粉碎与筛分(片剂进阶)

﹡李绍安﹡广东﹡ 《片剂基础知识》 《片剂进阶》 粉碎与筛分PARTICLE SIZE REDUCTION/SEPARATION通常药粉是多分散的，如含有不同大小的颗粒，多分散性使得药物的制剂生产困难。

单一大小的颗粒（即颗粒大小相等）用于制剂是最理想的。

实际上粒径分布很窄的粉末也可以避免生产过程中的困难。

粉碎并不足于形成单一粒径或粒径分布很窄的粉末。

因此粉碎和筛分结合才能达到目的。

许多的工业需要靠粉碎来提高功效和满足要求。

化工、食品、制药、矿业都要用到粉碎。

如粉碎塑料以便回收处理、从矿石中提取有价值的成份，从谷物中分离纤维、提高药物的生物利用度等。

有许多粉碎设备，依一定的经验来处理特定的物料，然后将这些物料作其它用途。

一、定义粉碎（Particle Size Reduction）：用机械的方法靠一种或多种机理将颗粒变成小片。

所有的机械方法通常指磨。

颗粒（Particle）：指单独的结晶或通常称为团结的多个结晶的组合。

筛分（Particle Separation）：按颗粒的大小进行分类。

二、粉碎的机理：粉碎是不同应力作用的结果。

不同的应力作用于颗粒，颗粒就会产生形变，应力与形变的关系见图1。

﹡李绍安﹡广东﹡《片剂基础知识》《片剂进阶》图1 应力与形变图1中开始的线性部分由Hookers 定律定义，应力与形变成正比。

线性部分的斜率代表杨氏模量。

用刚度或软度表示，单位为MPa 。

如果应力没有超过弹性形变的限度 (Hooke 定律区域), 物料就可以复原。

当应力消去时，颗粒变为原来的形状。

弹性形变限度也称为yield point 。

作用于形变颗粒的应力的能量转为热。

塑料是最好的例子。

当应力达到yield point 时应力-形变曲线不再呈线性。

超过了yield point 就会产生不可逆的塑性形变。

曲线下面积代表断裂韧度（fracture toughness 或or modulus of toughness). 这是物料冲击强度的近似测量。

当作用力超过弹性限度时，颗粒就会断裂。

常见的粉碎模式如下：表1 粉碎的模式冲击（Impact）：外力瞬间作用于颗粒/团块的表面而粉碎。

外力来源于颗粒与颗粒或颗粒与磨之间的碰撞。

摩擦（Attrition）：外力平行作用于颗粒的表面。

挤压（Compression）：外力向颗粒中心方向缓慢（与冲击相比）作用于颗粒的表面。

剪切：向物料施加剪裁切力。

粉碎过程适用的理论如下：﹡李绍安﹡广东﹡《片剂基础知识》《片剂进阶》粉碎的过程大颗粒因为断裂或磨控形成小颗粒– 小的裂隙– 颗粒越小所需的能量越多断裂磨擦﹡李绍安﹡广东﹡《片剂基础知识》《片剂进阶》粉碎与表面能三、粉碎常用的设备1、设备原理a. 流能磨（Fluid Energy Milling）由于颗粒与颗粒之间的高速碰撞与磨擦而粉碎。

也称为微粉化（micronizing）。

b. 冲击磨（Impact Milling）受高速机械冲击或其它颗粒的高速冲击而粉碎。

也称为milling, pulverizing, 或Comminuting。

c.剪切Cutting靠机械切而粉碎。

d. 挤压磨（Compression Milling）告两个表面的挤压和过筛而粉碎。

e. 过筛（Screening）靠过筛时的磨擦而粉碎。

也称为milling或deagglomeration。

f. 滚转磨（Tumble Milling）由于研磨介质的磨擦而粉碎。

g. 筛分（Separating）仅靠颗粒的大小分离而不存在明显的粉碎。

也称为screening或bolting。

﹡李绍安﹡广东﹡《片剂基础知识》《片剂进阶》B. 设备的分类1. 流能磨按转动部分和腔室的外形、管嘴、分类器进行细分。

Tangential JetLoop/OvalOpposed JetOpposed Jet with Dynamic ClassifierFluidized BedFixed TargetMoving Target2. 冲击磨按研磨头的外形、研磨衬板、分类器进行细分。

Hammer Air SweptHammer ConventionalPin/DiscCage3. 剪切磨尽管所用的刀不同、外观各不相同，剪切磨没有分类。

4. 挤压磨尽管挤压磨有一个面运动和两个面运动的，但没有分类。

5. 过筛磨按转动部件的不同进行分类。

Rotating ImpellerRotating ScreenOscillating6. 滚转磨按研磨介质及磨是否振动进行分类。

Ball MediaRod MediaVibrating7. 筛分器（Separators）按致使颗粒运动的机械方式分类。

Vibratory/ShakerCentrifugal﹡李绍安﹡广东﹡《片剂基础知识》《片剂进阶》﹡李绍安﹡广东﹡《片剂基础知识》《片剂进阶》﹡李绍安﹡广东﹡《片剂基础知识》《片剂进阶》四、为什么要进行粉碎粉碎通常是制药学家最后提及的单元操作。

为什么要粉碎？不对颗粒特性进行控制将无法进行处方研究。

﹡李绍安﹡广东﹡《片剂基础知识》《片剂进阶》﹡李绍安﹡广东﹡《片剂基础知识》《片剂进阶》粉碎通过如下几方面影响可生产性：粉末流动性、粉末的混合和分离、可压性、功能（Particle Size on Performance ）、影响溶出速率和生物利用度、GI tract and accessability (e.g. inhaled particles)。

从分子水平理解表面物料对性能表现的影响﹡李绍安﹡广东﹡ 《片剂基础知识》 《片剂进阶》粒径与溶出速率的关系Noyes and Whitney 方程 d m /d t = kA (C s - C)d m /d t 溶出速率k 溶出速率常数 A 溶出固体的表面积 Cs 饱和扩散层的药物浓度 C t 时刻溶出介质中的药物浓度.溶出基于扩散层概念 和Fick 第一定律dC/d t =D A (Cs - C)/Vh 该方程式表明增加表面 积可以加快溶出速率。

粒径与溶出速率的关素不同粒径固体分散体溶出曲线粉碎的优缺点：优点：含量均一流动均一，有效提取与干燥，有利于药物的吸收和溶出，提高生物利用度，提高物理稳定性，增大表面积和粘性，用于制备粉雾剂、眼用制剂和注射用混悬剂。

缺点：造成药物降解，可能造成混合较差，造成污染，噪声问题，造成晶型的变化，脱水。

﹡李绍安﹡广东﹡《片剂基础知识》《片剂进阶》﹡李绍安﹡广东﹡ 《片剂基础知识》 《片剂进阶》微粉化对晶型的影响：微粉化压力 磨内物产的D50 非晶型所占的百分数 (MPa) (um) (%)0.24 1.6 None detected (<1%) 0.31 2.1 2.0 0.41 3.1 3.3 0.52 1.2 6.7﹡李绍安﹡广东﹡ 《片剂基础知识》 《片剂进阶》﹡李绍安﹡广东﹡ 《片剂基础知识》 《片剂进阶》﹡李绍安﹡广东﹡ 《片剂基础知识》 《片剂进阶》﹡李绍安﹡广东﹡ 《片剂基础知识》 《片剂进阶》五、影响粉碎的因素据物料的性质来处理物料是很重要的，最重要的物粒性质是硬度，所有的粉碎都会增加表面积并需要能量，所需的能量与物料结合的力成正比。

流动性也是一个重要的因素，因为粉碎是连续的，但通常因为桥连被堵塞流动中断。

粉碎（Size reduction）也称为comminution或diminution或pulverization。

通常可以用两种方法来粉碎，即沉淀和机械法。

沉淀方法是将物质溶解于一定的溶剂中。

这种方法适用于原料或原料药的生产。

无机化学物如碳酸钙，碳酸镁，黄色氧化汞，用沉淀法。

机械法通常靠奉研磨设备的机械力。

(如球磨，滚转磨, 胶体磨等). 硬度、韧性、粘性、滑性、水份、熔点、软化点、研磨性及其它性质(物料结构,大小,外形,流动性和密度)、粉碎前后粒径比都会影响粉碎。

六、特殊的粉碎技术微粉技术微粉化(粒径小于20 µm) 有利于改善溶出，提高生物利用度，有利于产品处方优化。

最常用的是tangential fluid energy mills或pancake mills，也有用High-pressure air/gas 。

Gran-U-Lizer™ 技术Gran-U-Lizer™ 产率高，细粉少。

粉碎后的颗粒很少被重复粉碎，因此颗粒的粒径分布很窄。

Jet-O-Mizer™ 粉碎系统Jet-O-Mizer是低能耗高产率(1 ~ 12,000 lb/h)的喷射磨。

能保证获得期望的产品质量。

用于制备0.5-45 microns的细粉。

适应各种物料如无菌的、热不稳定的、挥发性的物料。

微流体粉碎（Microfluidics particle size reduction）用于制备混悬剂，可以制得极细的颗粒，颗粒的粒径分布极窄，所得产品有较高的稳定性。

乳剂通常通过过滤除菌，因此乳粒应极细，才不至于聚集于过滤设备。

用这种技术可使乳剂胜利进行过滤除菌。

化工、制药、食品等行业都需要粉碎。

粉碎在制药工业中尤为重要。

粉碎的好处是可以获得均一的含量、均一的流动性，利于混合、干燥等。

随着技术的发展，粉碎的范围将更广泛，并将应用于制药生产的传统剂型与新剂型，给药系统、超临界技术、纳米技术中。

﹡李绍安﹡广东﹡《片剂基础知识》《片剂进阶》﹡李绍安﹡广东﹡ 《片剂基础知识》《片剂进阶》。