发热待查病因分析及诊断思路作者：黄珍（广西医科大学本硕07级实习生）作者单位：广西南宁市第一人民医院发热待查是临床上常见的疑难杂症,由于病因错综复杂,临床表现多样,往往在短期内难以明确诊断,甚至部分病例始终诊断不明,以致延误治疗。
鉴于此, 1961年, Petersdorf和Beeson首次提出了原因不明发热( fever of unknown origin, FUO)这一临床概念,并做了相关研究，提出发热待查的诊断标准是: 发热热程> 3周, 体温高于38.3 C。
, 在住院1周后询问病史、体格检查与常规实验室检查而病因不明者【1】。
鉴于时间和空间的差异性，国内有学者提出当体温超过37.5C。
，发热时间超过2-3周，经过一定检查后病因仍未明确者，称为发热原因待查（FUO）【2】。
为提高对发热待查的病因分析及诊断水平,本文对近期发热待查研究进展做一综述。
1、 FUO总体概况自1961年起，人类通过长期的临床实践对FUO有一定的认识，FUO发病多呈非典型表现，首先考虑感染、肿瘤、风湿性疾病三大类。
有资料表明三大类疾病共约占F O U 病因中72 %一96 % 左右，其中由于感染引起在国内占48 % 一69% 左右, 随着卫生事业的发展, 传染病逐渐减少, 肿瘤性发热的比例有增高趋势, 约占10-18 % 左右,同时人们逐渐对风湿性疾病的认识的提高也使该类疾病所占的比例也增至15-28 % 左右【3】-[10]。
随着诊断技术的提高，FUO的确诊率也逐渐提高，但是依然存在小部分FUO无法明确诊断。
在明确病因方面依然棘手，这还需要我们临床医师们更多的努力。
2、体温变化机制和FUO原因分析2.1 发热机制发热是由发热激活物作用于机体，激活产内生致热原细胞产生和释放内生致热原（EP），EP作用于体温调节中枢（视前区下丘脑前部 POAH）引起POAH发热反应。
发热激活物包括外致热原（细菌、病毒、真菌、螺旋体、疟原虫等病原微生物）和某些体内产物（抗原抗体复合物、类固醇、尿酸结晶等），EP细胞包括单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、星状细胞及肿瘤细胞等，当其为发热激活物激活时启动EP的合成，如IL-1、TNF、IFN、IL-6、MIP-1、IL-8等，研究表明，EP可经血脑屏障、终板血管器、迷走神经等途径作用于体温调节中枢，引起中枢介质释放，继而引起调定点的改变，正调节介质使体温升高，相反，负调节介质是体温降低【11】-【12】。
2.2 FUO原因分析【2】FUO 的病因超过200种, 以感染、肿瘤、风湿性疾病为主，本文仅对部分疾病进行讨论。
一、败血症：寻找原发灶、可有寒战、高热、感染中毒症状，确诊靠病原学检查。
真菌败血症发生于爱之病、长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂、长期使用广谱抗生素者。
故凡长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂、广谱抗生素者，病情一度改善，但不久加重，血培养细菌反复阴性，未能找出解释原因。
特别存在身体真菌感染灶等应高度怀疑真菌败血症，血培养真菌阳性可确诊。
二、结核病：临床不典型病例较多，包括肺内结核与肺外结核，病人可有结核中毒症状，午后潮热、盗汗、食欲减退、体重减轻等，复查胸片、结核菌素试验阳性有助于诊断，血沉增快，若培养抗酸分枝杆菌阳性可以诊断。
必要时可以取组织活检，如淋巴结等。
三、伤寒、副伤寒：典型熱型为病程第一周温度阶梯上升，第2-3周为稽留热，第4周为驰张热，之后阶梯下降。
可有玫瑰疹，肥达试验阳性具有辅助诊断意义。
血液和骨髓培养阳性可确诊。
四、感染性心内膜炎：风湿性心瓣膜病或先天性心脏病有原因未明发热1周以上者，应考虑此病。
临床出发热外，尚可有乏力、皮肤粘膜瘀点、肝脾大、贫血、杵状指、心脏杂音变化、外周WBC升高等，超声心动图可发现赘生物，血液与骨髓培养阳性有助于诊断。
五、SLE：长期不规则发热，伴有多器官损害的临床表体阳现，育龄期女性多见，有面部蝶形红斑、关节疼痛、心肌炎、肾功损害、抗双链DNA抗体阳性、抗Sm抗性、抗核抗体滴度升高。
六、白血病：有贫血、感染及出血倾向。
血象可见为成熟的白细胞比例增高，骨髓涂片可确诊。
七、实质性癌肿引起的发热：主要由于（1）癌肿生长迅速、癌肿引起组织破坏和坏死。
（2）多数发热有继发性的感染引起，如结肠癌并发溃疡感染，肺癌引起支气管阻塞引起感染等。
（3）脑瘤位于下丘脑附近可引起高热。
八、药物热：热型不规则，可伴有肌肉关节痛，嗜酸性粒细胞增多。
虽有高热，不伴有明显毒血症状，一般情况好。
可停药观察，可在48小时内退热，再度用药，再度发热。
常见于磺胺、青霉素、苯妥英钠、巴比妥盐等。
九、布氏菌病：多见于牧区，病人有使用生乳或乳制品感染史。
长期体温呈波浪状发热。
血清凝集反应滴度在1：100以上和骨髓培养阳性有诊断价值。
十、局灶性细菌性感染：腹腔内脓肿多有手术或外伤史，膈下脓肿多见，X线可见膈肌活动受限，BUS、CT、MRI诊断意义大。
可有寒战、高热、感染中毒症状，同时也应注意其他部位的局灶隐形感染，如牙龈、鼻窦、乳突、盆腔等。
十一、传染性单核细胞增多症：传染性单核细胞增多症有EB病毒引起，诊断要点：（1）发热、头痛、咽痛、颈淋巴结肿大、肝脾肿大、皮疹等。
（2）血中异性淋巴细胞达白细胞总数10%，或绝对值大10*109/L。
（3）血清嗜异性凝集素滴度达1：64或更高。
（4）血清抗EB病毒抗原的IgM抗体阳性。
十二、全身性巨细胞性包涵体病：全身性巨细胞性包涵体病有巨细胞病毒引起，诊断可依据（1）除外其他的长期发热。
（2）血清抗CMV补体结合抗体升高大于4倍（3）血液或尿液中分离出病原体。
十三、肝脓肿：阿米巴和细菌性脓肿多见，肝功能多正常，有肝脏大、压痛。
BUS、CT、MRI诊断意义大。
B超引导经皮穿刺引流液检查有助诊断。
十四、黑热病：凡是来自新疆、陕西、甘肃等流行区长期发热原因不明伴有肝脾大、鼻出血、消瘦、白细胞减少者应考虑。
血清补体结合试验阳性有助诊断，骨髓涂片、肝脾活检发现病原体可诊断。
十五、风湿热：有A组乙型溶血性链球菌感染后发生的一种自身免疫性疾病。
除发热外，有风湿热史或近期有链球菌感染证据，如ASO增高或者咽拭子培养乙型溶血性链球菌阳性。
血沉快，C反应蛋白高。
十六、变应性亚败血症：病因未明，认为是细菌感染和变应反应的综合表现。
临床上一间歇高热、关节痛和皮疹为主要症状。
血沉快，细菌培养阴性，类风湿因子、ANA、ASO和狼疮细胞均阴性。
血象有中性粒细胞明显增多，中度正细胞低色素性贫血。
抗生素治疗无效，激素治疗有效。
十七、急性血吸虫病：长期发热，肝脏肿大、压痛、腹泻等症状。
近期有疫水接触史，嗜酸性粒细胞增多，粪便可检出虫卵。
十八、恶性组织细胞病：侵润多器官，以骨髓多见，需骨髓反复检查才能发现，活检检出形态异常的恶性组织细胞有助诊断。
十九、中枢性发热：脑部疾病如病毒性脑炎、严重脑外伤、脑出血波及下丘脑等可引起较长时间的发热。
主要由于体温调节中枢功能障碍。
二十、甲亢及危象：甲状腺功能试验有助诊断。
3、 FUO的诊断思路Adhikar【13】提出5个步骤进行检查: 1、首先考虑常见病,然后考虑罕见病或新发病; 2、详细询问病史、流行病学史,进行全面的体格检查; 3、停用一切可能影响实验室检查的非急需药物,首先进行一般检查,作出可疑诊断后进行有目的的补充检查,部分检查需反复多次复查; 4、若无法明确诊断,应考虑进行侵入性检查、组织活检、手术探查等; 5、在以上方法均无法确诊的情况下,可进行诊断性治疗,尤其对高度怀疑结核、支原体、衣原体、病毒感染,而病原体分离困难的患者,可实施试验性治疗。
细菌的各种培养尤其是血培养的最佳时机在病程的第1～2周【14】 ,但大多数病人在院外已用抗生素治疗,降低了细菌培养的阳性率,此外,疾病早期有时培养也可阴性,故而细菌培养需反复多次。
常见的肿瘤疾病有淋巴瘤、恶性组织细胞病、白血病、肾癌等,以淋巴、血液组织肿瘤占多数,其中不典型淋巴瘤诊断最困难,病灶隐匿,诊断难度大,部分患者淋巴结活检1 次无法明确诊断,需经多次淋巴结活检以提高阳性率。
4、小结4.1.1感染性疾病仍是FUO 的最主要病因,占FUO 的48 % －69%。
引起感染的病原体以常见致病微生物为多。
结核病仍是感染性FUO 的主要原因, 其中肺外结核居多。
造成结核病诊断困难的原因: ( 1)临床表现多样化、不典型, 发病部位隐蔽; ( 2) 当深部淋巴结核已有耐药性产生时, 1～3 个月的试验性抗结核治疗, 病情可无改善, 容易据此否定结核病的诊断【15】。
此外感染性心内膜炎也是FUO 的常见病因。
真菌感染在FUO 病因中所占比例不大, 但随着免疫抑制剂、化疗药物、激素的应用, 人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染者的增多, 真菌感染仍应警惕, 尤其是深部真菌感染, 早期表现不典型, 但病情进展快, 病死率高, 更应引起重视。
4.1.2 肿瘤性疾病占FUO 的10%-18 % , 几乎所有常见恶性肿瘤均可表现有不明原因发热, 但最常见的是淋巴瘤和血液系统恶性肿瘤。
随着诊断手段的进步，恶性肿瘤及血液系统疾病在FUO中所占比例近年来有下降趋势。
4.1.3 风湿性疾病占FUO的15%-28%，结缔组织病并非都以发热为主要症状, 但如有发热则为长程发热。
各种结缔组织病根据出现发热机率的高低排列为: 成人Still 病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、肌肉或( 和) 皮肌炎、系统性硬皮症。
多系统受损为结缔组织病的临床特征, 实验室检查有循环自身抗体和高球蛋白血症。
4.1.4 其他疾病如组织细胞坏死性淋巴结炎、Crohn 病、结节病、慢性肝炎、药物热等。
有慢性肾病、糖尿病、血液病或接受肾上腺皮质激素( 激素) 、免疫抑制剂患者易并发机会感染。
部分地区如新疆等牧区可有布氏杆菌病、黑热病和寄生虫病散发流行。
但仍有小部分的发热原因始终不明, 值得进一步研究探讨。
4.2.1 搜集详尽的病史很重要, 包括饮酒、用药情况、职业、宠物、旅行、家族性疾病和过去病史。
通过病史可提供线索的疾病包括阿米巴病( 外国旅行) 、家族性地中海发热( 家族史) 、鹦鹉热( 接触鹦鹉) 、转移癌( 过去原发癌) 、铍中毒( 职业) 和药物热( 服药史) 。
而主诉并不总是直接揭示诊断,仅有约半数诉腹部不适和约1/4 诉中枢神经系统不适的患者, 病灶确实存在于主诉部位。
4.2.2细致的体格检查可以发现提示诊断的体征, 尤其要掌握每种疾病最为特征的体征, 只有仔细而全面的体检才会发现这些提示诊断的体征, 有报道异常体征中有60%提示诊断, 其中有一半体征是在再次体检时发现的。
4.2.3根据病情选择适当的实验室检查项目, 并结合临床表现正确解释检查结果, 将有助于诊断。
4.2.4影像学技术对FUO 的诊断作用日渐增加, 有报道称可诊断约1 /4 的FUO 病例; 腹部B 超和CT 有助于腹腔内疾病的诊断, 但当在正常解剖结构破坏、肿块体积过小或未用造影剂等时, 可能会出现假阴性CT 的结果;核磁共振(MRI) 对中枢神经系统疾病的诊断意义优于CT, 但CT 对脑部钙化病变( 如肉芽肿性疾病、寄生虫疾病) 的诊断优于MRI。
