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多发性骨髓肿瘤最佳治疗方案第1篇多发性骨髓肿瘤最佳治疗方案一、方案背景多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种起源于骨髓浆细胞的恶性肿瘤，其特征为恶性浆细胞克隆性增生，血清中出现过量的单克隆免疫球蛋白，以及多发性骨髓瘤骨病。
鉴于多发性骨髓瘤的复杂性与治疗难度，制定一套合法合规、人性化且效果显著的治疗方案至关重要。
二、治疗目标1. 缓解病情，延长患者生存期；2. 控制病情进展，减轻患者痛苦；3. 改善患者生活质量，降低并发症发生率；4. 根据患者具体情况，制定个体化治疗方案。
三、治疗方案1. 诊断评估1.1 完善病史采集、体格检查及实验室检查，包括血常规、尿常规、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、骨髓穿刺涂片及活检等。
1.2 影像学检查：全身骨骼X线片、全身低剂量CT、MRI等。
1.3 心脏、肝脏、肾脏等脏器功能评估。
2. 初期治疗2.1 化学治疗：采用VAD（长春新碱+多柔比星+地塞米松）方案，或BD（硼替佐米+地塞米松）方案，根据患者病情及耐受性调整药物剂量。
2.2 支持治疗：纠正贫血、改善骨痛、预防感染等。
2.3 骨病治疗：针对骨髓瘤骨病，给予双磷酸盐类药物，减轻骨痛，预防病理性骨折。
3. 持续治疗3.1 疾病稳定期：采用口服药物（如沙利度胺、来那度胺等）维持治疗，定期监测病情。
3.2 疾病进展期：根据患者病情，调整化学治疗方案，可考虑联合使用免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等。
3.3 骨髓移植：对于年轻、体能状态良好的患者，可考虑自体或异基因造血干细胞移植。
4. 个体化治疗4.1 根据患者年龄、体能状态、病情严重程度、合并症等因素，制定个性化治疗方案。
4.2 结合基因检测、分子生物学等技术，筛选敏感药物，提高治疗效果。
5. 生活管理5.1 健康教育：指导患者掌握疾病相关知识，提高自我管理能力。
5.2 心理干预：针对患者心理状况，给予心理支持和疏导。
5.3 饮食调理：保持营养均衡，提高患者免疫力。
多发性骨髓瘤的临床分析周世海【摘要】目的：探讨多发性骨髓瘤的临床特征及治疗方法。
方法统计我院2012年1月至2014年1月多发性骨髓瘤的患者临床资料，对30例本病患者资料进行回顾性分析。
结果多发性骨髓瘤的患者免疫分型以IgG和IgA最常见，大部分患者起病隐匿，临床表现骨痛和贫血、感染等多样化，患者治疗以MP、M2、VAD、BD等为主，30例患者死亡4例，跟踪统计26例。
结论多发性骨髓瘤目前治疗以化疗为主，方案应根据患者的具体情况选择，临床中年患者首发症状以骨骼疼痛、贫血、感染的应进一步检查，提高早期诊治率，做到早期诊断，早期治疗，防止发生误诊、漏诊现象。
【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2014(000)033【总页数】2页(P74-74,75)【关键词】多发性骨髓瘤;治疗【作者】周世海【作者单位】吉林省辽源市中心医院血液科，吉林辽源136200【正文语种】中文【中图分类】R733.3多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，起源于骨髓中的浆细胞，多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。
目前，WHO将其称为浆细胞骨髓瘤。
其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或M蛋白过度生成，极少数患者是未分泌型MM不产生M蛋白。
临床表现复杂多样，易误诊，男女比例约为1.6∶1，大多患者多见于年龄＞40岁。
常规化疗完全缓解率甚低，预后不良。
现将我院2012年1月至2014年1月收治住院的30例患者表现及临床治疗报道如下。
1.1 临床资料：2012年1月至2014年1月我科住院收治的30例患者，男19例，女11例，年龄41～79岁，平均年龄67.5岁，其中疗效判断分为部分缓解、进步、无效。
临床分期为Ⅱ期9例，Ⅲ期11例，所有病例诊断与疗效标准符合《血液病诊断及疗效标准》[1]。
1.2 检查方法：所有住院患者进行血、尿常规、肝肾功能、血脂、血沉、血免疫球蛋白、尿本周氏蛋白、血清蛋白电泳、X线检查（头颅、骨盆、脊柱、前胸）、骨髓象组织学活检等指标检查。
中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订完整版）摘要多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。
随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。
本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，强调自体造血干细胞移植对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤[1,2]，多发于老年，目前仍无法治愈。
随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。
本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫疗法，强调自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。
每2~3年1次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。
临床表现MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即"CRAB"症状[血钙增高（calcium elevation），肾功能损害（renal insufficiency），贫血（anemia），骨病（bone disease）]以及继发淀粉样变性等相关表现。
诊断标准、分型、分期一、诊断所需的检测项目（表1[3]）对于临床疑似MM的患者，应完成基本检查项目。
在此基础上，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。
二、诊断标准综合参考美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）的指南[4]，诊断无症状（冒烟型）骨髓瘤和有症状（活动性）骨髓瘤的标准如下。
多发性骨髓瘤是一种骨髓性疾病，当骨髓中的浆细胞出现异常并开始恶性增生时，便容易发生此病。
本病的首发症状呈现多样化的形式，因此初诊时容易被误诊为其他疾病。
虽然其症状多样化，但有几种症状可以是多发性骨髓瘤的典型症状，即以下几种症状。
一、贫血和出血骨髓内骨髓瘤细胞增殖，正常造血功能被抑制，可导致全血细胞减少。
同时，由于肾功能不全、促红细胞生成素减少、继发感染、M-蛋白引起高粘血症所致血浆容量增加等多种因素，几乎所有患者均有不同程度的贫血。
血小板生成减少、M-蛋白对血小板与凝血系统功能的干扰、血管壁淀粉样变等均可能是出血的重要原因，患者多表现为粘膜和皮下出血，晚期可有内脏和颅内出血。
二、骨骼病变骨髓瘤细胞浸润，并分泌破骨细胞激活因子，可导致溶骨性损害，2/3以上患者，以骨痛为主要的首发症状，常见于胸部及腰背部，随活动而加重。
受累的骨骼局部可隆起，按之有弹性或声响，易发生病理性骨折，引起神经根或脊髓压迫。
三、肾脏损害由于大量单克隆免疫球蛋白轻链沉积于肾小管内、高粘滞血症、淀粉样变性、骨髓瘤细胞浸润以及合并肾盂肾炎等因素，50%患者在诊断时已存在“骨髓瘤肾病”，可表现为蛋白尿、肾病综合症，但多不伴高血压。
骨髓瘤肾病和高血钙，是造成肾功能不全和尿毒症的主要原因，脱水可加剧肾功能损害。
四、高血钙广泛的溶骨性病变，可引起血钙和尿钙增高，表现为厌食、恶心、多尿、烦渴、烦躁、心律失常，甚至昏迷。
这几种症状是较常见的多发性骨髓瘤的症状。
引发这些症状的原因都与骨髓中浆细胞增生这一根本病变有关。
因此，该病的治疗就要从这一根本病变入手。
并发症：由于骨髓中浆细胞的增生与浸润，会造成很多其他系统的并发症。
一：肾脏损害。
是MM常见和重要的并发症，也是患者死亡的主要原因之一。
多发性骨髓瘤急、慢性肾功能衰竭是多发性骨髓瘤的重要并发症之一，也是诊断上的重要线索，它可发生在多发性骨髓瘤的任何阶段。
二：高钙血症。
骨髓瘤合并高钙血症在欧美患者中的发生率可达30%～60%，临床可表现为食欲不振、恶心、呕吐、烦渴性多尿、昏迷。
第十九章多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）亦称为浆细胞骨髓瘤，是由于合成和分泌免疫球蛋白的浆细胞恶性增殖所致的肿瘤性疾病，属浆细胞肿瘤的一种。
本病于1873年由Rustizky正式命名。
在疾病发生与发展过程中，肿瘤细胞多侵犯骨质和骨髓，产生溶骨性病变。
骨质损坏以颅骨、胸骨、盆骨、肋骨、脊椎与长骨的近端多见，偶尔也发生于其他组织。
多发性骨髓瘤临床表现呈多样性，最常见的临床表现有骨骸破坏、骨痛、病理性骨折、高钙血症、肾脏功能损坏、贫血、感染、高球蛋白血症、出血及并发淀粉样变性等。
多发性骨髓瘤在欧美约占全部肿瘤的1％，占血液系统肿瘤的10％，在英国是仅次于非霍奇金淋巴瘤的常见血液系统肿瘤，据有关资料，欧美等国多发性骨髓瘤发病率为2—4／10万。
其发生情况与种族、年龄、性别有一定的相关性，美国黑人发病率约为白人的2倍；欧美患者多发于50~70岁，发病高峰在60~66岁；男女比例约为3:1。
我国缺乏详细的流行病学资料，部分地区临床资料显示，北京市(100例)发病年龄最小者15岁，最大者85岁，40岁以上者77例，男女发病之比为3:13上海市(97例)发病年龄为14—79岁，平均47岁，多数也在40岁以上发病，男女发病之比为1.6:1。
依据多发性骨髓瘤临床表现，类似于中医学的“骨瘤”、“骨痹”、“骨蚀”，晚期临床表现与“虚劳”、“腰痛”、“内伤发热”、“血证”等病证类似。
病因病理(一)西医病因病理1．病因到目前为止，多发性骨髓瘤的病因尚未完全明确，可能与下列因素有关：(1)放射性损伤电离辐射可能为致病原因之一，如长期无保护性接触X线、核放射等，究竞接受多大剂量的放射线后才能引起细胞恶变，尚难以确定。
(2)化学药物目前已有资料报道，接触某些化学药品、除草剂、杀虫剂等有可能使多发性骨髓瘤增多。
(3)基因突变多发性骨髓瘤常见染色体畸变，可导致基因重组，并可激活癌基因。
有实验资料证明，癌基因的激活可能与发病有关。
多发性骨髓瘤导致心脏损害一例【摘要】多发性骨髓瘤患者因其血细胞功能异常，血管内皮功能异常等，导致血液处于高凝状态，故时常发生静脉血栓栓塞等事件。
近来遇到一例患者因多发性骨髓瘤造成心功能严重损害。
现就其救治经过、以及相关经验分享如下。
【关键词】多发性骨髓瘤；高凝状态；血管内皮功能障碍；心功能不全；心脏损伤病史特点：患者男性，62岁，入院前2+月，患者不明显诱因出现腰伴有腹股沟区疼痛，无胸闷、胸痛，无咳嗽等症状。
遂行相关实验室检查、影像学核磁共振检查，怀疑多发性骨髓瘤，遂行了骨髓穿刺检查后，结合临床进行相关诊断明确该患者为多发性骨髓瘤。
因心电图提示：下壁导联ST-T改变，超敏肌钙蛋白 3.51ng/ml，遂行了冠状动脉造影检查，造影结果为：冠状动脉粥样硬化改变，前降支心肌桥，收缩期狭窄约50%。
术后请肿瘤科会诊后转入肿瘤科，给予硼替佐米2mg皮下注射×2次化疗治疗。
化疗后出院，出院未带药。
此次因再发全身多处疼痛、心悸、胸痛、气紧，纳差10天等不适，为进一步治疗，随至我院入住肿瘤科病房进行救治。
体格检查T：36.5℃；P：72次/分；R：17次/分，BP：91/56mmHg。
辅助检查：随机血糖：5.4mmol/L，SOP2：97%。
心电图提示：窦性心律不齐，肢导联低电压，非特异性ST段抬高（前壁），QT-u延长，左室高电压，广泛ST-T段异常。
前壁导联ST-T段改变符合Wellens综合征改变，超敏肌钙蛋白5.844ng/ml（参考值0.06），NT-ProBNP：22792.99pg/ml，D-Dimer：786ng/ml（参考值500）。
结合患者多发性骨髓瘤病史、血液处于高凝状态、心电图改变，以及肌钙蛋白强阳性等综合考虑，怀疑患者为急性冠脉内血栓形成后，从而导致心肌缺血，心功能不全等。
故再次建议行急诊冠脉造影检查。
造影过程通过1％利多卡因局麻右桡动脉，穿刺成功后置入6F鞘管，鞘内注射肝素5000IU。
谈谈多发性骨髓瘤李志明副主任医师广东省第二中医院肿瘤科多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。
一种进行性的肿瘤性疾病.其特征为骨髓浆细胞瘤和一株完整性的单克隆免疫球蛋白(IgG,IgA,IgD或IgE)或Bence Jones蛋白质(游离的单克隆性κ或γ轻链)过度增生。
多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害,高钙血症,贫血,肾脏损害,而且对细菌性感染的易感性增高,正常免疫球蛋白的生成受抑.发病率估计为2~3/10万,男女比例为1.6:1,大多患者年龄＞40岁.黑人患者是白人的2倍。
持续性的无法解释的骨骼疼痛(特别是在背部或胸廓),肾功能衰竭,反复发生细菌性感染(特别是肺炎球菌性肺炎)是最常出现的症状.病理性骨折和椎骨压缩常见,后者可能导致脊髓受压迫和截瘫.由于在肾小管广泛管型形成,肾小管上皮细胞萎缩和间质纤维化而发生肾衰(骨髓瘤肾病).有些病人以贫血,伴乏力和疲劳为主,少数病人有高粘滞综合征，淋巴结和肝脾肿大不常见.病因及发病机制病因不明.在骨髓瘤患者培养的树突状细胞中,发现了与卡波西肉瘤相关的疱疹病毒,这提示两者存在一定的联系.该病毒编码的白介素-6(IL-6)的同系物.人类IL-6可促进骨髓瘤生长,同时刺激骨的重吸收. 此种特殊的细胞来源尚不明了.通过免疫球蛋白的基因序列和细胞表面标志分析提示为后生发中心细胞恶性变而来.疾病诊断１、好发年龄多为４０岁以上，男多于女。
２、病变前期可无明显症状，仅存在血沉增快、贫血、蛋白尿等症状。
３、可有骨关节、腰背疼痛、颅骨、胸肋骨瘤形成，以胸肋、锁骨连接处发生串珠样结节及溶骨性钻凿样或鼠咬状圆形骨质缺损为特征，可出现病理性骨折、截瘫、肋间及坐骨神经痛等。
４、可损害肾脏而造成蛋白尿、肾小管病、肾病综合征、尿毒症等。
５、因血液粘稠度增高而引起头晕、头痛、视力障碍、胸闷、眩晕、出血等症状。
６、易引起肺部、泌尿系感染。
７、实验室检查（１）血清异常球蛋白增多而白蛋白正常或减少。
多发性骨髓瘤的治疗作者：赵琼来源：《环球市场信息导报》2013年第05期多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统的恶性肿瘤，约占血液系统肿瘤的10%左右，好发于中老年，但近年来发病率有增高且发病年龄有提前趋势。
其临床主要表现为贫血、感染、出血血液病以及骨痛、骨折、蛋白尿（甚至肾衰竭）、高凝状态或静脉血栓等。
近些年随着手术、外周介入以及放疗技术的发展，除了孤立性和髓外浆细胞瘤可以选择使用手术和放射外科治疗外，其余MM仍仅能依靠药物和干细胞移植这些有限治疗方法。
据文献报道，造血干细胞移植+高剂量的化疗对MM的患者而言是能够延长生存期的治疗方案。
但多数患者并不适合或者耐受这些治疗，故我们迫切需要更有效的疗法。
随着对骨髓瘤细胞内信号通路、骨髓微环境及两者间交互作用的研究取得进展，针对其的靶向治疗为MM的治疗开辟了新的途径。
下面我们将回顾近年来文献报道的MM治疗方案。
传统化疗方案无论是作为诱导治疗或是原发耐药或复发的治疗，以马法兰、长春新碱以及糖皮质激素单药或联合用药治疗MM在目前仍是不可替代的。
2011年的中国多发性骨髓瘤的诊疗指南中亦推荐了临床目前常用的VAD、MP等化疗方案。
临床研究提示，以VAD加或不加烷基化合物方案治疗，可以通过减少血或尿的M蛋白水平使约50%患者的临床症状得以改善，但是其完全缓解率低于10%，中位生存期（MST）约3年。
靶向治疗近年来多发性骨髓瘤（MM）的靶向治疗的研究成为热点，其主要是针对骨髓微环境中MM细胞生长和生存环境的治疗方法。
治疗过程可杀伤肿瘤细胞，抑制其生长，诱导其凋亡，又可通过药物治疗改变骨髓微环境，改变肿瘤细胞与微环境的接触方式，使骨髓瘤细胞无法在骨髓中生存，从而达到治疗MM的目的。
目前，靶向治疗药物的作用主要有：1）诱导对传统药物耐药的MM细胞系及原代细胞凋亡或使细胞停滞在G1期；2）减弱MM细胞与BMSC的粘附作用；3）阻断细胞因子对骨髓微环境的破坏；4）抗血管生成；5）调节NK细胞活性，提高机体主抗MM免疫力。
JAMA：多发性骨髓瘤的诊断和治疗多发性骨髓瘤是一种以骨髓中异常克隆浆细胞为特征的血液系统恶性肿瘤，异常克隆浆细胞的生长可引起破坏性骨病变、急性肾损伤、贫血和高钙血症。
多发性骨髓瘤发病时的中位年龄为69岁，约63%的新诊断多发性骨髓瘤的患者年龄大于65岁。
2019年，全球有超过155688人被诊断为多发性骨髓瘤，并且全球每年约有10万人死于多发性骨髓瘤。
就在前天，顶级期刊JAMA发表了一篇综述，总结了目前关于多发性骨髓瘤流行病学、临床表现、诊断和治疗（包括初治、复发和支持治疗）的相关证据，现整理翻译如下。
流行病学多发性骨髓瘤在工业化国家（如澳大利亚、北美和西欧）65岁以上人群中最为普遍，美国Surveillance, Epidemiology,and End Results项目的2017年数据显示，50-54岁人群的发病率为8.2/10万人，而80-84岁则增加至50.6/10万人，发病率随年龄增长而增加。
但多发性骨髓瘤的病因仍不明了，其风险因素包括男性、职业为消防员、肥胖、二恶英/剂橙色暴露和911事件首批应答者。
此外在美国，黑人（14/10万人）的发病率高于白人（6.1/10万人）病理生理学引起多发性骨髓瘤的克隆性浆细胞来源于后生发中心B细胞。
健康人在抗原暴露（例如病毒或细菌感染）后，幼稚B细胞可正常增殖，随后IgH和IgL VDJ序列的体细胞发生超突变。
这一过程产生的骨髓中长寿浆细胞（提供持久、持续抗体产生的浆细胞亚群），是体液免疫的重要组成部分。
异常克隆浆细胞群的发展可模拟上述的正常生物学流程，但结果却是完整免疫球蛋白（intact immunoglobulin）过量。
几乎所有患者都以意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS) 作为多发性骨髓瘤的开始，65岁以上人群中有3%-5%存在克隆性浆细胞病（表1），而80岁以上人群中有10%存在克隆性浆细胞病。
MGUS 与进展为活动性（症状性）多发性骨髓瘤相关，发生率约为每年1%-2%，进展为多发性骨髓瘤的20年累积风险约为18%。
多发性骨髓瘤及血栓多发性骨髓瘤( multiple myeloma，MM) 是一种浆细胞异常增生的恶性肿瘤。
MM 患者血栓栓塞事件发生率明显高于其他实体瘤，且血栓的发展影响患者预后及远期生存率。
MM 患者血栓的形成原因除了包括疾病本身的合并症、瘤细胞因素，相关治疗药物也是一个重要的因素。
因此了解骨髓瘤患者血栓形成相关机制及预防非常重要。
多发性骨髓瘤( multiple myeloma，MM) 是一种浆细胞异常增生的恶性肿瘤，以骨髓中异常浆细胞恶性增生，血清及尿液中出现单克隆免疫球蛋白，正常免疫球蛋白受到抑制以及溶骨病变为特征。
近年来，血栓性疾病每年发病率在肿瘤患者中占 0. 5% ，一般人群中占 0. 1% ，肿瘤患者血栓形成的危险性比正常人上升 5 倍。
研究表明骨髓瘤患者血栓的发生率高达10% ～ 15% ，且随着治疗中新药物的应用，血栓发生率会进一步升高。
除了一些遗传和获得性因素，如凝血因子Ⅴ( factor Ⅴ，FⅤ) 的 Leiden 基因突变、手术、制动、高龄、肿瘤等血栓形成的高危因素外，MM患者血栓形成的独特机制包括疾病本身所导致的高黏滞血症、血清中某些凝血因子的改变、蛋白 C 系统的异常、治疗相关血栓以及单核苷酸多态性等。
尽管 MM 患者血栓的发生率很高，且血栓形成和发展是影响骨髓瘤患者预后的危险因素之一，但对其总的生存率影响不大，这与实体瘤不同。
因此，了解骨髓瘤患者血栓的发生机制以及在骨髓瘤患者中预防血栓的形成是必要的，尤其是在治疗中联合地塞米松的患者应引起重视。
MM 患者血栓形成的可能机制1. 1 高黏血症与血栓M 蛋白是浆细胞或 B 淋巴细胞单克隆恶性增生所产生的一种大量的异常免疫球蛋白，其本质是一种异常免疫球蛋白或免疫球蛋白的片段。
MM 患者产生大量的 M 蛋白与血液中红细胞黏合成网络，使血液黏度增高，因血液黏稠度增加又易发生血栓栓塞，最终出现高黏滞血症的临床表现，如出血、血栓形成，视力下降、突发性意识障碍或其他中枢神经紊乱等。
高黏滞血症最多见于巨球蛋白血症，其次为 MM，主要由 M 蛋白质量浓度、分子形式和聚合状态等决定，易产生高黏滞血症临床表现的 MM 类型依次为 Ig M ＞ Ig A ＞ Ig G。
1. 2 凝血因子异常与血栓一些获得性的凝血因子异常，如组织因子( tissue factor，TF) 、凝血因子Ⅷ( coagulation factor Ⅷ，FⅧ) 、血管性血友病因子( von Willebrand factor，v WF) 的改变已经被确定与 MM 患者血液的高凝状态有关。
TF 可同时激活凝血因子Ⅸ和Ⅹ，启动内外源性两种凝血酶联放大反应，在血栓形成过程中起着重要作用。
Shimizu 等提出 MM 患者表达较高质量浓度的 TF。
另外，血细胞、单核细胞及肿瘤细胞等在活化或凋亡时从细胞膜上脱落的质膜片段，即微粒( micro-partical，MP) 也与 MM 患者易合并血栓相关。
在生理条件下，MP 的释放是止血的作用，但若 MP 释放超过一定量时，则可能形成血栓。
根据微粒的细胞来源，微粒可分为血小板微粒 ( platelet microparticles，PMPs) 、粒细胞微粒、红细胞微粒及淋巴细胞微粒等。
在各种不同细胞释放的微粒中，能够表达TF 的微粒，即组织因子微粒( micropartical-tissue factor，MP-TF)的促凝活性最高。
有报道证实，MM 患者的 MP-TF在血浆中是高表达的。
凝血因子Ⅷ是参与血液凝固过程的蛋白质组分，在血管内皮损伤引起出血时被激活，介导血小板的黏附作用而发挥凝血功能。
v WF 是一种重要的血浆成分，可以与血小板膜糖蛋白( glycoprotein，GP) Ib-Ⅸ复合物及内皮下胶原结合，介导血小板在血管损伤部位的黏附; 也可与因子Ⅷ结合，作为载体具有稳定因子Ⅷ的作用。
此外，v WF 还能结合 GPⅡb-Ⅲa，参与血小板的聚集过程。
在内皮细胞受刺激或损伤，以及机体处于应激状态时，血浆 v WF 及 FⅧ质量浓度升高。
Auwerda 等的一项 135 例大样本的研究证明在确诊的 MM 患者中，FⅧ与 v WF 的质量浓度均显著升高，且与疾病的状态有关。
1. 3 蛋白 C 系统异常与血栓蛋白 C 系统是具有抗凝作用的血浆蛋白系统，包括蛋白 C( protein C，PC) ，蛋白 S( protein S，PS) ，血栓调节蛋白( thrombomodulin，TM) ，活化的蛋白 C 抑制物( activated protein C inhibitor，APCI) 。
PC和 PS 都是依赖维生素 K 的抗凝蛋白，PC 以酶原形式存在于血浆中。
PS 是 PC 的辅因子，可放大激活PC 作用，在骨髓增生性肿瘤( myeloproliferative，MPN) 患者中活化蛋白C( activated protein C，APC) 敏感比值( activated protein C sensitivity ratio，APCsr) 与PS 呈正相关( r = 0. 279，P = 0. 037)。
APC 通过灭活F Ⅴ和 FⅧ、抑制 FⅩa 与血小板结合以及增强纤维蛋白的溶解 3 条途径发挥抗凝作用。
当发生活化的蛋白 C抵抗( activated protein C resistance，APC-Ｒ) 或 PS 异常时，其正常的抗凝机制就会受到影响，最终可能导致血栓形成。
1997 年就有报道显示在实体瘤患者中APC-Ｒ的发生率很高，且在并发静脉血栓栓塞( venousthromboembolism，VTE) 的肿瘤患者较没有发生 VTE 组更容易出现 APC-Ｒ。
近年来，有文献显示APC-Ｒ在 MM 患者血清中的质量浓度也较高。
TM 是一种广泛存在于内皮细胞表面的跨膜糖蛋白，是启动 PC 抗凝途径中重要的辅助因子，通过与凝血酶结合成 TM-凝血酶复合物参与机体抗凝和纤溶，是一项较稳定的反映血管内皮损伤的敏感指标。
Petropoulou 等的实验研究，在 MM 患者血浆中 TM 的质量浓度高于正常人，且沙利度胺组、地塞米松组治疗的患者血浆 TM 质量浓度更高。
由此可以推断，TM 质量浓度的增加可能与药物或疾病本身造成的内皮损伤有关。
此外，一种分子结构类似 FⅧ、FⅨ、F Ⅹ的维生素K 依赖的蛋白，即蛋白 Z( protein Z，PZ) 在 MM 患者血浆中的表达较正常人低。
PZ 可以通过结合磷脂表面的蛋白酶抑制物达到灭活 FⅩa 的作用，因此低 PZ可能引起 MM 患者发生血栓。
1. 4 治疗相关的血栓形成机制近年来，临床研究证实，新的抗肿瘤药物沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米可明显提高 MM 患者治疗反应率，联合地塞米松使用，会进一步增强其破坏骨髓瘤细胞的作用。
但血栓事件的发生已被视为这些方案最严重的合并症之一。
沙利度胺作为一种免疫调节剂，通过抑制血管的生成来诱导 MM 细胞凋亡或抑制其生长，在其发挥抗血管新生的同时可使γ-干扰素( interferon-γ，INF-γ)和白介素－2( interleukin-2，IL-2) 质量浓度升高，而前者可使血管内皮的血栓形成活性增高。
一项 Meta分析结果表明，沙利度胺、地塞米松及两者联合增加 VTE 的风险分别为 2. 6、2. 8及 8. 0 倍。
雷那度胺是一种类似沙利度胺的免疫调节剂。
它通过调节分泌 IL-2、IL-6、INF-γ的细胞信号转导抑制因子1( suppressors of cytokine signaling 1，SCOS1) 的表达，以及使骨髓微环境中已经失调的核因子κB受体活化因子配体( receptor activator for nuclear fac-tor-κ B ligand，ＲANKL) 与骨保护素 ( osteoprotegerin，OPA) 的比例恢复正常和抑制 MM 患者细胞中的黏附分子，如整合素α8( integrin alpha-8，ITGα-8) 、细胞黏附分子2( intercellular adhesion molecule 2，ICAM2) 的表达发挥作用这或许是 MM 患者单独使用雷那度胺时血栓的发生率较低的原因。
一项对于难治/复发 MM 患者的多中心研究显示单用雷那度胺的血栓事件发生率为 4. 5% ，而当其联合地塞米松时血栓事件发生率会明显上升，原因可能是由于药物间相互作用，或药物对骨髓瘤细胞的聚集作用以及对静脉血管内皮的作用，使血栓形成增加。
硼替佐米作为一种蛋白酶体抑制剂用于 MM 患者，目前的报道显示，其血栓事件的发生率是较低，硼替佐米 VTE 的发生率＜ 5% 。
一项实验研究表明PSMC1 基因缺陷的小鼠的巨核细胞在体外培养后不能产生血小板。
Nayak 等在小鼠的研究中发现，当正常小鼠的颈动脉受到光化学刺激后，硼替佐米可延长其形成血栓的时间，且可以使多种细胞表达转录因子Kruppel 样因子( Kruppel-like factor2，KLF-2) 增加，从而来延长血栓形成的时间。
这些研究解释了应用硼替佐米 VTE 发生率较低的可能原因。
1. 5 其他血栓形成的可能机制纤溶和抗纤溶系统异常也可能导致血栓的发生。
研究显示MM 患者血浆中IL-6、C 反应蛋白( C re-action protein，CＲP ) 和纤溶酶原激活物抑制物1( plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1) 以及凝血酶激活的纤溶抑制物( thrombin-activatable fibrinolysis in-hibitor，TAFI) 质量浓度明显升高。
Balcik 等发现新确诊的 MM 患者血浆中 TAFI 质量浓度与血清白蛋白和血红蛋白质量浓度呈负相关，与β2 微球蛋白质量浓度和疾病的分期呈正相关。
单核苷酸多态性( single nucleotide polymorphisms，SNP) 也可以影响凝血功能，Dir 等发现 MM 患者中携带血管内皮细胞C 受体 ( endothelial protein C receptor，EPCＲ ) 4678G / C基因的血栓发生率降低。
MM 患者并发血栓的防治MM 患者容易合并血栓，尤其当沙利度胺或雷利度胺联合地塞米松或蒽环类药物治疗后，血栓形成风险明显增加。
因此能够准确评估 MM 患者血栓形成的危险因素，及时予以抗凝从而预防血栓形成显得尤为重要。
目前临床上应用比较广泛的有阿司匹林、低相对分子质量肝素、华法林等。
一项 659 例以沙利度胺为治疗基础的 MM 患者的研究显示，除老年人外，使用阿司匹林、华法林或低分子肝素，对减少严重的血栓栓塞事件的发生、急性心肌梗死和猝死的发生率没有明显差异; 在老年组，华法林的效果较低分子肝素差。
