进一步研究 阐明骨转 移癌痛 的神经 生物学 机制 ， 以 便制定更合理有效 的治疗方法 。 动物模型是动物实验研 究 的平 台， 理想 的动物模 型 能尽可能复制人骨 转移癌 痛 的条 件 ， 而方 便对骨 转移 从 癌痛 的认识 。不过由于种属之间 的差异及人类 骨转移癌 痛形成过程 中的多 因性 ， 建立 一个完 全反 映人类骨 转移
验动物骨髓腔 内或 其他特 殊部位形 成 的骨转移 癌痛 ， 为 当前采用最多者。主 要包括 两种 常用模 型 ： ①将 肿瘤 细 胞 注射 至 动 物 左 心 室 ， 而 经 血 液 循 环 运 送 肿 瘤 细 胞 至 从 包括骨髓在 内的多个部位 。该方法可以复制肿瘤在体 内
癌痛 的动物模型 比较 困难 ， 可依 据不 同实 验 目的选择 但 相应 的动物实验模型。
１ 理 想 的 骨 转移 癌 痛 动 物 模 型
依据转移 到骨骼 的肿瘤来 源 ， 骨转移 癌痛模 型分 将
为 ４种 ， 自发性 、 发性 、 种性 和转基 因性 。 自发性 即 诱 接 骨转移癌痛发 生率低 且不稳定 ， 发生时 间难预测 且参差 不齐 ， 目前较少使用 自发性 骨转 移癌痛 模型 。诱 发性骨
转移癌痛模型 ， 是指用 化学 、 理、 物等致 癌 因素作用 物 生 于实验动物形成的骨转移癌痛 ， 该方法周期 较长 ， 亡率 死 高， 骨转移癌痛 出现 的 时间、 位 、 灶数 等在个 体 间表 部 病 现不均一 ， 故也较少使用。
接 种 性 骨 转 移 癌 痛 模 型 ， 指 把 癌 细 胞 株 接 种 于 实 是
２ 骨 转 移癌 痛 动 物 模 型 分 类 ２ １ 实验 动 物 来源 ．
如放疗 、 术 、 手 化疗也 可诱 发 或加重 疼痛 。因此 ， 常有 非 必要进一步研究 阐明骨转 移癌痛 的神经 生物学 机制 ， 以 便制定更合理有效 的治疗方法 。 动物模型是动物实验研 究 的平 台， 理想 的动物模 型 能尽可能复制人骨 转移癌 痛 的条 件 ， 而方 便对骨 转移 从 癌痛 的认识 。不过由于种属之间 的差异及人类 骨转移癌 痛形成过程 中的多 因性 ， 建立 一个完 全反 映人类骨 转移
验动物骨髓腔 内或 其他特 殊部位形 成 的骨转移 癌痛 ， 为 当前采用最多者。主 要包括 两种 常用模 型 ： ①将 肿瘤 细 胞 注射 至 动 物 左 心 室 ， 而 经 血 液 循 环 运 送 肿 瘤 细 胞 至 从 包括骨髓在 内的多个部位 。该方法可以复制肿瘤在体 内
不同骨癌痛动物模型拟合临床特征的研究
不同骨癌痛动物模型拟合临床特征的研究桂琦;陈豫;于世英【摘要】目的旨在明确目前几种骨癌痛动物模型与临床特征的拟合情况.方法查阅从1999年到2012年5月Pubmed数据库中骨癌痛动物研究的相关文献,并采用回顾性研究,纳入2010年5月至2011年3月在同济医院肿瘤科住院的骨转移瘤患者81例以及2010年5月至2012年5月在该院就诊的原发骨肿瘤患者12例,对患者的一般资料、原发肿瘤部位、骨转移部位和骨疼痛相关信息进行统计分析.结果共分析了7种不同骨癌痛动物模型的26项研究.临床回顾性分析显示,绝大部分骨肿瘤患者为骨转移患者;骨转移疼痛与原发骨肿瘤疼痛在发病年龄、疼痛是否为首发症状以及疼痛类型上均有显著差异;四肢近端骨转移较远端骨更为常见.结论注射转移性肿瘤细胞造模、股骨为成瘤点、测量方法中包含爆发痛测量的动物模型相对能够较好地模拟骨癌痛临床情况,其研究结果能为临床研究和治疗提供较为有效的参考.%Objective To examine the characteristics of bone cancer pain in several animal models and their similarity to clinical characteristics. Methods The relevant studies on animal models of bone cancer pain between 1999 to May 2012 were searched in Pubmed database. Clinical data of 81 bone cancer patients with bone metastases who were admitted to the Department of Oncology from May 2010 to March 2011 were retrospectively analyzed as well as patients with primary bone cancer who were treated between May 2010 and May 2012 in our hospital. Demographic data ,primary tumor site ,bone metastasis site and bone pain-related factors were statistically analyzed. Results A total of 26 studies on 7 kinds of animal models of bone pain were identified. Theretrospective analysis of clinical data revealed that most bone cancer patients were cancer patients with bone cancer metastases. There was significant difference in onset year ,whether the pain was the initial symptom ,and pain type between the secondary and primary bone cancer. Bone metastasis occurred commonly in the proximate limbs than distal limbs. Conclusion Animal models which were established by injection of metastatic tumor cells,selecting the femur as bone tumor site and containing the tests of breakthrough pain in measurement methods fit clinical characteristics of bone cancer pain well and they will provide effective evidence for clinical research and treatment.【期刊名称】《华中科技大学学报（医学版）》【年(卷),期】2013(042)003【总页数】5页(P299-303)【关键词】骨癌痛;动物模型;临床特征【作者】桂琦;陈豫;于世英【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科,武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科,武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科,武汉,430030【正文语种】中文【中图分类】R738.1大部分癌症患者在疾病晚期会出现骨转移，而骨骼的转移往往会并发疼痛。
癌痛形成机制及模型研究进展
ｔ ｈ ｅ ｏ ｒ ｙ ｒ ｅ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｃ ｅ ｆ ｏ ｒ ａ ｄ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ．
Ｋｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄ ｓ ： ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｐ ａ ｉ ｎ ｍｏ ｄ ｅ ｌ ； ｅ ｔ ｈ ｏ ｌ ｏ ｙ； ｇ ｍｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍ
痛、 肱骨痛模型 。姚鹏 等通 过建立 胫骨癌痛模 型发 现大 鼠 骨癌痛发生时脊髓背根神经节神经元 Ｇ Ｒ Ｋ ２和 Ｂ 一 抑制蛋 白 ２ （ ａ ｒ ｒ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ２ ） 的表 达增 加。Ｚ ｈ ａ ｎ ｇ等 将 骨 肉瘤 Ｎ Ｃ Ｔ Ｃ ２ ４ ７ ２细 胞注射 到小 鼠股骨 髓腔 内引发癌痛 ， 并 发现细胞 周期蛋 白依
癌痛是 临床 晚期 恶性肿瘤 患者最 常见 的症状之 一 ， 一 半
以上 的癌症 患者会经 历剧烈且很 难控制 的疼痛 ， 虽然 吗啡等 阿 片类药物 对癌 痛的疗效 显著 ， 但是 ， 伴 随成瘾性 、 胃肠道 反
表现为 同侧肢体蜷缩和保护行为 ， 同时出现触诱发 痛 ， 且痛行
为 与 骨 质 破 坏 程 度 成 正 相 关 。之 后 ， 相 继 出现 了胫 骨 痛 、 跟 骨
安 徽 医 药
Ａ ｎ ｈ ｕ ｉ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｎ ｄ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ２ ０ １ ３ Ａ ｕ ｇ ； １ ７ （ ８ ）
・１ ２ ６ ９・
◇综 述与 讲座 ◇
癌 痛 形成 机 制 及模 型研 究 进 展
主 晶， 胡 卫， 詹 玲， 万信念 ， 焦良波， 陈 涛
（ 三峡 大学医学院 ， 湖北 宜昌 ４ ４ ３ ０ ０ ２ ）
骨癌疼痛的机制及药物治疗研究进展
骨癌疼痛的机制及药物治疗研究进展邓博．贾立群（中日友好医院中医肿瘤科。
北京１０００２９）中图分类号：Ｒ７３０．５３文献标识码：Ａ文章编号：１００１—００２５（２０１０）０２—９１１４－－０３ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－００２５．２０１０．０２．０１６据报道．有７５％．９５％的晚期癌和转移癌患者都有癌症疼痛…．严重影响癌症患者的生活质量。
由于受现有治疗措施的局限．大部分患者的癌症痛尚未得到有效控制。
骨癌痛是癌症痛的典型代表．也是肿瘤发生骨转移时最常见的症状之一１２１．临床上主要表现为：持续的进行性的基础痛（ｏｎｇｏｉｎｇｐａｉｎ）、暴发痛（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｐａｉｎ）和异样疼痛（ａｌ—ｌｏｄｙｎｉａ）ｔ２‘３１。
ｌ骨癌疼痛的产生机制骨癌疼痛病理机制复杂．原因较多。
总体来说可分为机械性变形或化学介质释放所造成的骨内膜或骨膜伤害性刺激感受器的激活。
机械原因由肿瘤牵张骨膜或对周围组组、神经或血管的压迫．肿瘤侵犯骨组织而导致疼痛。
化学介质引起的疼痛原因则为前列腺索的分泌过多．引起破骨细胞活性增加．从而导致骨质溶解加快．促使肿瘤周围的骨质吸收．使神经末梢对疼痛刺激致敏而产生疼痛。
肿瘤导致的骨质破坏和局部缺血、缺氧的微环境是骨癌痛形成的起始冈素．以及肿瘤扩散至邻近的软组织或周围神经。
在这些凶素的持续刺激下中枢神经系统也被致敏。
并对骨癌痛的维持起重要作用。
还有高钙血症及病理性骨折等诸多因素１４１。
１．１局部骨组织的变化骨组织局部微环境变化，如缺氧、酸性ｐＨ值和过高的细胞外钙离子浓度．均可影响肿瘤生长和骨癌痛发生１５１。
骨组织的破坏程度特别是进行性的溶骨活动与突破痛的严重程度和发作频率有关。
破骨细胞是骨吸收的启动因素。
骨癌痛中成骨细胞和破骨细胞的平衡被打破，激活的破骨细胞可分泌酸和溶解酶降解骨基质导致骨吸收引起疼痛。
癌细胞和破骨细胞相互作用激活破骨细胞导致骨质破坏，而且可导致癌细胞的侵袭性增殖。
NR2B在骨癌痛小鼠脊髓背角和背根神经节中的表达及意义的开题报告
NR2B在骨癌痛小鼠脊髓背角和背根神经节中的表达及意义的开题报告研究背景：骨癌是指癌细胞侵袭骨组织并导致疼痛、骨折和椎体塌陷等症状的一种恶性肿瘤。
骨癌疼痛是晚期患者主要的症状之一，严重影响了患者的生活质量。
治疗骨癌疼痛的药物包括止痛药、放疗、手术等，但都存在一些副作用和限制。
因此，在理解骨癌疼痛机制的基础上，寻找有效的治疗方法至关重要。
NR2B是NMDA受体的一个次单位，近年来的研究表明，它在中枢神经系统中的表达与疼痛相关。
在炎症或神经损伤诱导的疼痛中，NR2B的表达水平会明显上调。
因此，我们推测，NR2B在骨癌疼痛中的作用也是值得研究的。
研究目的：本研究旨在探究NR2B在骨癌痛小鼠脊髓背角和背根神经节中的表达及其在骨癌疼痛中的作用，为骨癌疼痛的治疗提供新的理论依据和实验依据。
研究方法：- 建立小鼠骨癌疼痛模型。
选用成年小鼠（雄性或雌性），通过一定方法将肉瘤细胞植入小鼠股骨中，使其形成骨癌。
并结合小鼠的行为学评估和组织学检测来鉴定模型的可靠性。
- 检测NR2B在骨癌痛小鼠脊髓背角和背根神经节中的表达水平。
通过免疫组织化学染色和Western blot等方法检测NR2B的表达水平，并分析其与疼痛相关的分子信号通路的关系。
- 利用RNA干扰技术或NR2B激动剂/抑制剂干预小鼠骨癌疼痛模型，观察其对疼痛行为和神经系统的影响。
研究意义：本研究将系统探究NR2B在骨癌疼痛中的作用和机制，有望为治疗骨癌疼痛开发新的靶向药物提供理论支持。
同时，对于探讨神经系统和疼痛的相关机制也具有重要的学术价值。
癌痛动物模型及病理机制研究进展
． ２ 骨溶解 ３ 对骨转移病人骨代谢的临床分析表明肿瘤所致
ｌｕ ａａ Ｗａｎ Ｐ Ｋｈ 曰， ｒ Ｐ Ｔ ，ｔ ． ｍ ｒｍ ｌ ｔ ｃｉ Ｗ， ｅｌ Ｔ ｍ ｅ Ｍ ｅａ Ｔ ｏｉｐ ｎ － ｋ ｅ ｔ ｎｉ ｍｏ ｓ ｕ ｒｓｅ ｏ ｅ ｍ ｖｍ ｎ ａ ｄｈｐｒ － ｉ ｎ ｏ ｕ ｅｈ ｍｅ ｕ ｖ ｋ ｓ ｏｅ ｅｔ ｔ ｙｅ ｌ 一ｌｅ ａ ａ ｃ ｄｇ ａ ｏ ｎ ｍ ｓ ｌ ａ ｇ ｎｎ ｔ ｃａ ｏ ｅ ａ ｒ ｇ ｓ ｅ ｅ ｉ ｔ ｔｖ ｅ 场 ｉｒ ｕ ｕ ｃ ａ ｅａ 旦ｉ ｘ ｅ ｎ ｈ ｅ ｋｄ
伍 ５ ０ 沙目 缓解机械性痛觉增敏现象。他们 Ｄ ９ｍ 可以 ０ ．
还建立了小鼠 肪骨癌痛模型， 方法及各项指标与跟 骨癌痛模型类似１ ］ ３ 。 ０２ ２０ 年英国学者 Ｍ ｈ ｓ等建立了大鼠胫骨 ｄｒ ｅ ｕｔ 癌痛模型。该模型是在同源 Ｓ Ｄ大鼠的胫骨骨髓腔
收稿日 ２ ６０一９修回日 ２０一０ １ 期： ０一８２； ０ 期： ６ １一０ ０
了复制， 并从疼痛行为学、 放射学、 组织学多方面进 行研究 ， 结果与文献报道基本一致， 是国内研究癌痛 模型的起点。董航等日 在此基础上有所创新 ， 运用 Ｍ Ｄ一６ Ａ Ｂ１ 大鼠乳腺癌细胞注入 Ｓ ０ Ｄ大鼠胫骨骨髓 腔， 机械痛和辐射热痛刺激的缩爪阑值在术后各时 间点相比差异显著； ｓ Ｘ射线显示注射部位松 术后 ｄ 质骨出现放射性缺损病灶， １ 天松质骨放射病灶 第４ 增多， 骨皮质缺失， ２ 出现严重的骨破坏 ； 第 ２ ｄ 术后
啡肤、 层神经元 ｃ ｓ １ 一 表达增加等， ｏ ｆ 而正常动物中 只有在伤害性刺激下才能出现上述变化， 提示骨癌 痛时存在外周传人神经敏化【 ‘ 。 ‘２ ４１ ，， ］ ３ 星形胶质细胞与癌痛密切相关，在各种模型中 都能观察到星形胶质细胞的活化反应， 多种痛相关 物质如缓激肤、 胆囊收缩素、 、 Ｓ 兴奋性氨基酸等都 Ｐ 能激活它，而激活后的星形胶质细胞可引发痛增强 反应。活化后的星形胶质细胞通过释放多种神经活 性物质直接影响神经元可塑性，促进初级传人终末 释放多种致痛物质［。 ］ ４ ｌ 另外， 星形胶质细胞能释放一 系列的细胞因子和生长因子， 改变周围的神经化学 环境， 参与痛觉信号的传递。 各种损伤均可引起星形 胶质细胞反应， 表现为细胞数增加， 胞体肥大， 分支 增多，Ｆ Ｐ Ｇ Ａ 表达增加。上述研究表明， 癌痛的产生 与脊髓星形胶质细胞数量和功能的变化密切相关。
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伍 ５ ０ 沙目 缓解机械性痛觉增敏现象。他们 Ｄ ９ｍ 可以 ０ ．
还建立了小鼠 肪骨癌痛模型， 方法及各项指标与跟 骨癌痛模型类似１ ］ ３ 。 ０２ ２０ 年英国学者 Ｍ ｈ ｓ等建立了大鼠胫骨 ｄｒ ｅ ｕｔ 癌痛模型。该模型是在同源 Ｓ Ｄ大鼠的胫骨骨髓腔
收稿日 ２ ６０一９修回日 ２０一０ １ 期： ０一８２； ０ 期： ６ １一０ ０
了复制， 并从疼痛行为学、 放射学、 组织学多方面进 行研究 ， 结果与文献报道基本一致， 是国内研究癌痛 模型的起点。董航等日 在此基础上有所创新 ， 运用 Ｍ Ｄ一６ Ａ Ｂ１ 大鼠乳腺癌细胞注入 Ｓ ０ Ｄ大鼠胫骨骨髓 腔， 机械痛和辐射热痛刺激的缩爪阑值在术后各时 间点相比差异显著； ｓ Ｘ射线显示注射部位松 术后 ｄ 质骨出现放射性缺损病灶， １ 天松质骨放射病灶 第４ 增多， 骨皮质缺失， ２ 出现严重的骨破坏 ； 第 ２ ｄ 术后
啡肤、 层神经元 ｃ ｓ １ 一 表达增加等， ｏ ｆ 而正常动物中 只有在伤害性刺激下才能出现上述变化， 提示骨癌 痛时存在外周传人神经敏化【 ‘ 。 ‘２ ４１ ，， ］ ３ 星形胶质细胞与癌痛密切相关，在各种模型中 都能观察到星形胶质细胞的活化反应， 多种痛相关 物质如缓激肤、 胆囊收缩素、 、 Ｓ 兴奋性氨基酸等都 Ｐ 能激活它，而激活后的星形胶质细胞可引发痛增强 反应。活化后的星形胶质细胞通过释放多种神经活 性物质直接影响神经元可塑性，促进初级传人终末 释放多种致痛物质［。 ］ ４ ｌ 另外， 星形胶质细胞能释放一 系列的细胞因子和生长因子， 改变周围的神经化学 环境， 参与痛觉信号的传递。 各种损伤均可引起星形 胶质细胞反应， 表现为细胞数增加， 胞体肥大， 分支 增多，Ｆ Ｐ Ｇ Ａ 表达增加。上述研究表明， 癌痛的产生 与脊髓星形胶质细胞数量和功能的变化密切相关。
转基因SPIO增强型磁共振活体示踪术在疼痛研究中的进展
转基因SPIO增强型磁共振活体示踪术在疼痛研究中的进展项红兵;李荣春;叶达伟;丁得方;田学愎;朱文珍【摘要】基因治疗方法应用于疼痛研究已成为热点,在活体内无创地监测疼痛或镇痛基因表达的时间和空间分布,对于转基因治疗疼痛研究非常重要.磁共振对比剂超顺磁性氧化铁(SPIO)纳米粒子用于活体监测和追踪疼痛相关目的基因表达、迁移和重新分布,在疼痛基础研究中具有良好应用价值.该文就转基因SPIO增强型磁共振活体示踪术应用于疼痛研究的进展作一综述.【期刊名称】《国际骨科学杂志》【年(卷),期】2012(033)005【总页数】3页(P309-310,314)【关键词】磁共振成像;超顺磁性氧化铁;示踪;疼痛【作者】项红兵;李荣春;叶达伟;丁得方;田学愎;朱文珍【作者单位】430030武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科;430033,武汉市普爱医院疼痛科;430030武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科;430033,武汉市普爱医院疼痛科;430030武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科;430030武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院放射科【正文语种】中文近年从基因－脑－行为－认知相结合角度，对疼痛的分子、细胞和神经整合机制的研究已取得重要成果，其中脑功能成像在联系基因、细胞、系统和行为水平等4个研究层面中发挥的核心桥梁作用，尤为引人注目。
磁共振对比剂超顺磁性氧化铁（SPIO）纳米粒子可标记多种细胞［1－3］，也可检测疼痛部位神经炎症状况［4］，为疼痛的基础研究和治疗注入了新活力。
1 概述基因治疗在疼痛研究领域的应用已成为新热点［5，6］。
活体监测、追踪目的基因的表达、迁移和重新分布，必须将该基因加以标记，以便识别并进行精确分析［7－9］，这对于揭示基因表达产物的作用机制及疼痛治疗效果的观察具有重要指导意义。
由于技术原因，目前尚难以对目的基因在体内的分布进行活体检测和准确量化，只能在处死动物后利用组织切片进行定性和半定量分析，这与转化医学所提倡的临床应用要求相距甚远。
骨癌痛病理机制的研究进展
［28 ］
。但骨 骼 主要 由 无 髓 C 纤维 和 薄髓 鞘 的 A － δ
［19 ］ ［20 ］ 纤维支配， 很 少 有 A － β 纤维 。 研究 表 明 C 纤维 中 的
非肽类神经 纤维 不 支 配 骨 骼， 所 以 骨 骼 主要 由 神经 丝 蛋 白 200 + ( A － δ) 和降钙素基因相关肽( A － δ 或肽类 C 纤维 ) 感 觉神经纤维支配。 4． 1 肿瘤本身侵袭神经纤维造成骨疼痛 在 骨 肉 瘤、 前列 腺癌和胰腺癌的疼痛模型中， 肿瘤细胞侵入到骨 骼 正 常 组 织 中， 不断破坏远端感觉 神经 纤维， 它 们 不 断 生 长、 繁 殖， 最终 使感觉神经纤维变成不连续的零散状态， 这种神经损伤 又 会 被进行性和运动诱 导 的疼痛行为 所 增 强。 在 其他一 些 外 周 神经损伤的骨癌痛模型中， 可以看到背根神经节 中 的 感 觉 神 经元周围卫星细胞 肥 大、 转录 激 活因子 3 上 调、 巨噬 细 胞 浸 且使用加巴 喷 丁 ( 一 种 治疗 神经 病理性疼痛的药 物 ) 能 润， 够显著缓解骨 癌 痛 4． 2
［10 ］
剂也有着 NGF 类 似 的 作用， 即 能 够 诱 导 感 觉 和 交 感 神经 纤 维的病理性 生 长 和 神经 瘤 的形成， 这 些 活 化 剂 包括 青 蒿琥 粒细胞集落刺激 因子、 粒 细 胞 － 巨噬 细 胞集 落 刺激 因子 酯、 等。这些研究为癌性疼痛的治疗提供了新的途径， 即 抑制 感 觉神经的病理性生长和神经瘤状结构的形成。 4． 3 有关 中枢神经系统变化造成骨疼痛
［17 ］ ［16 ］
2
骨癌痛与破骨细胞
肿瘤细胞如乳腺癌、 前 列 腺 癌、 甲状腺癌和肺癌等转移
。 抗 NGF 治疗 ( 使
。但骨 骼 主要 由 无 髓 C 纤维 和 薄髓 鞘 的 A － δ
［19 ］ ［20 ］ 纤维支配， 很 少 有 A － β 纤维 。 研究 表 明 C 纤维 中 的
非肽类神经 纤维 不 支 配 骨 骼， 所 以 骨 骼 主要 由 神经 丝 蛋 白 200 + ( A － δ) 和降钙素基因相关肽( A － δ 或肽类 C 纤维 ) 感 觉神经纤维支配。 4． 1 肿瘤本身侵袭神经纤维造成骨疼痛 在 骨 肉 瘤、 前列 腺癌和胰腺癌的疼痛模型中， 肿瘤细胞侵入到骨 骼 正 常 组 织 中， 不断破坏远端感觉 神经 纤维， 它 们 不 断 生 长、 繁 殖， 最终 使感觉神经纤维变成不连续的零散状态， 这种神经损伤 又 会 被进行性和运动诱 导 的疼痛行为 所 增 强。 在 其他一 些 外 周 神经损伤的骨癌痛模型中， 可以看到背根神经节 中 的 感 觉 神 经元周围卫星细胞 肥 大、 转录 激 活因子 3 上 调、 巨噬 细 胞 浸 且使用加巴 喷 丁 ( 一 种 治疗 神经 病理性疼痛的药 物 ) 能 润， 够显著缓解骨 癌 痛 4． 2
［10 ］
剂也有着 NGF 类 似 的 作用， 即 能 够 诱 导 感 觉 和 交 感 神经 纤 维的病理性 生 长 和 神经 瘤 的形成， 这 些 活 化 剂 包括 青 蒿琥 粒细胞集落刺激 因子、 粒 细 胞 － 巨噬 细 胞集 落 刺激 因子 酯、 等。这些研究为癌性疼痛的治疗提供了新的途径， 即 抑制 感 觉神经的病理性生长和神经瘤状结构的形成。 4． 3 有关 中枢神经系统变化造成骨疼痛
［17 ］ ［16 ］
2
骨癌痛与破骨细胞
肿瘤细胞如乳腺癌、 前 列 腺 癌、 甲状腺癌和肺癌等转移
。 抗 NGF 治疗 ( 使
骨癌疼痛的机制及药物治疗研究进展
大小。Ｒ Ｎ Ｌ和 Ｏ Ｇ的浓度 比决定破骨细胞分化 、 Ａ Ｋ Ｐ 成熟
及 功 能 。成 骨 细 胞 发 生炎 性 反 应 ． 分泌 一 系 列 的 细胞 因子 增 加 破 骨 细 胞 活 性 并 导 致 Ｒ Ｎ Ｌ的 增 加 和 Ｏ Ｇ 的相 对 Ａ Ｋ Ｐ 不 足［ 从 而 导 致破 骨 细 胞 的 活化 和骨 组织 溶 解 。 ８ １ 。 Ｈｒ 是 主要 的破 骨 细胞 活性 介 导 因子 之 一 ．癌 细 Ｐ 胞 通 过 表达 高水 平 的 Ｐ Ｈ Ｐ作 用 于 基质 细胞 ． 进 Ｒ Ｎ Ｔ ｒ 促 Ａ ．
骨癌疼痛病理机制 复杂 ． 原因较多 ． 总体来说 可分为
机 械 性 变 形 或 化 学 介 质 释 放 所 造 成 的 骨 内 膜 或 骨 膜 伤 害 性 刺 激 感 受 器 的激 活 机 械 原 因 由肿 瘤 牵 张骨 膜 或 对 周 围
组组 、 神经或血管的压迫 ， 肿瘤侵犯骨组织而导致疼痛 。 化
成 的起始 因素 ．以及肿瘤扩散至邻 近的软组织或周 围神 经 在这些因素 的持续刺激下 中枢神经 系统也被致敏 ． 并 对骨癌痛的维持起重要作用 还有高钙血症及病理性骨折
等 诸 多 因 素 １１ 局 部 骨组 织 的 变化 ．
Ｋ Ｌ表达 ， 抑制 Ｏ Ｇ分泌 ， 高 Ｒ Ｎ Ｌ与 Ｏ Ｇ的比值 ， Ｐ 提 Ａ Ｋ Ｐ 从 而刺激破骨细胞形成和活化１０ ９１ ， 将破骨 细胞前体、 １ 成骨细 胞和乳腺癌细胞三者共同培养 ． 发现 Ｐ Ｈ Ｐ高表达的乳腺 Ｔｒ
ｆ ｔ ， Ｆ ）和细胞外钙离子浓度 （ａ ） 高。生长因子 ａ ｏ Ｉ １． ｃｒ Ｇ Ｃ２升 ￣
与肿瘤表面受体结合 激活 自身磷酸化作用 和信号传 导通
路 ．包 括 多 数 Ｔ Ｆ 胞 质 介 质 信 号 和 细胞 丝 裂 原 活 化 蛋 白 Ｎ－ 激 酶 （ ｉ ｇｎａｔ ａ ｄｐｏｅ ｉ ｓ， Ｐ 传 导通 路 。 ｍｔ ｅ ｃ ｖｔ ｒｔｉ ｋｎ ｅＭＡ Ｋ） ｏ ｉ ｅ ｎ ａ 细 胞 外 Ｃ “激 活 Ｃ 泵 这 些 信 号传 导通 路 的激 活 促 进 癌细 ａ ａ 胞 增殖 和 Ｐ Ｈ Ｐ的合 成 ． 而形 成 溶 骨 性 骨 质破 坏 的 “ Ｔｒ 从 恶
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大多数溶骨性肿瘤 能通过释 放各种 因子 来导致 破骨 细 胞的过度激活 , 进而破骨细胞通过形成胞外酸性区域来破 坏 骨 , 如 此造成破骨细胞和肿瘤细胞在骨和富含神经支配的 骨 膜区域逐渐地接近 感觉神 经纤维[ 3] 。 支 配骨 膜的多 数初 级 传入神 经 纤维 能 表 达 酸敏 感 性 离 子通 道(acid-sensing ion channels, ASICs)[ 7] , A SICs 被 认为 在痛 觉 引发 或 调制 中 发 挥重要作用 。 由于 ASICs 的存在 , 骨膜 邻近的破骨细胞(pH 值为 4.5 ～ 4.8)和肿瘤细胞 通过它来降 低 pH 值 , 以维持 胞 外偏酸性的 pH 值(6.0 ～ 7.0), 进而 直接 敏化 和/ 或 兴奋 骨 膜的初级传入纤维[ 3] 。
表 2 骨癌痛 、炎性痛和神经病理性痛的比较
初级传入 神经元 脊髓 星形胶质
加 巴喷丁
类别
SP 水平
细 胞肥大 吗啡镇痛 镇痛
骨癌痛
无变 化
广 泛肥大
有效
有效
炎性痛
升高
极少见
有效
无效
神经病 理性痛
下降多见无效有效析 , 结果是既无神经病理学 改变(缺乏 轴突增 大或明 显病 理 学变化)也 无 炎性 改 变(缺 乏 大 量的 中 性粒 细 胞和 淋 巴 细 胞), 这表明痛敏不是由炎症或神经压迫所致 , 而是涉及到 神 经介质如肽类物质 ET-1 的释 放 , 另 外来源 于黑色 素瘤细 胞 或相同大小石蜡块对 照组的 组织学 和行为学 资料也 支持 这 一观点[ 4] 。 在坐骨神经损 伤模型 中有报 道脊 髓星形 胶质 细 胞发生肥大[ 15] , 虽 然股骨 癌痛 模型中 脊髓 有广 泛的 星形 胶 质细胞显著肥大 , 然而检查 患癌痛 的股骨 所属 的坐骨 神经 , 却发现坐骨神经并 无直接 的物理损 伤征 象[ 3] 。 上述 这些 发 现将有助于开发直接针对不同疼痛机制的新药物 , 以更大 程 度上减少不良反应并获得满意的镇痛效 果 。
表 1 四种动物模型比较
模型 动物
细胞来源
特征
优缺点
股骨 肱骨 跟骨 胫骨
小鼠 小鼠 小鼠 大鼠
NC TC2472 纤维肉瘤细胞
NC TC2472 纤维肉瘤细胞
NC TC2472 纤维肉瘤细胞
同系乳腺癌 细 胞
患癌侧脊髓出现 星形胶 质细胞 肥大但 无神经 元 损失
患癌肢体接受非伤害刺激后可诱发疼痛行为
安 珂 、田玉科]
临床麻醉学杂志 2005 年 5 月第 21 卷第 5 期 J Cli n A nest hesiol , M ay 2005 , V ol .21 , N o.5
· 351 ·
恶性肿瘤细胞 能分 泌前列 腺素(PG s)、细 胞因 子 、表皮 生长因子(EGF)、转化生长因子(TG F)和血小板源性 生成因 子(P DG F)等 , 它们 中 有许 多 物 质都 能 兴奋 初 级 传 入神 经 元[ 3] 。 另外肿瘤组织中大约有 20% ～ 30 %的 巨噬细胞 能产 生肿瘤坏死 因 子 和 I L-1 等 , 二 者 均 能 兴 奋 初 级传 入 神 经 元[ 8] 。 许多肿瘤细胞系可产生 ET-1 , ET-1 通过两种受 体亚 型 ET A 、ET B 来发挥重要作用[ 9] 。 有研究表明 外源性 ET-1 能产生急性疼痛 的行 为症 状 , 能增 强病 理性 触 痛异 常 的出 现 , 促进了炎性疼 痛的发 生[ 10] 。 W acnik 等[ 4] 在研 究跟 骨癌 痛模型中发现 N CT C2472 纤维肉瘤细 胞能分 泌 ET-1 , ET-1 可增强伤害感受从纤维肉瘤细胞到感觉神经元的传递 , 由于 ET A 受体(而不是 ET B 受体)存在于 初级传入纤 维 , 故 推测 纤维肉瘤细胞释放 的 ET-1 可能 是作 用于 E T A 受 体 , 刺激 了初级传入纤维 , 从而引起伤害性感受行为和增强小 鼠因辣 椒素引起的伤害感受 。 总之 , 骨癌痛动物初级传入神 经元受 到敏化 , 这些敏化与骨质破坏程度 、肿瘤生长相关 。
骨癌痛 、炎性痛 和神经病理性痛比较
在不同类型的持续疼痛 状态下 初级感 觉神经 元和 脊髓 发生着不同的神 经化学 变化(表 2), 这表 明一 个事 实 :很多 种药物 在 治 疗 一 种 特 殊 类 型 的 持 续 疼 痛 时 疗 效 明 显 。 Ho no re 等[ 14] 认为 骨癌痛 引起 的伤害 感受 不同于 炎性 痛和 神经病理性痛引起的伤害感受 , 存在不同的外 周机制 。 跟骨 癌痛模型中 , 在观察到痛敏后对肿瘤部位的组织 学 进 行 分
第 10-14 天胫骨皮质和骨梁有广泛损害 , 第 20 天 这种损害危及到胫骨的完整性
该模型的价值有二 :可视 为转移 性骨癌 痛模型 ;作 为大鼠模型手术操 作简便 , 测痛 方法成 熟 , 其研 究 意义更为重大 。
基金项目 :国家自然科学基金资助(编号 30170905)
作者单位 :430030 武汉 市 , 华 中科技 大学 同济 医学 院附属 同 济 医院麻醉学教 研室[ 项红兵(现 在广 东省中 医院 麻醉 科)、杨 辉 、
骨骺端转移不尽相同 , 尽管 有这些 不足 , 但从 所作的 模型 结 果来看 , 还是与临床上所见的骨转移状况相类似 。
骨癌痛的外周和脊髓机制
目前研究表明 , 骨癌所触发的初级感觉神经元的兴奋 性 变化 , 以及脊髓神经化学变 化 、细胞重 塑是构 成其行 为痛 过 敏的物质基础 。
初级感觉神经元兴 奋性异常 增强的 细胞 和分子 机制 在实验动物和人类中 , 来自初级传入感觉神经元的纤维支 配 骨和骨膜 , 后者是覆盖在骨表面的纤维组织 ;与骨 膜相比 , 骨 和骨髓的神经支配是 很少的 。 有关人 类肿瘤 的感觉 和交 感 神经支配研究表明 , 肿瘤上 几乎没 有相关 的直 接神经 支配 , 但却存在极少 的感 觉纤 维 , 且通 常与 营养 肿 瘤的 血管 相 关 联[ 6] 。 目前认为 , 骨癌导致初级感觉神经元兴奋性异常增 强 的因素来自两个方面 :其一 是破骨 细胞的 过度 激活 ;其二 是 肿瘤细胞分泌肿瘤坏死因子 、白细胞介素-1(I L-1)、内皮素-1 (ET-1)等因子 。
参考文献
1 M edhurs t SJ , Walk er K , Bow es M , et al .A rat model of bone cancer pain .Pain , 2002 , 96 :129-140.
骨癌痛动物模型研究进展
骨癌痛动物模型的出现 得益于 恶性肿 瘤骨转 移模 型的 发展 。1994 年由 K jonniksen 等[ 2] 首次报 道在裸大鼠 胫骨直 接穿刺注入肿瘤细胞 , 并且成 功地制 作了肿 瘤骨转 移模 型 。 近年来 , 股骨 、肱骨 、跟骨和 胫骨 癌痛动 物模 型[ 1 ,3 ～ 5] 的 成功 复制 , 为认识人类骨癌痛的机制以及筛选治疗性药物 提供了 很好的工具 。 四种癌 痛动物 模型(表 1)部分 再现 了人 类骨 癌痛所表现的疼痛 、痛 过敏以 及轻触 、压觉 等引起 的痛 反应 (allodynia)等症状 。 当然 , 局部 注射制 作骨癌 痛模型的 方法 有利也有弊 , 其有利一面是有利于进行骨转移与非骨 转移图 像的对比 , 而且这种制 作方法 比较简 单 , 也 不受多 脏器 转移 的影响 ;不利的是这种方法造成了骨皮质和骨髓腔等 局部损 伤 , 同时所制作的模型 主要为 骨干的 转移 , 与临床 上常 见的
· 350 ·
临床麻醉学杂志 2005 年 5 月第 21 卷第 5 期 J Cli n A nes thesiol , M ay 2005 , V ol .21 , N o .5
骨癌痛模型和相关疼痛病理机制研究进展
·综述 ·
项红兵 杨辉 安珂 田玉科
骨痛是人类肿瘤骨转移最共同的症状 , 引起这种 疼痛的 骨质破坏能导致病理性骨折(pathological fr actures)、高钙血 症(hypercalcemia)[ 1] 。 数周或数月之后 , 当肿 瘤生长刺 激骨 质破坏时 , 疼痛便愈来愈重 。 肿瘤引起的骨质破坏能 导致与 受累骨相关的进行性疼 痛 , 这 种疼痛 常常是 内在的 、固 定不 变的钝痛 。 随着骨破坏程 度的增加 , 时 间延 长 , 疼 痛便 得到 强化 , 当受累骨移动或被触摸时便常常可观察到急性 局灶性 剧痛 。 骨癌痛是目前神经生 物学领 域的一 个具有 挑战 性的 研究课题 , 目前尚缺 乏有效的 治疗 措施 。 近 年来 , 由于 对骨 癌痛的分子和细胞机制 , 特别是在初级感觉神经元和 脊髓水 平的研究积累了比较丰富的资料 , 为进一步探索治疗 治愈此 类痛症提供了基础 。 本文简 要介绍 骨癌痛 的外周 和脊 髓机 制及治疗趋势 。
脊髓神经化学变化 、细胞重塑的细胞和分子机制 肿瘤 细胞通过释放各种因子导致初级感觉神经元异常兴奋 , 异常 兴奋的神经元不断地向上 一级中 枢脊髓 背角神 经元发 放冲 动 。 同时 , 异常的神经冲动导致背根神经节(DRG)内的胶质 细胞等合成释放新 的神 经递 质如 ET-1 或对 现存 递质 如兴 奋性 氨 基 酸(EA As)、 P 物 质 (SP)、降 钙 素 基 因 相 关 肽 (CG RP)等进行调制 , 从而对神 经信息 在脊髓 背角的整 合产 生重要影响 。 在正常动物中伤害性刺激可诱使脊 髓 层 神 经 元 SP 受体内在化(internaliza tion)和 c-fo s 表达 , 而骨 癌模型 中广泛的骨破坏后 , 无 伤害 刺激也 能导 致脊髓 层神 经元 SP 受体内在化和 c-fos 表达 , 这间 接显示 在肿 瘤性骨 破坏 引起 初级传入神经元被敏化后 , 能促使脊髓发生可 塑性变化 。 在骨癌痛持续状态中可观察到中枢敏化现象 , 即 脊髓发 生神经化学变化和细胞 重塑 。 在接 受来源 于骨癌 组织 的初 级传入纤维的脊髓节段 , 能够观察到脊髓有广泛的星 形胶质 细胞显著肥大且无神经元损失 , 以及在其后角深层神 经元中 则出现前痛觉过敏肽强 啡肽和 c-fos 蛋 白表 达的增 加 , 上述 改变仅是骨破坏的同侧 脊髓所 特有的[ 3] 。 星形胶 质细 胞能 表达谷氨酸-天冬氨酸 转运 体 , 因 此星 形胶 质细胞 在调 节胞 外兴奋性氨基酸水平方面有重要 的作用[ 12] 。 另外肥大 的星 形胶质细胞能释放各种细胞因子和生长因子 , 能显著 改变周 围的神经化学环境 。 上述资料表明 , 骨癌痛的产生和 维持与 脊髓星形胶质细胞 结构 和功能 的变 化密切 相关[ 13] , 骨 癌引 起的骨破坏程度与脊髓神经化学变化 、细胞重 塑直接相关 。
表 2 骨癌痛 、炎性痛和神经病理性痛的比较
初级传入 神经元 脊髓 星形胶质
加 巴喷丁
类别
SP 水平
细 胞肥大 吗啡镇痛 镇痛
骨癌痛
无变 化
广 泛肥大
有效
有效
炎性痛
升高
极少见
有效
无效
神经病 理性痛
下降多见无效有效析 , 结果是既无神经病理学 改变(缺乏 轴突增 大或明 显病 理 学变化)也 无 炎性 改 变(缺 乏 大 量的 中 性粒 细 胞和 淋 巴 细 胞), 这表明痛敏不是由炎症或神经压迫所致 , 而是涉及到 神 经介质如肽类物质 ET-1 的释 放 , 另 外来源 于黑色 素瘤细 胞 或相同大小石蜡块对 照组的 组织学 和行为学 资料也 支持 这 一观点[ 4] 。 在坐骨神经损 伤模型 中有报 道脊 髓星形 胶质 细 胞发生肥大[ 15] , 虽 然股骨 癌痛 模型中 脊髓 有广 泛的 星形 胶 质细胞显著肥大 , 然而检查 患癌痛 的股骨 所属 的坐骨 神经 , 却发现坐骨神经并 无直接 的物理损 伤征 象[ 3] 。 上述 这些 发 现将有助于开发直接针对不同疼痛机制的新药物 , 以更大 程 度上减少不良反应并获得满意的镇痛效 果 。
表 1 四种动物模型比较
模型 动物
细胞来源
特征
优缺点
股骨 肱骨 跟骨 胫骨
小鼠 小鼠 小鼠 大鼠
NC TC2472 纤维肉瘤细胞
NC TC2472 纤维肉瘤细胞
NC TC2472 纤维肉瘤细胞
同系乳腺癌 细 胞
患癌侧脊髓出现 星形胶 质细胞 肥大但 无神经 元 损失
患癌肢体接受非伤害刺激后可诱发疼痛行为
安 珂 、田玉科]
临床麻醉学杂志 2005 年 5 月第 21 卷第 5 期 J Cli n A nest hesiol , M ay 2005 , V ol .21 , N o.5
· 351 ·
恶性肿瘤细胞 能分 泌前列 腺素(PG s)、细 胞因 子 、表皮 生长因子(EGF)、转化生长因子(TG F)和血小板源性 生成因 子(P DG F)等 , 它们 中 有许 多 物 质都 能 兴奋 初 级 传 入神 经 元[ 3] 。 另外肿瘤组织中大约有 20% ～ 30 %的 巨噬细胞 能产 生肿瘤坏死 因 子 和 I L-1 等 , 二 者 均 能 兴 奋 初 级传 入 神 经 元[ 8] 。 许多肿瘤细胞系可产生 ET-1 , ET-1 通过两种受 体亚 型 ET A 、ET B 来发挥重要作用[ 9] 。 有研究表明 外源性 ET-1 能产生急性疼痛 的行 为症 状 , 能增 强病 理性 触 痛异 常 的出 现 , 促进了炎性疼 痛的发 生[ 10] 。 W acnik 等[ 4] 在研 究跟 骨癌 痛模型中发现 N CT C2472 纤维肉瘤细 胞能分 泌 ET-1 , ET-1 可增强伤害感受从纤维肉瘤细胞到感觉神经元的传递 , 由于 ET A 受体(而不是 ET B 受体)存在于 初级传入纤 维 , 故 推测 纤维肉瘤细胞释放 的 ET-1 可能 是作 用于 E T A 受 体 , 刺激 了初级传入纤维 , 从而引起伤害性感受行为和增强小 鼠因辣 椒素引起的伤害感受 。 总之 , 骨癌痛动物初级传入神 经元受 到敏化 , 这些敏化与骨质破坏程度 、肿瘤生长相关 。
骨癌痛 、炎性痛 和神经病理性痛比较
在不同类型的持续疼痛 状态下 初级感 觉神经 元和 脊髓 发生着不同的神 经化学 变化(表 2), 这表 明一 个事 实 :很多 种药物 在 治 疗 一 种 特 殊 类 型 的 持 续 疼 痛 时 疗 效 明 显 。 Ho no re 等[ 14] 认为 骨癌痛 引起 的伤害 感受 不同于 炎性 痛和 神经病理性痛引起的伤害感受 , 存在不同的外 周机制 。 跟骨 癌痛模型中 , 在观察到痛敏后对肿瘤部位的组织 学 进 行 分
第 10-14 天胫骨皮质和骨梁有广泛损害 , 第 20 天 这种损害危及到胫骨的完整性
该模型的价值有二 :可视 为转移 性骨癌 痛模型 ;作 为大鼠模型手术操 作简便 , 测痛 方法成 熟 , 其研 究 意义更为重大 。
基金项目 :国家自然科学基金资助(编号 30170905)
作者单位 :430030 武汉 市 , 华 中科技 大学 同济 医学 院附属 同 济 医院麻醉学教 研室[ 项红兵(现 在广 东省中 医院 麻醉 科)、杨 辉 、
骨骺端转移不尽相同 , 尽管 有这些 不足 , 但从 所作的 模型 结 果来看 , 还是与临床上所见的骨转移状况相类似 。
骨癌痛的外周和脊髓机制
目前研究表明 , 骨癌所触发的初级感觉神经元的兴奋 性 变化 , 以及脊髓神经化学变 化 、细胞重 塑是构 成其行 为痛 过 敏的物质基础 。
初级感觉神经元兴 奋性异常 增强的 细胞 和分子 机制 在实验动物和人类中 , 来自初级传入感觉神经元的纤维支 配 骨和骨膜 , 后者是覆盖在骨表面的纤维组织 ;与骨 膜相比 , 骨 和骨髓的神经支配是 很少的 。 有关人 类肿瘤 的感觉 和交 感 神经支配研究表明 , 肿瘤上 几乎没 有相关 的直 接神经 支配 , 但却存在极少 的感 觉纤 维 , 且通 常与 营养 肿 瘤的 血管 相 关 联[ 6] 。 目前认为 , 骨癌导致初级感觉神经元兴奋性异常增 强 的因素来自两个方面 :其一 是破骨 细胞的 过度 激活 ;其二 是 肿瘤细胞分泌肿瘤坏死因子 、白细胞介素-1(I L-1)、内皮素-1 (ET-1)等因子 。
参考文献
1 M edhurs t SJ , Walk er K , Bow es M , et al .A rat model of bone cancer pain .Pain , 2002 , 96 :129-140.
骨癌痛动物模型研究进展
骨癌痛动物模型的出现 得益于 恶性肿 瘤骨转 移模 型的 发展 。1994 年由 K jonniksen 等[ 2] 首次报 道在裸大鼠 胫骨直 接穿刺注入肿瘤细胞 , 并且成 功地制 作了肿 瘤骨转 移模 型 。 近年来 , 股骨 、肱骨 、跟骨和 胫骨 癌痛动 物模 型[ 1 ,3 ～ 5] 的 成功 复制 , 为认识人类骨癌痛的机制以及筛选治疗性药物 提供了 很好的工具 。 四种癌 痛动物 模型(表 1)部分 再现 了人 类骨 癌痛所表现的疼痛 、痛 过敏以 及轻触 、压觉 等引起 的痛 反应 (allodynia)等症状 。 当然 , 局部 注射制 作骨癌 痛模型的 方法 有利也有弊 , 其有利一面是有利于进行骨转移与非骨 转移图 像的对比 , 而且这种制 作方法 比较简 单 , 也 不受多 脏器 转移 的影响 ;不利的是这种方法造成了骨皮质和骨髓腔等 局部损 伤 , 同时所制作的模型 主要为 骨干的 转移 , 与临床 上常 见的
· 350 ·
临床麻醉学杂志 2005 年 5 月第 21 卷第 5 期 J Cli n A nes thesiol , M ay 2005 , V ol .21 , N o .5
骨癌痛模型和相关疼痛病理机制研究进展
·综述 ·
项红兵 杨辉 安珂 田玉科
骨痛是人类肿瘤骨转移最共同的症状 , 引起这种 疼痛的 骨质破坏能导致病理性骨折(pathological fr actures)、高钙血 症(hypercalcemia)[ 1] 。 数周或数月之后 , 当肿 瘤生长刺 激骨 质破坏时 , 疼痛便愈来愈重 。 肿瘤引起的骨质破坏能 导致与 受累骨相关的进行性疼 痛 , 这 种疼痛 常常是 内在的 、固 定不 变的钝痛 。 随着骨破坏程 度的增加 , 时 间延 长 , 疼 痛便 得到 强化 , 当受累骨移动或被触摸时便常常可观察到急性 局灶性 剧痛 。 骨癌痛是目前神经生 物学领 域的一 个具有 挑战 性的 研究课题 , 目前尚缺 乏有效的 治疗 措施 。 近 年来 , 由于 对骨 癌痛的分子和细胞机制 , 特别是在初级感觉神经元和 脊髓水 平的研究积累了比较丰富的资料 , 为进一步探索治疗 治愈此 类痛症提供了基础 。 本文简 要介绍 骨癌痛 的外周 和脊 髓机 制及治疗趋势 。
脊髓神经化学变化 、细胞重塑的细胞和分子机制 肿瘤 细胞通过释放各种因子导致初级感觉神经元异常兴奋 , 异常 兴奋的神经元不断地向上 一级中 枢脊髓 背角神 经元发 放冲 动 。 同时 , 异常的神经冲动导致背根神经节(DRG)内的胶质 细胞等合成释放新 的神 经递 质如 ET-1 或对 现存 递质 如兴 奋性 氨 基 酸(EA As)、 P 物 质 (SP)、降 钙 素 基 因 相 关 肽 (CG RP)等进行调制 , 从而对神 经信息 在脊髓 背角的整 合产 生重要影响 。 在正常动物中伤害性刺激可诱使脊 髓 层 神 经 元 SP 受体内在化(internaliza tion)和 c-fo s 表达 , 而骨 癌模型 中广泛的骨破坏后 , 无 伤害 刺激也 能导 致脊髓 层神 经元 SP 受体内在化和 c-fos 表达 , 这间 接显示 在肿 瘤性骨 破坏 引起 初级传入神经元被敏化后 , 能促使脊髓发生可 塑性变化 。 在骨癌痛持续状态中可观察到中枢敏化现象 , 即 脊髓发 生神经化学变化和细胞 重塑 。 在接 受来源 于骨癌 组织 的初 级传入纤维的脊髓节段 , 能够观察到脊髓有广泛的星 形胶质 细胞显著肥大且无神经元损失 , 以及在其后角深层神 经元中 则出现前痛觉过敏肽强 啡肽和 c-fos 蛋 白表 达的增 加 , 上述 改变仅是骨破坏的同侧 脊髓所 特有的[ 3] 。 星形胶 质细 胞能 表达谷氨酸-天冬氨酸 转运 体 , 因 此星 形胶 质细胞 在调 节胞 外兴奋性氨基酸水平方面有重要 的作用[ 12] 。 另外肥大 的星 形胶质细胞能释放各种细胞因子和生长因子 , 能显著 改变周 围的神经化学环境 。 上述资料表明 , 骨癌痛的产生和 维持与 脊髓星形胶质细胞 结构 和功能 的变 化密切 相关[ 13] , 骨 癌引 起的骨破坏程度与脊髓神经化学变化 、细胞重 塑直接相关 。