微波辅助合成罗库溴铵重要中间体

罗库溴铵的合成研究
张永明;郭佳;熊涛;赵滟萍;丁聪;李宗桃
【期刊名称】《中国药物化学杂志》
【年(卷),期】2008(18)6
【摘要】目的合成罗库溴铵.方法以表雄酮为起始原料,经酯化、消除、溴代、环氧化、氨解、还原、开环、选择性乙酰化.最后与烯丙基溴成盐等9步反应合成目标物罗库溴铵.结果与结论罗库溴铵的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱、元素分析确证,总收率达24.9%.
【总页数】5页(P434-438)
【作者】张永明;郭佳;熊涛;赵滟萍;丁聪;李宗桃
【作者单位】武汉大学,药学院,湖北,武汉,430072;武汉大学,药学院,湖北,武
汉,430072;武汉大学,药学院,湖北,武汉,430072;武汉大学,药学院,湖北,武
汉,430072;武汉大学,药学院,湖北,武汉,430072;武汉大学,药学院,湖北,武
汉,430072
【正文语种】中文
【中图分类】R914
【相关文献】
1.罗库溴铵预注和麻黄碱预处理对小儿罗库溴铵肌松起效的影响 [J], 沈晓芳;陈锡明;尤新民
2.罗库溴铵注射液水解降解杂质含量预测研究 [J], 付强;柯锐;朱柄甲;徐兴志;刘君
洋;王志云;陆伟跃
3.罗库溴铵注射痛预防措施的研究进展 [J], 田子珺;李颖川
4.小剂量艾司氯胺酮预先给药对罗库溴铵缩肢反应的影响 [J], 叶春芳;汪毅
5.依托咪酯+舒芬太尼+罗库溴铵对老年颈动脉内膜剥脱术全身麻醉诱导的应用效果及对血压脑电双频指数脑氧饱和度的影响分析 [J], 姚玲玲
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天津大学硕士学位论文罗库溴铵关键中间体的合成姓名：徐志飞申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：王松青20090501 摘要肌肉松弛药又称骨骼肌松弛药（简称肌松药），也叫做神经肌肉阻断剂，是选择性地作用于神经肌肉接点，暂时干扰神经肌肉间兴奋的传递而使骨骼肌松弛的一种药物。

神经肌肉阻断剂按照其对神经肌肉的阻断作用可分为两种类型：一种为竞争性受体拮抗剂，为非去极化型神经肌肉阻断剂；另一类为受体激动剂，为去极化型神经肌肉阻断剂，大多数临床上使用的肌松药属于非去极性神经肌肉阻断剂。

罗库溴铵是新型单季铵类肌松药，作为麻醉辅助用药，用于麻醉时的气管插管和手术中的肌肉松弛，相比于其他非去极性肌松药，罗库溴铵具有起效快、持续时间短、无蓄积作用、不产生心动过速和血压变化、无组胺释放并且存在剂量依靠性等特点。

罗库溴铵是临床上使用的起效最快的非去极化肌松药，该药是目前国际上应有最广泛的肌松药，具有很好的研究和开发前景。

本文对罗库溴铵关键中间体２ｐ．（４．吗啉基）．１６ｐ．（１．吡咯烷基）．３ａ，１７ｐ．二羟基．５ａ－雄甾烷的合成方法进行了研究，以表雄酮为原料，首先进行磺酰化，然后脱磺成烯，两步反应的收率为５０％，５Ｑｔ．雄甾．２．烯．１７．酮再在无水甲醇中用无水溴化铜溴化得到１６位构型单一的溴化产物，再在二氯甲烷中，采用间氯过氧苯甲酸进行环氧化反应，得环氧化合物中间体。

环氧化合物在乙腈中，用四氢吡咯取代１６ａ位溴，吗啉在水存在的条件下，进攻环氧开环，硼氢化钾还原１７位羰基，得双羟基二氨雄甾烷，通过重结晶得到双羟基二氨雄甾烷，提高了反应产率。

反应总收率达到１２．８％。

通过对文献反应条件的改进和优化，大大缩短了反应时间，简化了操作过程。

同时对其关键中间体５旺．雄甾．２．烯．１７．酮的合成工艺做了改进，产率得到提高。

本文所得关键中间体及目标产物２ｐ．（４．吗啉基）．１６ｐ．（１．吡咯烷基）．３ａ，１７ｐ．二羟基．５ａ．雄甾烷均通过１Ｈ．ＮＭＲ确认结构。

第9卷第2期 南阳理工学院学报 V 〇1.9N 〇. 22 0 1 7 年 3 月J O U R N A L O F N A N Y A N G INSTITUTE O F T E C H N O L O G YMar . 2017微波辅助下的脒类化合物的合成与表征李奎杰，，刘春秀，杨晓宇，王世鹏!工技术大学化学化工学院201620)摘要：本文以芳香胺为起始原料，在微波辅助条件下，发展了一种简便、高效的合成脒类化合物的新方法；通过该方法合成得到了 3类不同母核结构的脒类产物，反应收率最高的达到95%。

所有目标化合物均进行了核磁1HN M R 和LC - M S 表征和确认。

关键词：微波;芳香胺；合成中图分类号：O621文献标识码：A文章编号：1674 -5132(2017)02 -0109 -03〇引言随着医药技术的发展，脒类化合物在农药、医药上的用 。

二脒 合 非洲锥和利原虫症有一定的治 异用[1’2]。

芳香二脒 合物不仅具有抗原，而且表现出杀虫及抗细菌、真菌、病毒和肿瘤的活性[3,4]。

合成脒 合物的方法主要有酰胺合成法[5(、超声合成法[6(、合成法等[7]。

些合成方法往往合成步骤多、后处理复杂、收率低I题。

微波辅助合成方法是近些年来的一种 机合成方法，本文通过微波辅助的方法，发展了一种简 、高效的合成脒类化合物的新方法。

通过该方法 合了 3的脒类产物，最高收率达到95%。

1实验部分1.1仪器和试剂主要仪器：Bruker Advance I I 400 M H z 核磁；安捷伦1200液相；紫外分析仪（Z F —I 型三用紫外分 仪，上海顾村 仪器厂）。

主要 ：苯胺（分析纯，上海国药集团）；原甲酸三甲酯（分析纯，药集团）； 基苯胺(分析纯，阿 ）；基 （分析纯，阿）；邻苯二（纯，安耐 ）；2-胺基苄胺（纯，安耐）；（分析纯，上海国药集团）；无水 手册步骤处理。

1.)化合物）a -2e的合成脒的合成路线如图1所示，以芳香胺（化合物 1a -e )始原料，在甲酸做的条件下，与原酯经过缩合脱水，得到目标产物（化合物 2a - e )。

微波辐射合成N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺黄志诚，许向阳，许坤（中南民族大学化学与材料科学学院，催化材料科学湖北省重点实验室，武汉430074）摘要：在微波辐射下，邻苯二甲酸酐和乙醇胺反应可直接合成N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺。

最佳条件为：辐射功率为259瓦，辐射时间为6分钟，邻苯二甲酸酐与乙醇胺的摩尔比为1∶1.05，产率可达87.1%。

关键词:微波辐射，合成，N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺Synthesis of N-(2-Hydroxyethyl)phthalimide under microwave irradiationHuang Zhi-cheng, Xu Xiang-yang, Xu Kun(Key Laboratory of Catalysis and Materials Science of Hubei Province, College of Chemistry and Materials Science, South-Central University for Nationalities, Wuhan 430074, China)Abstract: N-(2-Hydroxyethyl)phthalimide was directly synthesized from phthalic anhydride and ethanolamine under microwave irradiation. The effects of microwave irradiation power, microwave irradiation time, reactant ratio on the yield of N-(2-hydroxyethyl)phthalimide were studied. The results showed that the most suitable condition for the reaction are as follows: microwave irradiation power was 259 W, radiation time was 6 min, phthalic anhydride 0.030 mol, ethanolamine 0.0315 mol, the yield was up to 87.1%.Key words: microwave irradiation, synthesis, N-(2-hydroxyethyl)phthalimideN-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺是一种重要的精细化工中间体，主要用于生产医药和高分子材料。

微波辅助N-芳基乙酰胺类化合物的合成崔丽君;夏之宁;肖尚友;许泽龙;冯安勇【摘要】Five N-aryl acetylamines in yields of 63％～ 94％ were synthesized from substituted aniline under microwave radiation. The structures were confirmed by IR.%以取代苯胺为原料,在微波辐射下合成了五个N-芳基乙酰胺化合物,产率63%～94%,其结构经IR确证.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2011(019)003【总页数】3页(P383-384,396)【关键词】苯胺;N-芳基乙酰胺;微波;合成【作者】崔丽君;夏之宁;肖尚友;许泽龙;冯安勇【作者单位】重庆大学化学化工学院,重庆,400030;重庆大学化学化工学院,重庆,400030;重庆大学化学化工学院,重庆,400030;重庆大学化学化工学院,重庆,400030;重庆大学化学化工学院,重庆,400030【正文语种】中文【中图分类】O625.63Gedye等[1]首次报道了微波加热可以促进有机化学反应，随后的大量研究显示微波作用下有机反应的速度较传统加热方法快数倍，且具有操作方便、产率高、产品易纯化等优点，展示了广泛的应用前景[2～7]。

微波辅助酰胺化反应已有相当的历史，一般都有提高反应速率和增加产率的效果[8～12]，但其中只有Loupy A[13]的研究是在控制常规加热温度与微波加热温度一致的条件下进行的。

Scheme 1本文以取代苯胺(1a～1e)和冰醋酸为原料，在温度、原料配比等反应条件完全相同的情况下，分别使用常规加热和微波加热合成了5个N-芳基乙酰胺化合物(2a～2e, Scheme 1)，其结构经IR确证。

1 实验部分1．1 仪器与试剂X-4型显微熔点仪(温度未校正);岛津IR Affinity-1型傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片);川仪LC-900B型高效液相色谱仪(HPLC, Kromasil 5u C18柱，流动相50%甲醇，流速0.5 mL·min-1，检测波长254 nm，柱温为室温，进样量20 μL。

罗库溴铵项目简介一、产品简介：中文名：罗库溴铵英文名：Rocuronium Bromide中文化学名：1－[17β－乙酰氧基－3α－羟基－2β－（4－吗啉基）－5α－雄甾烷－16β－基]－1－（2－丙烯基）吡咯烷溴化物英文化学名：1－[17β－Aloxycety－3α－hydroxy－2β－（morpholin-4－yl）－5α－androstan－16β－yl]－1－（prop-2－enyl）pyrrolidinium bromide化学结构式：CAS ：119302-91-9分子式：C32H53BrN2O4分子量：609.70理化性质：本品为类白色至微黄白色粉末；有吸湿性，无臭，味苦。

本品在乙醇中极易溶解，在水中易溶，在乙醚中几乎不溶。

质量标准：申报生产用药品质量标准或企业标准。

作用与用途：非去极性神经肌肉松弛剂。

储存要求：2－8℃密封避光储存。

包装材料要求：内包装采用塑料袋包装封口，外包装采用铝箔包装封口。

二、申报情况：4家在审（重庆青阳药业、浙江仙琚制药、北京健力药业、海南长安国际制药）原料药现在均未投产。

三、制剂价格状况：【市场价格】目前上市只有小针5ml:50mg/支，95.07元/支四、工艺情况简介：该工艺以表雄酮为起始原料，经过上磺，脱磺，烯醇酯化，环氧，还原，缩合，酯化，水解，成盐9步反应制得，其中第四步得环氧产物往后面继续经过四步反应还可以生产得到另外一个产品维库溴铵。

工艺附表包括：原材料质量标准、工艺流程图、反应操作规程、设备一览表、每公斤罗库原料消耗表。

五、药理作用：罗库溴铵是一起效、中时效的非去极化肌松药，具有该类药物所有的药理作用特性（箭毒样作用）。

通过与运动终板处N型乙酰胆碱受体竞争性结合产生作用。

其作用可被乙酰胆碱酯酶抑制剂如新斯的明、依酚氯铵和吡啶斯的明所拮抗。

静脉麻醉时ED90值（刺激尺神经使拇指肌颤搐反应抑制90%时所需的剂量）约为0．3 mg/kg。

静注罗库溴铵0．6 mg/kg （静脉麻醉时2倍ED90量）60秒内，几乎所有病人均可获得合适的气管插管条件，其中80%的气管插管条件为优。

加兰他敏重要中间体溴那维定的合成果婷;宋琦;邱银华;张莉莉;史海健【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2012(020)002【摘要】以6-溴异香草醛和酪胺为原料,经一锅法进行连续的两步还原胺化制得N-甲基-N-(4-羟基苯乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲胺(4),收率85％.以5％聚乙二醇为相转移催化剂,氯仿为溶剂,铁氰化钾为氧化剂,对4进行氧化偶联,合成了加兰他敏的重要中间体溴那维定,收率39％,其结构经1H NMR,IR和MS确证.%N-methyl-/V-( 4-hydroxyphenylethyl )-2-bromo-5-hydroxy-4-methoxybenzylarnine ( 4 ) in 85% yield was prepared by two step sequential reductive animation in "one-pot" method from 6-bro-moisovanillin and tyramine. An important intermediate of Galantamine, bromonarwedine (5) in yield of 39% , was synthesized by oxidative coupling reaction of 4 using 5% polyethylene glycol 200 as the phase-transfer catalyst, chloroform as the solvent and potassium ferricyanide as the oxidant.【总页数】3页(P251-253)【作者】果婷;宋琦;邱银华;张莉莉;史海健【作者单位】南京工业大学化学化工学院,江苏南京210009;南京工业大学化学化工学院,江苏南京210009;南京工业大学化学化工学院,江苏南京210009;南京工业大学化学化工学院,江苏南京210009;南京工业大学化学化工学院,江苏南京210009【正文语种】中文【中图分类】R914.5;O621.3【相关文献】1.维格列汀重要中间体合成工艺研究 [J], 郭丽媛;董志艳;黄胜堂;吴诗;;;;;2.罗库溴铵重要中间体2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的合成工艺改进 [J], 张永明;郭佳;贺贤然;熊涛;李宗桃3.TRFIA螯合剂中间体2,6-二(3′-溴甲基-1′-吡唑基)-4-溴吡啶的合成、分离与表征 [J], 刘婷婷;宁志刚;赫文龙;潘利华4.加兰他敏中间体的合成工艺 [J], 王立升;张青;黄喜寿;李振坤5.凡德他尼重要中间体7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉的合成 [J], 李龙;王福东;李勇;李荣东因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

微波辅助合成Ru(Ⅱ)配合物及其自组装多层膜杨丽;王华;李孔斋;魏永刚;祝星【摘要】运用微波辅助合成技术制备得到对称性钌(Ⅱ)配合物,对该配合物进行了1H NMR,ESI-MS和TG分析.该钌配合物两端对称的磷酸基团可通过共价键作用组装到纳米铟锡金属氧化物导电玻璃(Indium Tin Oxides,ITO)表面,使ITO表面呈现亲水性.利用锆离子作为桥梁成功组装了钌多层膜,并对该多层膜进行了循环伏安法(Cyclic Vohammetry,cv)及紫外-可见吸收光谱法(Ultraviolet-visible absorption spectrometry,UV-Vis)等光电化学分析,实验结果表明层层自组装过程中膜沉积均匀,在0.53 V出现可逆的氧化还原峰,在300～600 nm的紫外可见区域出现强且宽的吸收峰,表明该钌配合物具有优良的光电性能.【期刊名称】《无机化学学报》【年(卷),期】2015(031)006【总页数】8页(P1131-1138)【关键词】钌配合物;自组装;微波辅助;光电性质【作者】杨丽;王华;李孔斋;魏永刚;祝星【作者单位】昆明理工大学冶金与能源工程学院,昆明 650093;昆明理工大学省部共建复杂有色金属资源清洁利用国家重点实验室,昆明 650093;昆明理工大学冶金与能源工程学院,昆明 650093;昆明理工大学省部共建复杂有色金属资源清洁利用国家重点实验室,昆明 650093;昆明理工大学冶金与能源工程学院,昆明 650093;昆明理工大学省部共建复杂有色金属资源清洁利用国家重点实验室,昆明 650093;昆明理工大学冶金与能源工程学院,昆明 650093;昆明理工大学省部共建复杂有色金属资源清洁利用国家重点实验室,昆明 650093;昆明理工大学冶金与能源工程学院,昆明 650093;昆明理工大学省部共建复杂有色金属资源清洁利用国家重点实验室,昆明 650093【正文语种】中文【中图分类】O614.82+1当今社会能源问题日益突出，寻找清洁且可持续能源是人类所面临的关键性问题之一，而太阳能因其普遍、无害、巨大和长久性而受到研究者的青睐。

微波辅助催化合成尿囊素的研究
李建国;蔡照胜
【期刊名称】《化工科技市场》
【年(卷),期】2005(28)11
【摘要】以-水乙醛酸和尿素为原料,对甲基苯磺酸-磷酸构成的复合酸作为催化剂,利用微波辅助加热技术,经环化缩合反应制备了医药和有机合成中间体及日化助剂尿囊素.研究表明,微波辅助加热可以有效地提高反应效率,反应中的微波辐射功率以500～700W为宜;在微波辐射功率为650W时,微波加热反应15min后尿囊素收率可达60%左右,结果相当于普通加热方式加热反应6h的效果.产品经元素分析、熔点测定、红外光谱表征并用滴定法测定其纯度,尿囊素含量在98%以上.
【总页数】4页(P24-27)
【作者】李建国;蔡照胜
【作者单位】盐城纺织职业技术学院,江苏,盐城,224001;盐城工学院化学与生物工程学院,江苏,盐城,224003
【正文语种】中文
【中图分类】TQ252.3;O626.23
【相关文献】
1.纳米稀土固体超强酸SO42-/TiO2/La3+的制备及催化合成尿囊素的研究 [J], 申湘忠;谢善梅;胡婷
2.树脂固体酸催化剂用于合成尿囊素研究 [J], 靳丽敏;吴素芳
3.TiO2/BiVO4复合光催化剂的微波辅助水热法合成及催化性能研究 [J], 郭莉;王丹军;付峰;强小丹;章峰
4.固体超强酸催化合成尿囊素的研究进展 [J], 向阳;刘晓逾;闫伟;严爽;贾兴龙;张小东
5.PTSA/H_3PO_4复合酸催化合成尿囊素的研究 [J], 蔡照胜;王锦堂;仇立干;王茂元
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微波辅助法合成手性β-氨基酸刘发明;冯柏年【摘要】手性β-氨基酸是一类在药物开发和生物研究中具有广泛应用的中间体，尝试了以L-天冬氨酸为手性源合成手性β-氨基酸的研究，其合成方法：首先对天冬氨酸进行氨基保护，然后利用微波，高效地合成（ S）-N-保护的丝氨酸-γ-内酯，最后通过傅克反应，合成具有芳香性的手性β氨基酸。

具有路线短、操作方便、绿色经济等优点，适合工业化大生产。

%Chiral β-amino acids were intermediates , having a wide range of applications in biological research and drug development.Trying to use L-aspartic acid as chiral pool to synthesis β-amino acids , the synthesis method was that protecting the amino group of aspartic acid , then the microwave efficiently synthesized ( S ) -N -protected homoserine γ-lactone , and aromatic chiral βamino acids through Friedel -Crafts reaction was obtained , which had the characteristics of a line short , easy to operate , green economy , suitablefor industrial production , etc.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2014(000)020【总页数】4页(P94-96,130)【关键词】天冬氨酸;微波;傅克反应;手性β氨基酸【作者】刘发明;冯柏年【作者单位】江南大学药学院，江苏无锡 214122;江南大学药学院，江苏无锡214122【正文语种】中文【中图分类】TQ463+.4在自然界中，β－氨基酸存在的丰度远小于α－氨基酸，它主要以具有潜在生物活性的β－内酞胺的形式存在于自然界中;也存在于生物活性肤链中。

罗库溴铵的合成方法综述顾光志;金炜华;潘建洪【摘要】罗库溴铵是一种新型的非去极化甾醇肌松药,广泛用于临床上的麻醉辅助用药.综述了目前已报道的罗库溴铵合成路线并作了初步的分析评价,展望了未来罗库溴铵工艺改进的方向.【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2018(049)008【总页数】4页(P1-4)【关键词】肌松药物;麻醉;罗库溴铵;合成【作者】顾光志;金炜华;潘建洪【作者单位】台州仙琚药业有限公司, 浙江台州 317016;台州仙琚药业有限公司, 浙江台州 317016;台州仙琚药业有限公司, 浙江台州 317016【正文语种】中文0 前言罗库溴铵（Rocuronium bromide，1），化学名为 1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-（4-吗啉基）-5α-雄甾烷-16β-基]-1-（2-丙烯基）吡咯烷溴化物，商品名为Esmeron，最早由荷兰欧加农（Organon）公司研发，1994年获批在英国、美国上市，并于2001年在中国上市。

罗库溴铵是一种新型的非去极化甾醇肌松药，具有起效快[1]、体内无积聚、无组胺释放[2]、对心血管系统抑制作用弱及无类过敏反应等优势，其已成为替代琥珀胆碱的新型麻醉药物。

在临床上，罗库溴铵被广泛应用于颅脑手术，眼科急诊手术及肾功能不全患者的麻醉等。

由于罗库溴铵所具备的独特优势，近些年来，其合成方法得到了制药工作者的高度重视，研究者对罗库溴铵的合成工艺进行了重点研究并已取得了一定成果。

本文综述了已报道的罗库溴铵及相关中间体的合成方法，并对其未来工艺改进方向做了简单展望。

图11 罗库溴铵的合成方法1.1 合成路线（1）[3-5]该方法以 17-乙酰氧基-2，16-二烯-5α-雄甾烷（2）为起始原料，在过氧酸条件下发生双环氧化反应得到环氧化物3。

随后，对其C-17位上的酯基水解，并经吡咯烷环氧开环、羰基还原及吗啉开环得到中间体6，经进一步的17位羟基选择性乙酰化及与烯丙基溴的成盐反应，最终得到产物罗库溴铵。