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不明原因发热的疾病类型和诊断要点在急诊门诊中，急性发热患者占据多数。
它几乎可以出现在任何疾病中，或为疾病本身引起，或为疾病伴发症状。
而其中不明原因发热( fever of unknown origin，FUO)，一直是医学界的难题。
患者发热持续三个星期以上，体温在38.5℃以上，无相关病史，经一系列检查仍然不能确诊的患者可称之为不明原因发热者，其涉及到儿科、妇科、外科、内科、骨科、免疫、内分泌、循环以及呼吸等系统，临床工作中，其病因复杂，诊断困难，误诊率高，而在临床发热原因和发热时机不明的发热患者中，感染性疾病最多，本文针对感染性疾病引起不明原因发热进行简要阐述。
1.感染性疾病引起发热常见的感染性疾病有，普通细菌和病毒感染、肺结核、结核性脑膜炎、结核性脑脊髓膜炎、布氏杆菌感染、结核性胸膜炎、肝结核、伤寒等。
其不明原因发热，主要有发病速度快、高烧不退、寒战、咳嗽咳痰、头痛、乏力、肌肉酸痛、食欲下降、恶心、胸痛、关节痛、恶心呕吐、腹泻及腹痛等临床症状，机体抵抗力下降，极易损害患者的脏器器官。
如肺部感染可引起呼吸衰竭的问题。
在临床诊断中，通过实验室的检查，患者病原体呈现阳性，血白细胞数量有增加，通过对局部组织的取样，经实验室培养，可发现细菌学的证据，从而发现该病症。
但是，基于感染性疾病的毒血症，如若进一步发展，则可能演变为败血症，严重危害患者的生命健康安全。
2.非感染性疾病引起发热在不明原因发热表现中，感染性疾病最多，其次是肿瘤性疾病、自身免疫性疾病等，如何区分开来，就需要对这些非感染性发热有一定的认识，主要有以下几种情况：1）恶性肿瘤疾病引起发热，肿瘤性疾病中，FUO多见于恶性组织细胞病、淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病、原发性肝癌等，淋巴瘤是最为常见的恶性肿瘤引起不明原因发热的疾病，而脏器肿瘤引发该病症也较多。
由于恶性肿瘤疾病而引起的不明原因发热，其特点是消耗性疾病，患者大多为老年人，毒血症的症状表现较轻，可能会有肝脾淋巴结肿大的反应，甚至出现功能障碍，而发热症状在某段时间可不治而愈。
·综述·长期不明原因发热性疾病的临床诊断思维李刚 李儒贵 谭华炳发热是临床各科常见的症状和体征，常见于感染性疾病，特别是传染病常常伴有发热，许多传染病以“热”命名。
不明原因发热（fever of unknown origin，FUO）是临床各科，特别是感染性疾病科医师经常面临的问题，患者临床表现特异性差，病因诊断是临床常见的难题，而且引起发热的病因繁多，考验临床医师的知识面和耐心和综合分析能力。
随着时间的推移，FUO的病因学也在发生变化。
近年来，国内外对FUO诊治研究取得一定进展，现作一综述。
一、定义自Petersdorf和Beeson[1]提出FUO的诊断标准，1992年Kanzanjian和Petersdorf对其诊断标准进行修改，至1999年，我国将FUO 定义为：发热持续3周以上，体温数次高于38.3 ℃，经详细询问病史、体检和实验室检查仍不能明确诊断者[2]。
FUO虽然复杂，但诊治仍有规律可循，从发病原因上分析可以分为外源侵入和内源产生两种，外源产生的感染性疾病在FUO 的病因中占30%～75.4%[3-6]，引起感染性疾病的病原体达200多种[7]；感染性疾病中约50%为传染病，提示熟练掌握感染性疾病及传染病的诊治技能对诊治FUO是非常必要的，针对感染性疾病寻找病原体、筛选敏感药物、选用抗感染药物及剂量、疗程、合并用药、对耐药病原体处理、特殊部位感染处理、某些特殊感染（如艾滋病患者合并机会感染、深部真菌感染和耐药结核菌感染）处理、抗感染药物的毒副反应的观察和处理、患者基本情况，尤其是免疫功能状态判定等并不容易，FUO诊治水平反映了感染性疾病科医师的综合能力。
除外源侵入的感染性疾病外，内源产生的恶性肿瘤在FUO中所占比例达20%，因此，感染性疾病科医生还需掌握各种肿瘤的定性、定位诊断方法，尤其要认识血液系统恶性肿瘤的临床表现、发展过程、特殊规律等；结缔组织病（风湿病）占FUO的10%左右，是感染性疾病科医师还应该掌握的临床表现和诊断方法。
不明原因发热的诊疗体会发热是最常见的一种临床表现，它不是一种疾病，是各种疾病的一个临床表征。
及时发现发热的原因并给予正确的处理对内科医生来说非常重要，但也非常困难。
即使在欧美等医学发达国家，仍有25%左右的发热患者经过住院检查始终难以明确病因。
因此，发热是一组疑难病症，是内科医生一直面临的一个巨大挑战。
笔者根据自己从医30年对发热患者诊治的临床经验，试图总结一下诊治不明原因发热（FUO）的一点浅薄体会，供国内同行们参考指正。
一、FUO的定义和原因临床上引起发热的原因有上百种，无论是何种原因引起的发热，若在一定时间内经常规检查仍未明确病因者，一般称为FUO或原因未明热，习惯上又称为“发热待诊”。
FUO的经典定义：持续或间断性发热＞3周，体温≥38.3℃，经门诊就诊2次以上或住院检查1周仍未确诊者。
一般人群中FUO的病因主要包括感染性疾病、肿瘤性疾病、结缔组织病（自身免疫病）、其他疾病及病因未明者。
近年来随着器官移植、免疫抑制治疗及HIV感染病例的增多，FUO的病例也随之有所增多，有学者在经典FUO的基础上相应增加了医院内感染FUO、免疫缺陷者FUO及HIV感染者FUO的分类：①医院内感染FUO：定义为住院≥48h后持续发热≥3d，体温为38.3℃，而入院时不发热或不处在感染潜伏期。
其常见病因为各种医院内感染（如耐药菌感染、导管相关性感染、难辨梭菌肠炎）、手术后感染并发症、药物热等。
②免疫缺陷者FUO：主要见于中性粒细胞缺乏者，发热≥3d，体温≥38.3℃，而血培养48h后仍为阴性结果。
其常见的病因为感染性，病原体主要有细菌、真菌及疱疹病毒等。
③HIV感染者FUO：见于HIV阳性者，发热＞4d，体温＞38℃，或住院中发热＞3d。
其常见病因为感染，病原体主要有巨细胞病毒、鸟型分枝杆菌、卡氏肺孢子菌、沙门菌、结核分枝杆菌、弓形虫、新型隐球菌等。
二、FUO的诊断思路由于FUO病因复杂，在诊断上并无统一的金标准。
不明原因发热的诊疗思路1.详细病史采集：医生首先需要详细询问患者的病史，包括病程、发热的持续时间和频率、热度的高低、伴随症状等。
还要询问患者的既往疾病史、药物使用史、接触史、旅行史、职业史等，以排除可能的感染源和暴露史。
2.体格检查：医生应该进行全面的体格检查，特别关注患者的皮肤、口腔、呼吸系统、心血管系统、腹部等是否出现异常。
对于发热的儿童，还要注意查看皮肤黏膜有无皮疹、淋巴结肿大等。
3.常规实验室检查：包括血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质、C-反应蛋白、血培养等。
这些检查可以提供一些发病机制相关的指标，排除炎症、感染、代谢异常等。
4.血液和尿液培养：对于不明原因发热的患者，进行血液和尿液培养是必要的，以排除感染。
如果血液和尿液培养结果阴性，还可以考虑其他类型的培养，如痰液培养、脑脊液培养等。
5.病毒学检查：不明原因发热的病因中，病毒感染是一个常见的原因。
通过进行病毒学检查，如呼吸道病毒核酸检测、血清抗体测定、病毒培养等，可以排除病毒性感染。
6.影像学检查：根据患者的临床表现，可以选择进行影像学检查，如X线胸片、CT扫描、超声、MRI等。
这些检查可以帮助排除结核、肺炎、脓肿等疾病，也能发现一些内脏病变。
7.活动试验：一些病例可以通过进行活动试验来诊断。
例如，进行解剖学床旁查体、体力活动或被动运动试验，观察患者是否出现发热或其他症状。
8.特殊检查：对于经过上述常规检查仍然无法确定病因的患者，可以考虑进行一些特殊检查。
例如，脑脊液检查、组织活检、淋巴结穿刺等。
这些检查对于一些疾病的诊断十分重要。
9.有需要时，可以考虑进行遗传学检查、免疫学检查、代谢学检查、肿瘤标志物检测等。
10.随访观察：对于无法明确诊断的患者，医生应该持续和患者进行随访观察。
记录患者的体温、症状等变化，及时调整诊疗策略。
有时候，患者的病情可能会逐渐明朗化。
总之，不明原因发热的诊疗思路包括详细病史采集、体格检查、常规实验室检查、血液和尿液培养、病毒学检查、影像学检查、活动试验、特殊检查等。
发热待查患者的诊治思路，这9步就够了！（一）发热的定义我国的专家也对1030例正常人体温进行了研究制定了体温参考值：外致热原（细菌外毒素、内毒素等）和某些体内产物（抗原抗体复合物、某些类固醇、尿酸结晶等）等发热激活物作用于机体免疫系统的一些细胞，如单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等，产生内生性致热原，主要是一些炎性细胞因子，包括IL-1、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）等。
这些内生性致热原作用于下丘脑的体温调节中枢，使体温调定点升高。
然后机体出现骨骼肌收缩、寒战，产热增加，同时皮肤血管收缩，散热减少，出现发热。
如无外界刺激则体温调定点不会移动。
（三）病因的总体分类临床常见病因习惯划分为感染和非感染，如上图所示。
其中排在前三位的分别为感染性疾病、风湿免疫性疾病，肿瘤。
感染性疾病是最经典的炎症性疾病，这种炎症是病原微生物引起。
无论是内源性还是外源性致热源，往往都来自某一或多个部位感染灶，无论是显著的还是潜伏的。
在明确炎症存在的前提下，再进一步寻找感染的组织和器官。
非感染性疾病（无菌性炎症），如：①肿瘤性发热——肿瘤组织的坏死、浸润、WBC对组织坏死和其他炎症刺激的反应，肿瘤本身释放的内源性致热源有关。
②结缔组织病——免疫功能异常，细胞因子等内源性致热源所致。
③手术——手术破坏大量细胞，释放内源性致热源。
非致热源性发热（产热散热不平衡）：①甲亢——产热过多。
②广泛的皮肤病、充血性心力衰竭——散热障碍。
鉴别发热，把握两个要点1、即使是疑难病人，非特征性表现的常见病仍较罕见病常见。
注意把握一些常见病的非特征性表现，首先想到常见的疾病。
如心内膜炎——心脏杂音肝脓肿——肝区疼痛、叩击痛。
2、定位非常重要。
知道定位才可能知道其原因。
无论是感染或非感染性疾病，往往有常见受累部位，即一定特征性的「定位」表现。
如肺部感染时胸部听诊往往有干湿啰音，胸部X线或CT检查可见肺部阴影等；中枢神经系统感染往往有颅内压增高征及脑膜刺激征。
不明原因发热的临床思维
对于发热持续3周以上，体温在38.5℃以上，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断的不明原因发热患者，全科医生在临床中应该考虑哪些因素，如何抓住临床表现、体格检查和初步实验室检查中某一有意义的特征点，直接切入病因正题，开展相关检查并制订治疗方案，是非常关键的。
本期“全科思维训练营”从一例因“间断发热伴全身疼痛1个月余”就诊的淋巴瘤患者临床诊治过程出发，详细讲解全科医生在处理不明原因发热患者时应该具备的全科医学临床思维。
病情简介
患者女性，63岁，主因“间断发热伴全身疼痛1个月余”就诊。
患者1个月来间断发热，无一定规律，约3~5天发热一次，最高38.8℃。
无咳嗽、咳痰、胸痛，发热持续半天或1天，体温可自行降至正常。
伴全身疼痛，右腹部持续钝痛，乏力，自服“去痛片”可使疼痛稍缓解。
诊断
1、补充病史和查体能提供哪些信息？
补充病史：高血压病史6年，每日口服苯磺酸氨氯地平5mg，血压控制尚可。
高脂血症6年。
无肝炎、结核病史及其密切接触史，无外伤史，无血制品输注史。
有高血压家族史、肿瘤家族史。
其父亲、弟弟、姐姐均死于肿瘤。
查体：体温37.4℃，呼吸18次/分，血压130/80mmHg。
神清，精神可，双肺呼吸音清，心界不大，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。
腹软，无压痛，肝脾未及。
双侧下肢有轻度可凹性水肿，以右下肢为著。
辅助检查：白细胞9.0×109/L，中性粒细胞百分比63.2%，血红蛋白119g/L，血小板469×109/L。
超敏C反应蛋白（hsCRP）60.2mg/L，红细胞沉降率（ESR）65mm/第1小时。
免疫八项阴性。
超声心动图及胸部正侧位片未见明显异常。
D-二聚体1679ng/ml。
神经元特异性烯醇化酶（NSE）42.15ng/ml，其他肿瘤标志物正常。
乙型及丙型肝炎、结核检测指标均正常。
腹部超声检查示下腔静脉周围实性占位病变，腹腔淋巴结肿大，右肾积水，右输尿管上段扩张。
肝内胆管轻度扩张。
知识点
感染性发热的特点
1.起病急，伴有或无寒战的发热。
2.有全身及定位症状和体征。
3.血常规示白细胞计数高于12×109/L，或低于0.5×109/L。
4.hsCRP阳性提示有细菌性感染及风湿热，阴性多为病毒感染。
5.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）积分增高。
正常值为0～37，增高越高越有利于细菌性感染的诊断，当除外妊娠、肿瘤、恶性淋巴瘤时更有意义。
碱性磷酸酶主要存在于成熟阶段的中性粒细胞中，其他细胞均呈阴性反应。
血涂片连续观察100个成熟中性粒细胞，记录阳性反应细胞积分值。
应用激素后可使之升高或呈假阳性。
2、入院后患者还需要行哪些检查？如何诊断？
患者住院后症状加重，疼痛较前明显加重，感全身骨痛，右下肢疼痛较剧烈，影响食欲及睡眠，并出现疼痛时血压上升的表现。
补充检查：腹部CT提示盆腔占位，淋巴结肿大。
正电子发射计算机体层摄影（PET/CT）示全身多发骨及软组织病变，呈氟18-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）代谢增高表现。
首先考虑恶性病变，应鉴别淋巴瘤、转移瘤（肿瘤原发于盆腹腔）或组织细胞增生症等。
右输尿管梗阻，右肾盂积水。
肝囊肿。
脑萎缩，脑白质病。
甲状腺不均质改变，结节性甲状腺肿可能性大。
肺野内未见占位性病变。
病因诊断
3、通过这些资料，最终的诊断是什么？
患者在CT引导下接受下腔静脉旁淋巴结活检术，病理检查结果示患者为非霍奇金淋巴瘤B型。
将患者转入肿瘤医院继续治疗。
知识点
非感染性发热的特点
1.非感染性发热热程长，常超过1个月，时间越长非感染性疾病可能性越大，而感染性疾病热程相对短。
若热程短呈渐进性消耗衰竭者，则以肿瘤为多见。
2.长期发热、一般情况好，无明显中毒症状或发热与缓解交替出现者，则有利于血管-结缔组织病的诊断。
3.贫血、无痛性多部位淋巴结肿大、肝脾肿大。
全科思维训练营第10期（本栏目与北京大学医学部全科医学学系合办）
不明原因发热（FUO）
发热持续3周以上，体温在38.5℃以上，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者。
最常见的原因是感染性疾病、恶性肿瘤性疾病、结缔组织和炎性血管性疾病。
肿瘤导致发热的主要病因
引起FUO的肿瘤中最多见的为血液系统恶性疾病，常见的为霍奇金病和其他淋巴瘤，多发性骨髓瘤和白血病也是引起FUO的原因，但较少见。
在实体瘤中，肾细胞癌是最常见的引起FUO的原因，肝细胞癌、结肠和胃肠道的肿瘤、肺和乳腺的肿瘤较少见。
确诊FUO的检查
确诊FUO的必备项目，包括血细胞计数、红细胞沉降率（ESR）、常规生化检查（包括肝酶）、尿液分析、尿培养、至少2次血培养、胸部X线检查。
根据上述检查结果、患者年龄、从患者身上获得的特殊病史和最初实验室检查结果再决定是否需要采取进一步检查。
不提倡先应用抗菌药来处理FUO，因为抗菌药可能干扰多种感染性疾病的诊断。
若高度怀疑感染性心内膜炎须重复行血培养。
对于经过前述检查仍未确诊的患者来说，需要更详细的检查并且经过专家会诊，以排除粟粒性肺结核、急性疟疾感染和各种免疫性疾病（例如颞动脉炎）等。
对某些高度疑似疾病，例如结核病、疟疾、阿米巴肝脓肿可行诊断性治疗。
诊断思路
4、面对FUO应如何诊断？
在FUO的诊断过程中，常用的思维方法有两种，即特征思维法和概率思维法。
这两种方法往往结合使用。
在多数情况下，一般先使用概率思维法，找到诊断方向、发现诊断特征后，再采用特征思维法明确诊断。
知识点
概率思维法
可以考虑以下因素，包括病程与病因的关系、性别及年龄与病因的关系。
一般认为FUO病因中感染性疾病占首位，其次为恶性肿瘤性疾病，再其次为结缔组织和炎性血管性疾病。
这三类病因概括了90%原因不明发热的病因诊断。
特征思维法
抓住临床表现、体格检查和初步实验室检查中的某一有意义的特征点，直接切入病因正题，开展相关检查并制订治疗方案。
例如某一FUO患者出现淋巴结肿大，且相互融合，淋巴结融合就是这一患者临床最重要的特征。
既往经验表明，临床上能造成淋巴结融合的疾病主要为淋巴瘤、结核和结节病。
按此思路进行下一步的诊断检查，以明确诊断。
欧洲近期研究显示，不明原因发热的病因中，感染性疾病占15%~30%，肿瘤占20%~30%，结蹄组织疾病占30%，其他疾病（例如药物热、甲状腺功能亢进等）占5%~14%，最终诊断不明的占20%~30%。
