结肠定位延迟释药系统(二)

口服结肠定位释药系统的设计(一)作者：刘林，段芳，梁国成，陈求芳，廖华卫，周毅生【关键词】结肠定位释药；时滞效应；压力依赖；自调式；脉冲式口服结肠定位给药系统（，OCDDS）是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释（脉冲）、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段。

溃疡性结肠炎、Crohn’s等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治疗。

普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。

应用结肠定位给药技术，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型。

将一些蛋白质、多肽类药物制成结肠定位给药系统，可使其在结肠内释药并吸收进入血液循环，避免了胃与小肠中的消化酶对药物的破坏，此法比注射更方便。

此外，利用药物在结肠释放的时滞效应，可以准确有效地治疗哮喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜规律性疾病，开发24h缓控释制剂，减少给药次数，提高患者的顺应性。

1结肠的生理特点及吸收机制结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分〔1〕。

临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。

结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢复到最初的状态。

第十五章缓控释制剂（1）重点考点：1. 缓、控释制剂的释药特点、设计原则与要求；常用的辅料及释药机制；常见缓、控释制剂的类别及组成与结构；质量评价方法。

2. 口服择时和定位制剂的常见类别及释药机制。

第一节概述缓释制剂（sustained-release preparation）：系指在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速地释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，能显著增加患者依从性的制剂控释制剂（controlled-release preparation）：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率较少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂迟释制剂（delayed-release preparation）：系指给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂缓释、迟释、控释制剂都可统称为调释制剂优点：1、使用方便：对半衰期短需要频繁给药的患者，可以减少给药次数，大大提高患者依从性，使用方便2、释药徐缓：使血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物毒副作用3、降低药物毒副作用4、疗效好：缓控释制剂可发挥药物的最佳治疗效果5、可定时、定位释药缺点：1、临床应用中剂量调节的灵敏度较低，遇特殊情况不能及时停药2、缓控释制剂是基于健康人群参数而来，受疾病状态影响时难以灵活调节给药方案3、缓控释制剂的生产工艺复杂，成本较高第二节口服缓控释制剂一、缓控释原理缓控释制剂分类：膜控型、骨架型、渗透泵型原理：溶出、溶蚀、扩散、渗透压、离子交换（一）控制溶出释药原理：Noyes-Whintney方程方法：1、制成溶解度小的盐或酯2、制成药物-高分子化合物难溶性盐3、控制粒子大小（二）控制扩散释药原理1、贮库型1）原理：依赖半透膜的控释作用，药物首先溶解成溶液，再从制剂中扩散处理融入体液2）制剂形式分类：包衣片剂和包衣微丸；根据包衣膜特性分类：水溶性包衣膜和含水性孔道包衣膜3）贮库型给药系统药物释放主要取决于包衣膜性质2、骨架型1）骨架型缓控释制剂系指药物均匀分散在骨架材料中制成的制剂2）原理：依靠骨架本身的控释作用3）释放过程：释放介质会向骨架核心方向扩散，骨架最外层药物会首先暴露在释放介质中，首先溶解，骨架内药物不断向外扩散直至释放完毕4）扩散时路径不断增多，释放速率下降，骨架内药物溶出速度一般大于药物溶解离开骨架时的扩散速度5）模型建立假设条件A）药物释放时保持伪稳态B）药物粒径远小于药物从骨架扩散出去的平均距离C）理想的漏槽状态D）药物在骨架中的扩散系数保持不变，药物与骨架无相互作用6）改变药物释放方法：A）骨架中药物的初始浓度B）孔隙度C）骨架中的弯曲因子D）形成骨架的聚合物系统组成E）药物溶解度3、通过扩散原理达到缓控释作用的方法1）包衣2）微囊化3）制成不溶性的骨架片4）制成植入剂5）制成经皮吸收制剂6）增加黏度以减少扩散速度（三）控制溶蚀与扩散相结合的原理1、释放系数为1时，释药速率与时间无关，即符合零级动力学，对于片状系统，又称Ⅱ相转运2、释放系数为0.5和1.0时，分别表示扩散控制和溶蚀控制的释放规律，两个数字仅适用于片状骨架，介于0.5和1.0之间时表示受两者共同作用的结果，为不规则转运（四）渗透泵控制释药原理：以渗透泵作为驱动力可以均匀恒速的释放药物，实现零级释放（五）离子交换释药原理1、离子交换系统是由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上有成盐基团，可与药物结合，当带有适量电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来2、药物与树脂结合方法1)静态交换法：操作简单、设备要求低、可分批进行，不过交换不完全，树脂有一定损耗,药物吸附量小2)动态交换法：多次交换，药物吸附量多，操作工序长二、缓控释制剂的设计（一）药物理化性质与剂型设计1、剂量：1）口服制剂单次给药剂量上限为0.5~1.0g，，同样适用于缓控释系统2）通常单次给药剂量过大药物不适合设计成缓控释制剂3）有时采用一次服用多片的方法降低每片药物含量2、理化参数：药物的溶解度、pKa和分配系数的剂型设计时必须考虑的因素3、胃肠道的稳定性（二）生物因素与剂型设计1、生物半衰期：半衰期大于24小时，和小于一小时的不适合制成缓控释制剂2、吸收3、代谢：吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度会降低（三）缓控释制剂的设计要求1、生物利用度1）缓控释制剂与普通制剂具有生物等效性，生物利用度在普通制剂的80%~120%2）吸收部位在胃和小肠，宜设计成12小时服用一次吸收部位在结肠，则设计成24小时服用一次2、峰、谷浓度比3、处方设计：1）药物的选择：缓控释制剂适合半衰期在2~8小时的药物，可以降低药物在体内的波动性打破限制的药物A）半衰期很短或很长的药物也能制成缓控释制剂B）以前认为抗生素制成的缓控释制剂易导致细菌耐药性，现在已有上市药物C）肝脏首关效应强的宜制成速释制剂，现在亦能制成缓控释制剂D）成瘾性的药物也制成了缓控释制剂2）药物剂量A）一般根据普通制剂的用法和剂量来定B）心脑血管类和内分泌药物制成缓控释制剂将最低起始剂量设定为制剂的剂量，具体应用时视病情酌情可加3）辅料：主要用来控制调节药物释放速度A)阻滞剂分类：骨架型、包衣型、增稠型B)缓释包衣材料包括：不溶性材料、肠溶性材料三、缓控释制剂的简介（一）骨架型缓释制剂1）骨架制剂是指药物和一种或多种惰性骨架材料通过压制、融合等技术制成的片状、粒状、团块状或其他形式的制剂，他们在水或生理体液中能维持或转变整体式骨架结构2）药物以分子或微晶形态均匀分散在骨架中，骨架起贮库作用，能控制制剂的释药速率3）骨架型缓释制剂因其制备简单，可使用传统的生产工艺和设备，成为使用最广泛的骨架制剂1、亲水性凝胶骨架片1）最常用材料为HPMC，可采用湿法制粒压片和粉末直接压片制得2）主要参数为骨架材料与主要成分的比例及骨架材料的分子量，主药与辅料的粒子大小HPMC类型，处方中电解质也会影响释放速率3）水溶性药物的释放机制：扩散和凝胶层的不断溶蚀水中溶解小的药物释放机制：凝胶层的溶蚀2、蜡质类骨架片：又称溶蚀类骨架片优点：1）可避免胃肠局部药物浓度较高，减少刺激性2）小的溶蚀性分散颗粒易于在胃肠黏膜上滞留而延长胃肠转运时间，提供了更持久的作用3）受胃排空和食物影响较小机制：以溶蚀为主，呈一级释放速率制备工艺：1）湿法制粒压片2）溶剂蒸发法：将药物和辅料的水溶液或分散体加入熔融的蜡质中，然后将溶剂蒸发，干燥，混合制成团状在颗粒化3）熔融法：将药物与辅料直接加入熔融蜡质中，温度略高于蜡质熔点，将熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或导入旋转盘中制成薄片，再磨碎过筛形成颗粒4）热混合法：将药物与十六醇在玻璃化温度60摄氏度混合，团块用玉米朊醇溶液制粒3、不溶性骨架1）由水不溶材料制成，释放药物后，骨架随粪便排出2）释药分三步：消化液渗入骨架孔内、药物溶解、药物自骨架孔道扩散释出3）可将缓控释材料粉末与药物混合后直接压片制备4）颗粒状骨架压制片的形式：将不同释放速度的颗粒混合压片；微囊或微球压片；小丸压片5）胃内滞留片的目的：促进弱酸药物和十二指肠短有主动转运的药物的吸收；提高在肠道环境中不稳定药物在胃部的吸收；实现提高治疗胃部和十二指肠部位疾病的药物的疗效；延长胃肠道滞留时间，药物得到充分吸收6）生物黏附片作用机制：机械嵌合；与黏蛋白发生黏附；辅料与细胞表面结合7）骨架型小丸（二）膜包衣缓释制剂1）膜控型缓控释制剂：是指将一种或多种包衣材料对片剂的颗粒、片剂表面、胶囊的颗粒和小丸等进行包衣处理，以控制药物溶出进而扩散制成的缓控释制剂2）控释原理为控制扩散，释放动力为膜内外的渗透压1、微孔膜包衣片：零级或接近零级速率释放2、膜控释小片：优点：释药速率稳定；是一种剂量分散性的控释制剂，具有包衣颗粒剂的优点，又能克服包衣颗粒难以达到的理想零级释药的缺点；制成小片使包衣个体在大小、形状和厚度上整齐一致，故质量均匀，释药恒定，克服了颗粒剂形状大小不一致导致包衣厚度不规则，进而影响释药速率的缺点；生产工艺较小丸简便，易于大生产，易于质量控制3、肠溶膜控释片：药物片芯外包肠溶衣，再加上含药的糖衣层4、膜控释小丸：由丸芯和控释薄膜衣组成（三）渗透泵控释剂1、原理为渗透压，由药物、半透膜材料、渗透压活性物质，推动剂组成（四）质量评价1、体外评价1）缓控释药物释放度可采用桨法、转篮法及小杯法（第四法和第五法用于透皮贴剂），美国药典中还有流通地法、复吊桶法2）释放度试验方法：A)释放介质以去空气的新鲜水最佳，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位使用稀盐酸或磷酸盐缓冲液，难溶性药物不采用有机溶剂，加少量表面活性剂B)释放介质体积要求不少于形成药物饱和溶液的3倍并脱气C)缓控释制剂应选用与厅日吸收特性最相关的ph作为质量控制的条件3）取样点的设计：A)试验要求：除肠溶制剂外体外释放速率试验能反应出受试制剂释药速率的变化特点，且能满足统计学上的需要，释药全过程不低于给药时间间隔，且累积释药率要达90%以上B)制剂质量研究中，应将释药全过程数据制作累积释放率-时间的释药速率曲线图，制定出合适的取样点C)一般设计3个取样点取样时间点累积释药率作用0.5~2小时约30% 考察是否存有突释中间时间点约50% 确定释药特性最后时间点>75% 考察释药量是否基本完全4）结果分析A）为了直观的说明不同ph条件下药物释放的差异，缓控释制剂的释放曲线最好做三维图，即时间、Ph、释放量B）释药数据可用4种常用数学模型拟合，即零级方程、一级方程、Higuchi方程和Peppas方程2、体内评价1）意义：在动物或人体内验证该制剂控制释放性能的优劣，评价体外实验方法的可靠性，并通过体内试验进行制剂的体内动力学研究，计算各动力学参数，为临床用药提供可靠依据2）体内评价包括：生物利用度和生物等效性生物利用度：是指制剂中的药物吸收和进入人体血液循环的速度和程度生物等效性：是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下给以相同剂量，其吸收速度和程度有没有明显差距3）单次给药的实验目的：比较受试者在空腹状态下服用缓控释制剂与参比制剂的吸收速度和程度的生物等效性，并确定受试制剂的缓控释药物动力学特征4）多次给药实验目的：比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况5）参比制剂一般选用国内外上市的同类缓控释的主导产品，若为创新缓控释制剂，则采用国内外上市的同类普通制剂产品3、体内外相关性：反应整个体外释放曲线与血药浓度-时间曲线间的关系1）体内外相关性的分类：A）体外释放曲线与体内吸收曲线上对应点相关，即点对点相关，两线可以重合B）应用统计矩阵分析建立体外释放平均时间与体内平均滞留时间的相关，由于产生相似的平均滞留时间可有不同的体内曲线，因此平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线C ）一个释放时间点与一个药动学参数之间单点对应，表示部分相关2）体内外相关性的要求：缓释、控释、迟释制剂体内外相关性是指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线对应的个时间点回归，得到直线回归方程的相关系数符合要求，即可认为具有相关性3）体内外相关性的建立A）体外累积释放率-时间的释放曲线的建立B）体内吸收速率-时间的吸收曲线的建立C）体内-体外相关性的检验：当体外药物释放为体内药物吸收的限制因素时，利用线性最小二乘法回归原理，得直线回归方程，直线系数大于临界相关系数可确定体内外相关第三节口服择时和定位制剂一、概述口服定位释药系统：是指口服后能将药物选择性的输送到胃肠道的某一特定部位，以速或缓控释药物的剂型目的：1）改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠道下的失活2）治疗胃肠道的局部疾病，，可提高疗效、减少剂量，降低全身副作用3）改善缓控释制剂受胃肠道影响造成吸收不完全、个体差异大的现象二、择时与定位释放原理：择时系统是通过时滞机制，定位系统通过胃肠道生理特点实现（一）时滞型脉冲释放1、溶蚀包衣原理：调节衣膜的组成及厚度，可调节衣膜的溶蚀速率，从而达到时滞释放2、压力爆破原理：水分进入药芯溶解药物，使药芯体积不断增大，撑破包衣膜释放药物3、胃肠转运时滞原理：利用pH触发或菌群触发，时滞药物在小肠转运时间（二）pH触发定位释放1、胃部pH为1.0~1.2，病理、吃饭后为3~5，材料有胃溶型丙烯酸树脂Ⅳ号2、十二指肠pH为5.0~5.5，避免胃部或胃酸的影响，采用虫胶、CAP等材料3、结肠常用材料EudragitL、S、FS（三）菌群触发释放（四）胃内滞留定位释放1、机制：胃内漂流、胃内黏附2、意义：充分保证药物在吸收部位前释放，提高某些药物生物利用度三、择时与定位递送系统简介（一）渗透泵脉冲释药递送系统（二）包衣脉冲释药递送系统（三）定时脉冲塞胶囊递送系统（四）结肠定位释药递送系统：口服结肠定位给药系统OCDDS1、优点：1）提高结肠局部的药物浓度，提高疗效，有利于治结肠局部疾病2）结肠给药可避免肝脏首关效应3）结肠部位酶活性低，利于多肽和蛋白质等大分子药物吸收4）固体制剂在结肠转运时间很长，对缓控释制剂的的开发具指导意义分类：1、时间控制型OCDDS2、pH依赖型OCDDS3、时间和pH依赖结合型OCDDS4、压力控制型OCDDS5、酶解或细菌降解型OCDDS1）前提药物的OCDDS2）包衣型的OCDDDS2）骨架片型的OCDDS。