1,3,4-噻二唑类化合物的合成解析

具有抗MRSA活性的碳青霉烯类新化合物的合成与抗菌活性研究(1)随着硫霉素的问世和青霉素、头孢菌素耐药菌的出现，碳青霉烯类抗生素已成为当前治疗院内严重感染，包括多重耐药菌感染的一类有效的抗菌药物。

虽然，亚胺培南、美罗培南等已上市的碳青霉烯具有很强的抗菌活性、超广的抗菌谱，并对β—内酰胺酶稳定，但对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(methicillin—resistant Straphylococcus aureus，MRSA)缺乏有效的抗菌活性。

从1961年第一次发现MRSA以来，MRSA现已成为全世界范围内最常见的院内感染病原菌。

由于该菌不仅对各类β—内酰胺类抗生素具有内在的耐药性，而且通过获得其它耐药基因而呈现出对其它类抗生素的多重耐药性，给临床治疗带来了严重问题。

目前，万古霉素(Vancomycin)作为临床上治疗MRSA感染的一线用药，但因其具有副作用，限制了它在临床上的应用。

而且，随着万古霉素在临床上的广泛应用，万古霉素耐药的MRSA和肠球菌的出现，已成为临床上更为棘手的问题。

因而，迫切需探寻新的具有强抗MRSA活性的碳青霉烯类抗生素。

碳青霉烯对MRSA缺少有效活性，推测可能与大多数青霉素和头孢菌素一样，不能很好地与MRSA特有的青霉素结合蛋白PBP2a(或PBP2，)相结合。

因而，在碳青霉烯中引入与PBP2a的“结合元素”，提高与PBP2a的亲合力，有可能提高碳青霉烯的抗MRSA活性。

根据这一设计思路，我们设计了l，3，4—噻二唑碳青霉烯类新化合物60a—f。

通过三氟甲磺酸酐活化1—β甲基碳青霉烯双环母核，将制备的5—取代的2—巯基—1，3，4—噻二唑侧链引入碳青霉烯双环母核的C—2位，脱去保护基，成功地合成了1，3，4—噻二唑碳青霉烯类新化合物60a—f’钾盐。

并测定了新化合物60a—e的体外抗菌活性。

在合成的新化合物中60a、b的活性最强，其抗菌活性与对照药泰能、美罗培南、万古霉素相比：(1)对MSSA抗菌活性明显优于万古霉素及美罗培南16倍；与泰能相等。

1,3,4-噻二唑结构式
摘要：
一、噻二唑结构式的定义与性质
1.定义
2.性质
二、噻二唑结构式的应用领域
1.医药领域
2.农药领域
3.其他领域
三、噻二唑结构式的合成方法
1.反应原理
2.实验操作
四、噻二唑结构式的未来发展趋势与展望
1.研究进展
2.发展方向
正文：
噻二唑结构式是一种具有特殊结构的有机化合物，其化学式为
C2H2N2S2，通常呈现为无色或淡黄色晶体。

它的分子结构中包含一个噻唑环和两个唑环，具有许多有趣和有用的化学性质。

在医药领域，噻二唑结构式被广泛应用于药物的设计和合成中。

例如，一些抗肿瘤药物，如依托泊苷和替尼泊苷，就是基于噻二唑结构式设计的。

此
外，噻二唑结构式还可以用于合成一些抗菌、抗病毒和抗炎药物。

在农药领域，噻二唑结构式同样具有广泛的应用。

由于噻二唑结构式具有较高的生物活性和较低的毒性，因此，它可以用于合成一些高效、低毒的农药。

例如，一些噻二唑类杀虫剂和杀菌剂，如噻二唑硫磷和噻二唑咪鲜胺，就是基于噻二唑结构式设计的。

在合成方法方面，通常采用胺和硫醇为原料，在催化剂的作用下进行反应，从而合成噻二唑结构式。

具体的实验操作包括反应物的配比、反应条件、催化剂的选择等。

未来，噻二唑结构式在医药和农药领域的应用将继续扩大，同时，研究人员也将探索新的合成方法，以满足日益增长的需求。

此外，噻二唑结构式在其他领域的应用也将得到进一步的拓展，如材料科学、能源等。

罗库溴铵合成路线
罗库溴铵是一种常用的药物，主要用于治疗高血压和心绞痛等心血管疾病。

它的合成路线是通过多步反应来完成的。

需要合成2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑。

这个化合物是罗库溴铵的前体，可以通过硫脲和甲基丙烯酸酯的反应来制备。

这个反应需要在碱性条件下进行，产物需要经过结晶和纯化才能得到高纯度的产物。

接下来，需要将2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑和溴乙酸酯反应，得到2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑乙酸酯。

这个反应需要在酸性条件下进行，产物也需要经过结晶和纯化才能得到高纯度的产物。

然后，需要将2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑乙酸酯和三乙胺反应，得到罗库溴铵。

这个反应需要在碱性条件下进行，产物也需要经过结晶和纯化才能得到高纯度的产物。

需要对罗库溴铵进行结晶和干燥，得到最终的产品。

这个过程需要严格控制温度和湿度，以确保产品的质量和稳定性。

总的来说，罗库溴铵的合成路线比较复杂，需要多步反应和严格的纯化过程。

但是，这个药物的疗效显著，对于心血管疾病的治疗有很好的效果。

因此，这个合成路线在医药工业中得到了广泛的应用。

1,3,4-噻二唑类介离子衍生物的设计合成及其生物活性研究本文以新型介离子类杀虫剂三氟苯嘧啶（Triflumezopyrim,TFM）和Dicloromezotiaz为先导结构,引入与硫醚结合的1,3,4-噻二唑活性骨架,设计合成了系列1,3,4-噻二唑类介离子化合物。

采用喷雾法测试了目标化合物对白背飞虱（Sogatella furcifera（Horváth））的杀虫活性;采用直接触杀法对南方根结线虫二龄幼虫进行了室内离体杀线虫活性测试;并通过浑浊度法对水稻白叶枯病菌（Xanthomonas oryzae pv.oryzae（Xoo））、水稻细菌性条斑病菌（Xanthomonas oryzae pv.oryzicola（Xoc））和柑橘溃疡病菌（Xanthomonas citri pv.citri（Xcc））进行了抑菌活性测试,对具有较好抑菌活性的化合物进行初步抑菌机理研究。

本文主要工作总结如下:1.以三氟苯嘧啶和Dicloromezotiaz为先导结构,采用活性亚结构拼接原理,引入与硫醚结合的1,3,4-噻二唑活性骨架,设计合成了24个新型1,3,4-噻二唑类介离子化合物,并通过核磁共振氢谱（¹H NMR）、核磁共振碳谱(¹³C NMR)、核磁共振氟谱(¹⁹F NMR)和高分辨质谱（HRMS）对目标化合物进行结构表征。

2.采用喷雾法,以白背飞虱为测试对象,在100μg/mL浓度下测试了目标化合物的杀虫活性,大多数目标化合物对白背飞虱都有杀虫活性,其中化合物8c和8h的活性最好,对白背飞虱的致死率均为70%,但是低于对照药剂三氟苯嘧啶（100%）。

3.采用直接触杀法,以南方根结线虫二龄幼虫为测试对象,在100μg/mL浓度下测试了目标化合物的杀虫活性,,结果表明这类化合物对南方根结线虫基本没有杀虫活性。

专利名称：一种1,3,4-噻二唑类化合物的制备方法及其制备的化合物
专利类型：发明专利
发明人：甘宗捷
申请号：CN202010799259.2
申请日：20200811
公开号：CN111995620A
公开日：
20201127
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于药物化学领域，具体涉及一种1,3,4‑噻二唑类化合物的制备方法及其使用该制备方法制备的化合物，所述方法以硫代酰肼类化合物和酰胺类化合物为原料，以温和，便宜易得的硫酸氢钾为催化剂，无溶剂化制备1,3,4‑噻二唑类化合物，完全避免了腐蚀性等有害试剂的使用，同时收率可高达85％，后处理方便，适合工业化生产。

本发明提供的使用上述方法制备的化合物可以作为中间体合成具有抗菌、抗癌、抗结核和抗炎的药物。

申请人：重庆医科大学
地址：400016 重庆市渝中区医学院路1号
国籍：CN
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含1，3，4-噻二唑环的4-噻唑啉酮类化合物的合成研究噻唑啉酮类化合物是一类重要的杂环化合物,因具有特有的生物活性,如抗癌、抗真菌、抗结核、催眠、抗痉挛、驱虫和强心血管作用等,而被广泛应用于医药领域。

此外,它们也是一类重要的化工原料,是染料、农药的合成中间体,因而倍受关注。

我们以2-氨基-5-芳氧亚甲基/芳基-1,3,4-噻二唑为原料,合成了四类含1,3,4-噻二唑环的杂环衍生物。

希望能够从简单的原料出发,在温和的条件下经过简单的步骤制得具有潜在高生物活性的化合物。

本论文的主要工作是4-噻唑啉酮类杂环化合物和2-取代氨基-1,3,4-噻二唑衍生物的合成研究,共分为两大部分:第一部分含1,3,4-噻二唑环的4-噻唑啉酮类化合物的合成第一章综述了4-噻唑啉酮及其衍生物的生物活性及其合成研究进展,以及微波辐射技术在有机杂环化合物合成中的应用。

第二章2-氨基-5-芳氧亚甲基/芳基-1,3,4-噻二唑与氯乙酰氯反应合成中间体2-氯N-（5-芳氧亚甲基/芳基-1,3,4-噻二唑）-2-乙酰胺,后者在微波辐射条件下,与硫氰酸铵反应合成了2-（5-芳氧亚甲基/芳基-1,3,4-噻二唑-2-亚胺基）-4-噻唑啉酮类化合物。

并分别考察了原料配比、溶剂、微波辐射功率以及辐射时间等多种因素对反应的影响,从而优选出较佳反应条件。

第三章2-（5-芳氧亚甲基-1,3,4-噻二唑-2-亚胺基）-4-噻唑啉酮与芳香醛发生类Knoevenagel缩合反应合成了一系列2-（5-芳氧亚甲基-1,3,4-噻二唑-2-亚胺基）-5-芳基亚甲基4-噻唑啉酮类化合物。

第四章在微波辐射条件下,以2-氨基-5-芳氧亚甲基-1,3,4-噻二唑、芳香醛和巯基乙酸为原料,三组分一锅法合成了2-芳基-3-（5-芳氧亚甲基-1,3,4-噻二唑基）-4-噻唑啉酮类化合物。

该法与传统加热法相比具有反应时间短、产率高等优点。

第二部分2-取代氨基-5-芳氧亚甲基-1,3,4-噻二唑衍生物的合成第五章综述了近年来2,5二取代-1,3,4-噻二唑类化合物的生物活性及其合成方法研究。

2,52二巯基21,3,42噻二唑的合成及电化学性能3邓凌峰,陈　洪(中南林业科技大学材料科学与工程学院,长沙410004)摘要 以二硫化碳和水合肼为原料合成了2,52二巯基21,3,42噻二唑(DMc T ),并采用元素分析、Raman 光谱和红外(IR )光谱对DMc T 的结构进行了表征。

DMc T 的循环伏安曲线表明,在室温下DMc T 的氧化还原反应速度很慢,且酸碱条件对DMc T 氧化还原反应有很大的影响。

加入三乙胺之后,DMc T 的氧化反应更加容易,还原峰电流增大,但对还原峰电位的影响不大;相反,当甲磺酸存在时,DMc T 的氧化反应更难进行,而还原反应变得更加容易。

关键词 2,52二巯基21,3,42噻二唑　电化学性能　合成Synthesis and Electrochemical Property of 2,52dimercapto 21,3,42thiadiazoleD EN G Lingfeng ,C H EN Hong(College of Material Science and Engineering ,Central South University of Forestry and Technology ,Changsha 410004)Abstract 2,52dimercapto 21,3,42thiadiazole (DMc T )is synthesized by hydrazine hydrate and carbon disulfide.The structure of DMc T is determined by elemental analysis ,Raman spectra and inf rared spectra.Cyclic voltammetry curves of DMc T show that the redox reaction of DMc T is rather slow at room temperature ,and the influence of acidic and basic condition on the redox behavior of DMc T is great.The addition of triethylamine facilitates the oxidation of DMc T and makes the peak current increase ,but does not influence the reduction peak potential of DMc T.On the con 2trary ,the addition of CF 3COO H makes the oxidation of DMc T harder than the neutral condition ,but facilitates the re 2duction of DMc T.K ey w ords 2,52dimercapto 21,3,42thiadiazole ,electrochemical property ,synthesis　3湖南省自然科学基金(09JJ 6017);高校引进人才基金(10420053)　邓凌峰:博士,副教授,研究方向:电化学及能源材料　E 2mail :denglingfeng168@0　前言有机硫化物及其聚合物作为新型锂二次电池的正极材料因具有能量密度高、对环境友好及材料来源广泛的特点而备受关注。

1,3,4-噻二唑簇合物的合成宋倩;梅向东;宁君【摘要】根据簇合效应原理,以2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑为母体,二溴烷烃或二酰氯为连接体,设计并合成了15个新的2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑簇合物,其结构经1H NMR和元素分析表征.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2008(016)006【总页数】4页(P660-663)【关键词】噻二唑;簇合效应;1,3,4-噻二唑;合成【作者】宋倩;梅向东;宁君【作者单位】中国农业科学院,植物保护研究所,植物病虫害生物学国家重点实验室,北京,100193;中国农业科学院,研究生院,北京,100081;中国农业科学院,植物保护研究所,植物病虫害生物学国家重点实验室,北京,100193;中国农业科学院,植物保护研究所,植物病虫害生物学国家重点实验室,北京,100193【正文语种】中文【中图分类】O626.25噻二唑类化合物具有明显的共轭效应和芳香性，其在农药方面表现出的活性尤为突出，可作杀菌剂、除草剂、植物生长调节剂和杀虫剂等[1～3]。

1，3，4-噻二唑及其衍生物的2，5位上的取代基可参与众多的化学反应，作为活性基团常常被引入到农药分子中。

因此，对具1，3，4-噻二唑化合物的分子设计、合成成为新农药研究的一个热点。

将具有生理活性的化合物制备生成簇合物，利用簇合效应来提高母体化合物的生理活性在药物的研究中已经表现出很大的潜力[4]。

近来有较多关于药物通过多效价效应或簇合效应能显著提高化合物生物活性的报道[5，6]。

宁君等[7]认为将簇合效应用于新农药创制研究中也将是一种切实可行的方案。

首先选择合适的具有农药生物活性的分子作为母体,合理设计簇合物的结构,进而将有望合成并筛选出高效、选择性强的农药活性分子。

根据簇合效应原理，本文以2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑(1)为母体，选择不同的连接体[二溴烷烃(2a～2i)或二酰氯(3a～3f)]，设计并合成了15个新的2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑簇合物(4a～4i, 5a～5f, Scheme 1)，以期获得活性优良的簇合物。

2-氨基-1，3，4-噻二唑的合成及表征一．实验目的1、练习查阅有机化学文献资料，掌握由氨基硫脲合成2-氨基-1，3，4-噻二唑的原理和方法。

2、设计合成2-氨基-1，3，4-噻二唑的实验方案，包含实验仪器、药品与实验步骤。

3、学习使用显微熔点仪测定晶体物质的熔点，了解通过熔点测定判定物质纯度。

4、学习使用红外光谱仪和核磁共振仪确定化合物的结构。

二．实验原理NH 22S HCOOHNH 2CHO S HCl S N N NH 2HCl NaOH SN NNH 2+成环机理：H 2N C N H C SH OH NH 2CHOSS N N NH 2HCl三．实验步骤1、向50ml 三口圆底烧瓶中加入2.3克（0.025mol ）氨基硫脲、1.4克（0.03 mol ）甲酸及2.5 mL （0.052mol ）36 % 浓盐酸（质量分数），摇匀加沸石。

2、安装回流装置及尾气接收装置，NaOH 水溶液吸收盐酸尾气及温度计。

接通冷凝水，在电热套上缓慢加热至80℃，搅拌反应2h ，继续升温至反应物沸腾回流。

反应3 h 后。

观察现象变化。

3、反应液冷至室温，用14.3M(572g/L) NaOH 水溶液 调节至pH 到9-10，冰水冷却结晶。

抽滤得初产物。

4、用10-15 mL 水对初产品进行重结晶（包括热过滤和冷却结晶）。

最后得到白色晶体。

红外灯烘干。

计算产率。

5、用显微熔点仪测量所得晶体熔点，判断晶体纯度。

文献值：190-192 o C 。

6、所得样品做红外光谱测试，核磁共振谱测试。

（文献值：IR:3315.41; 3295.90; 3098.90; 1615.93; 1504.76; 1336.12; 684.45 .13C NMR:142.489;168.132）四．实验指导与要求1、要求每位同学查找文献资料，写出各种合成方法，提出有效的实验室合成路线。

2、学会熔点测试及其意义；学习红外光谱测试的步骤，以及由核磁共振谱图确认化合物结构。

本科毕业论文学 院 化学化工学院 专 业 化 学 年 级 2009 级 姓 名 罗红辰 论文（设计）题目 1,3,4-噻二唑类化合物的合成 指导教师 张玉霞 职称 教授2013 年 5月 16日学号：信阳师范学院本科学生毕业论文（设计）开题报告信阳师范学院本科学生毕业论文（设计）中期检查表目录摘要 (1)Abstract (1)前言 (3)1试验部分 (3)1.1 主要仪器和实验试剂 (3)1.2 1,3,4-噻二唑类化合物的合成 (3)1.3 产物的结构与性能分析 (4)2结果和讨论 (4)2.1溶解性及熔点 (4)2.2红外光谱 (5)2.3 紫外光谱 (7)2.4荧光光谱 (9)3结语 (10)参考文献 (11)1,3,4-噻二唑类化合物的合成学生姓名：罗红辰学号：20095051109化学化工学院化学专业指导教师：张玉霞职称：教授摘要：乙酸在浓盐酸的催化下与氨基硫脲反应生成脂肪族类2,5-二取代-1,3,4-噻二唑，取代苯甲醛与氨基硫脲在六水合氯化铁的催化下关环生成芳香族类2,5-二取代-1,3,4-噻二唑类化合物，并对其进行了结构表征和荧光分析。

关键词：噻二唑；取代苯甲醛；氨基硫脲；合成Abstract:Under the catalysis of concentrated hydrochloric, acetic acid react with thiosemicarbazide and generate an aliphatic 2,5 - disubstituted -1,3,4 – thiadiazole．under the catalysis of ferric chloride hexahydrate，the product of substituted benzaldehyde reacting with thiosemicarbazide synthesize Aromatic 2,5- disubstituted-1,3,4- thiadiazole compounds．And，Their structural characterization and fluorescence analysis were done after synthesis．Keywords:thiadiazole；substituted benzaldehyde；thiosemicarbazide；synthesize前言20世纪末以来，化学工作者发现l,3,4-噻二唑在许多领域都有重要应用。

含1,3,4-噻二唑的吡唑烷酮类化合物的合成、晶体结构及生物活性周晓霞;刘文韬;董子越;叶达莹;安悦【摘要】以几种取代的α,β-不饱和羧酸酯与1,3,4-噻二唑肼类化合物为原料,合成得到7个未见报道的含1,3,4-噻二唑结构的吡唑烷酮类化合物3a～3g.通过IR、NMR、元素分析等测试手段对所合成的化合物结构进行了表征.通过溶液结晶法得到化合物3d的有机单晶,利用X射线单晶衍射仪测得该晶体属于正交晶系,Pbca空间群;该化合物的分子间通过氢键形成沿a轴无限延伸的一维链状超分子结构.采用微量二倍稀释法,测试了3a～3g对大肠杆菌(Escherichia coli)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的抑菌活性,其中,有4个化合物的抑菌活性较好,与其分子结构中含氯元素有一定的关系.本研究结果为这类化合物的深入研究提供了有价值的参考.【期刊名称】《辽宁师范大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2019(042)001【总页数】7页(P76-82)【关键词】吡唑烷酮;噻二唑;合成;单晶结构;抑菌活性【作者】周晓霞;刘文韬;董子越;叶达莹;安悦【作者单位】辽宁师范大学化学化工学院,辽宁大连 116029;辽宁师范大学化学化工学院,辽宁大连 116029;辽宁师范大学化学化工学院,辽宁大连 116029;辽宁师范大学化学化工学院,辽宁大连 116029;辽宁师范大学化学化工学院,辽宁大连116029【正文语种】中文【中图分类】O626.25长期以来，杂环化合物在有机合成及药物化学中都占据非常重要的地位.其中,吡唑烷酮类化合物因其结构的特殊性，不仅是有机合成中重要的合成中间体[1-3]，而且在医药、农药等领域都有广泛的应用.有研究发现，吡唑烷酮对γ-氨基丁酸氨基转移酶(GBAB-T)具有强烈的抑制作用[4]，可以作为农药的先导结构.动物试验也已经验证吡唑烷酮类化合物的抗惊厥活性[5-6].1,3,4-噻二唑类化合物中的“—NC—S—”结构作为分子活性中心，具有抗菌[7]、除草[8]、杀虫[9]等生物活性，同时在医学方面也具有抗癌[10]、抗肿瘤[11]、抗惊厥[12]、抗结核[13]、舒张血管[14]等作用.以α,β-不饱和酸酯为前体，将1,3,4-噻二唑结构与吡唑烷酮结构拼接在一起，设计合成7个未见报道的新化合物.合成路线如图1 所示.R1=H，R2=OCH3(3a)、Cl(3b)；R1=CH3，R2=H(3c)、OCH3(3d)、Cl(3e)；R1=Cl，R2=H(3f)、OCH3(3g)图1 目标化合物的合成路线Fig.1 The synthetic route of target compounds1 实验部分1.1 仪器与试剂X-5显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)，TENSOR-27傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片，瑞士Bruker公司)，Avance-500MHz核磁共振仪(瑞士Bruker公司)，内标TMS；Vario EL cube CHNS/O型元素分析仪(德国Elementar公司)，Bruke AXS SMART APEX Ⅱ CCD 型X射线单晶衍射仪(德国 Bruker公司)，Bio-Rad Model 680酶标仪，美国Thermo公司，所有试剂均为化学纯或分析纯.所用中间体1a～1c按照文献[15]合成；2a～2c参照文献[16]合成.1.2 化合物3a～3g的合成以合成1-(5-苯基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-吡唑烷酮(3a)为例：在30 mL反应瓶中加入7.5 mL的无水乙醇，然后将新切好的0.5 g钠块加入到反应瓶中，搅拌至钠完全溶解后，向反应瓶中加入0.96 g(5 mmol)5-苯基-[1,3,4]噻二唑-2-肼，加热到45～50 ℃后，缓慢加入1.92 g(10 mmol)对甲氧基肉桂酸乙酯，再向反应瓶中加入8 mL无水乙醇，薄层层析监测.反应结束后，冷却到室温，转移至烧杯中，加入适量蒸馏水，用1 mol/L盐酸调节pH=6.5～7，冷却，抽滤，干燥后，用无水乙醇重结晶，得到白色针状晶体.1-(5-苯基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-吡唑烷酮(3a)：白色针状晶体，收率75.6%，m.p. 195 ℃；1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ：7.77(dd，J=6.80 Hz，1.50 Hz，2H，Ph1)，7.40～7.42(m，5H，Ph1，Ph2)，6.95(d，J=8.65 Hz，2H，Ph2)，5.43(dd，J=8.70 Hz，5.95 Hz，1H，Py—H)，3.83(s，3H，—OCH3), 3.27(dd，J=17.0 Hz，8.85 Hz，1H，Py—H), 2.80(dd，J=17.0 Hz，5.85 Hz，1H，Py—H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)，δ：172.6，171.1，162.2，160.2，130.6，130.2，129.4，129.1，128.3，127.2，114.7，67.7，55.4，38.9；IR(KBr)，ν/cm-1：3 433，3 082，2 958，2 935，2 835，1 712，1 616，1 515，1 461，1 253，1 184，848，763，690；Anal. calcd forC18H16N4O2S：C 61.35%，H 4.58%，N 15.90%，S 9.10%；found C61.31%，H 4.56%，N 15.89%，S 9.12%.1-(5-苯基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-5-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮(3b)：白色片状晶体，收率80.2%，m.p.191.6～193 ℃；1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ：7.78(dd，J=7.25 Hz，1.35 Hz，2H，Ph1)，7.39～7.46(m，7H，Ph1，Ph2)，5.58(dd，J=8.95 Hz，4.60 Hz，1H，Py—H)，3.36(dd， J=17.05 Hz，9.05 Hz，1H，Py—H)，2.76(dd，J=17.05 Hz，4.7 Hz，1H，Py—H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)，δ：173.0，171.4，162.0，141.1，137.8，129.5，129.6，129.1，127.7，127.5，126.1，68.2，38.5；IR(KBr)，ν/cm-1：3 489，3 070，1 720，1 492，1 404，829，763，690；Anal. calcd for C17H13N4OSCl：C 57.22%，H 3.67%，N 15.70%，S 8.98%；found C 57.28%，H 3.69%，N 15.69%，S8.96%.1-[5-(4-甲基苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-5-苯基-3-吡唑烷酮(3c)：黄色粉末状固体，收率61.9%，m.p. 180～182 ℃；1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ：7.66(d，J=8.05 Hz ，2 H，Ph1)，7.49(d，J=7.30 Hz，2H，Ph2)，7.37～7.44(m，3H，Ph2)，7.21(d，J=7.95 Hz，2H，Ph)，5.54(dd，J =8.95 Hz，5.10Hz，1H，Py—H)，3.30(dd，J =17.00 Hz，8.95 Hz，1H，Py—H)，2.80(dd，J =17.00 Hz，5.05 Hz，1H，Py—H)，2.37(s，3H，—CH3)；13C NMR(125MHz，CDCl3)，δ：172.9，171.5，162.4，141.2，137.7，129.8，129.3，129.0，127.4，127.1，126.7，68.1，38.7，21.5；IR(KBr)，ν/cm-1：3 440，3 063，3 028，2 922，1 712，1 604，1 515，1 461，1 411，1 230，1 075，814，759，702；Anal. calcd for C18H16N4OS：C 64.27%，H 4.79%，N 16.65%，S 9.53%；found C 64.31%，H 4.80%，N 16.64%，S 9.52%.1-[5-(4-甲基苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-吡唑烷酮(3d)：白色片状晶体，收率58.9%，m.p. 217～218 ℃；1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ：7.68(d，J=8.10 Hz，2H，Ph2)，7.41(m，4H，Ph1)，6.96(d，J=8.00 Hz，2H，Ph2)， 5.42(dd， J=8.70 Hz，6.00 Hz，1H，Py—H)，3.81(s，3H，—OCH3)，3.25(dd，J=17.10 Hz，8.70 Hz，1H，Py—H)，2.82(dd，J=17.10 Hz，6.00Hz，1H，Py—H)，2.35(s，3H，—CH3)；13C NMR(125MHz，CDCl3)，δ：172.6，171.8，162.2，141.1，137.5，129.6，129.6，129.4，127.3，127.0，126.8，68.5，55.3，38.4，21.3；IR(KBr)，ν/cm-1：3 456，3 062，3 004，2 839，2 792，1 743，1 612，1 512，1 485，1 461，1 296，1 249，1 180，1 029，829；Anal. calcd for C19H18N4O2S：C 62.28%，H 4.95%，N15.29%， S 8.75%；found C 62.29%，H 4.96%，N 15.27%，S 8.76%1-[5-(4-甲基苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-5-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮(3e)：黄色片状晶体，收率72.3%，m.p. 218.5～219 ℃；1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ：7.66(d，J=8.10 Hz，2H，Ph2)，7.41(m，4H，Ph1)，7.22(d，J=8.00 Hz，2H，Ph2)，5.56(dd，J1=9.00 Hz，4.60 Hz，1H，Py—H)，3.35(dd，J=17.05 Hz，9.10 Hz，1H，Py—H)，2.74(dd，J=17.05 Hz，4.60 Hz，1H，Py—H)，2.38(s，3H，—CH3)；13C NMR(125MHz，CDCl3)，δ：172.6，171.8，162.3，141.3，137.8，129.2，129.1，129.0，127.9，127.3，126.2，68.1，38.7，21.9；IR(KBr)，ν/cm-1：3 467，3 190，3 085，1 739，1 589，1 473，1 218，817，771；Anal. calcd for C18H15ClN4OS：C 58.30%，H 4.08%，N 15.11%，S 8.64%；C 58.35%，H 4.11%，N 15.13%，S 8.67%.1-[5-(4-氯苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-5-苯基-3-吡唑烷酮(3f)：黄色粉末状固体，收率65.3%，m.p.179～180℃；1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ：7.69(d，J=8.30 Hz，2H，Ph2)，7.63(d，J=7.30 Hz，2H，Ph1)，7.43(d，J=7.10 Hz，2H，Ph1)，7.39(m，3H，Ph2)，5.55(dd，J=8.90 Hz，5.0 Hz，1H，Py—H)，3.35(dd，J=17.10 Hz，9.10 Hz，1H，Py—H)，2.81(dd，J=17.10 Hz，5.0 Hz，1H，Py—H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)，δ：172.6，171.8，162.2，141.1，137.5，129.9，129.5，129.1，127.3，127.1，126.5，68.1，38.7；IR(KBr)，ν/cm-1：3 437，3 201，3 028，2 974，2 939，1 724，1 593，1496，1 465，1 238，848，759，744，690；Anal. calcd for C17H13ClN4OS：C 57.22%，H 3.67%，N:15.70%，S 8.98%；found C 57.25%，H 3.68%，N:15.71%，S 8.96%.1-[5-(4-氯苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-吡唑烷酮(3g)：黄色粉末固体，收率76.5%，m.p. 174～175 ℃；1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ：7.70(d，J=8.50 Hz，2H，Ph2)， 7.37～7.42(m，4H，Ph1)，6.95(d，J=8.70 Hz，2H，Ph2)，5.41(dd，J=8.65 Hz，6.00 Hz，1H，Py—H)，3.83(s，3H，—OCH3)，3.27(dd，J=17.05 Hz，8.85 Hz，1H，Py—H)，2.80(dd，J=17.05 Hz，5.95 Hz，1H，Py—H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)，δ：172.6，171.3，160.9，160.3，136.6，129.3，129.2，128.3，128.2，114.8，67.7，55.4，39.0；IR(KBr)，ν/cm-1：3 444，3 078，2 935，2 839，1 739，1 608，1 512，1 481，1 458，1 407，1 299，1 249，1 218，1 176，1 091，1 029，983，837，725；Anal. calcd for C18H15ClN4O2S：C 55.89%，H 3.91%，N 14.48%，S 8.29%；found C 55.86%，H 3.93%，N 14.51%，S 8.27%.1.3 单晶的合成与测试采用溶液结晶法，在无水乙醇中得到化合物3d的有机单晶，取晶形较好、尺寸适合的晶体，在296 K条件下，采用石墨单色化的MoKα射线，以ω-2θ扫描方式在2.02°≤θ≤27.41°范围内收集21 043个独立衍射点，其中4 112个独立衍射点用于结构修正，所得数据经Lp因子和经验吸收校正，晶体结构由直接法和Fourier合成法解出，非氢原子坐标和各向异性温度和因子经全矩阵最小二乘法修正，氢原子通过理论计算加入.最终偏差因子为R1 = 0.039 7, ωR2 = 0.094 8，差值Fourier上的最大残余峰(Δρ)max=0.281×103e/nm3，最小残余峰(Δρ)min=-0.216×103e/nm3.所有计算使用Shelxtl程序计算.1.4 抑菌活性测试采用微量二倍稀释法，在96孔板上，分别将目标化合物3a～3g对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌测试.将样品以2.5 g/L为起始浓度倍比稀释，每个样品做3次复孔，DMSO作对照.全部注完之后，将96孔板用封口膜封好，放入37 ℃的恒温摇床中静置培养24 h.取出后用酶标仪检测在570 nm处的OD值，根据DMSO对照组计算样品的抑菌率.抑菌率计算公式如下：抑菌率2 结果与讨论2.1 晶体结构通过溶液结晶法得到化合物3d有机单晶，选取0.48 mm×0.20 mm×0.18 mm的晶体，由单晶测试结果分析，该晶体属于正交晶系，Pbca空间群，部分晶体学数据为a=0.976 32(10) nm，b=1.844 97(18) nm，c=2.012 5(2) nm，α=β=γ=90°，V=3.625 2(6) nm3，Z=8，μ=0.200 mm-1，Dc=1.343 g/cm3 ，F(000)=1 536.化合物3d部分键长见表1，部分键角见表2.晶体数据已提交英国剑桥数据中心，CCDC号为1444121.表1 化合物3d部分键长Table 1 Selected bond length for compound 3d键长/nm键长/nmS(1)—C(9)0.1727(18)N(1)—C(8)0.1295(2)S(1)—C(8)0.1735(18)N(1)—N(2)0.1391(2)O(1)—C(16)0.1374(2)N(2)—C(9)0.1303(2)O(2)—C(12)0.1213(2)N(3)—C(9)0.1380(2)N(3)—N(4)0.1424(2)C(4)—C(8)0.1478(2)N(3)—C(10)0.1487(2)C(10)—C(13)0.1520(2)N(4)—C(12)0.1379(2)C(10)—C(11)0.1537(3)C(1)—C(2)0.1518(3)C(11)—C(12)0.1507(3)表2 化合物3d部分键角Table 2 Selected bond angles for compound 3d键角/(°)键角/(°)C(9)—S(1)—C(8)86.53(8)C(4)—C(8)—S(1)120.82(13)C(8)—N(1)—N(2)113.23(15)N(2)—C(9)—N(3)123.04(16)C(9)—N(2)—N(1)111.20(14)N(2)—C(9)—S(1)115.06(13)C(9)—N(3)—N(4)114.67(14)N(3)—C(9)—S(1)121.75(13)C(9)—N(3)—C(10)118.73(14)N(3)—C(10)—C(13)110.93(15)N(4)—N(3)—C(10)107.61(13)N(3)—C(10)—C(11)102.17(15)C(12)—N(4)—N(3)110.75(15)C(13)—C(10)—C(11)112.41(15)C(6)—C(4)—C(8)120.16(17)C(12)—C(11)—C(10)102.82(15)C(5)—C(4)—C(8)120.91(16)O(2)—C(12)—N(4)124.0(2)N(1)—C(8)—C(4)125.22(16)O(2)—C(12)—C(11)128.34(19)N(1)—C(8)—S(1)113.95(13)N(4)—C(12)—C(11)107.65(16)从图2化合物3d的单胞晶体结构图可以看出，整个分子是不对称的，可分为2个结构单元，一端是以1,3,4-噻二唑为结构中心，另一端是以吡唑烷酮为结构中心.1,3,4-噻二唑环与吡唑烷酮环之间通过C(9)—N(3)键相连，键长为0.138 0(2) nm，相比于正常的C—N键(键长为0.147～0.150 nm)要短一些，这是由于π-电子的离域，使得键长变短.1,3,4-噻二唑环与吡唑烷酮环所成的二面角说明整个分子不在一个平面上.图3是化合物3d的晶体结构堆积图，分子之间通过1,3,4-噻二唑环上的N原子与吡唑烷酮环上的2-位上的H原子形成氢键，两个分子以中心对称的方式，通过氢键形成一个二聚体单元.按照这种堆积形式，将该化合物的分子间连接成沿a轴无限延伸的一维链状的超分子结构.图2 化合物3d单胞晶体结构图Fig.2 Single crystal structure of the compound 3d图3 化合物3d的晶体结构堆积图Fig.3 Stacking structure of the compound 3d2.2 生物活性表3数据说明大部分化合物在质量浓度为 2.5 g/L时，对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌都有一定的抑制作用，其中3b对两种菌种的抑菌效果最好，抑菌率在65%以上.化合物3e、3f和3g对金黄色葡萄球菌的抑制作用较好，但对大肠杆菌的抑制作用都不明显，说明所合成的化合物对革兰氏阳性菌的抑菌效果较好.表3 2.5 g/L化合物3a～3g的抑菌率(%)Table 3 The inhibition rate (%) for compound 3a～3g of 2.5 g/L化合物E.coliS.aureus化合物E.coliS.aureus3a--3e39.6866.763b65.1074.743f-70.403c-38.493g6.4573.713d19.91-采用微量二倍稀释法，选取3b对大肠杆菌做进一步测试，选取3b、3e、3f、3g 对金黄色葡萄球菌进一步测试，结果见表4.表4 微量二倍稀释法测试部分化合物的抑菌率(%)Table 4 The inhibition rate (%) for section compound in Micro-double dilution method化合物2.51.250.6250.31250.15625E.coli3b61.1830.151.491.65-S.aureus3b70.0354.4710.81--3e63.6517.0210.652.57-3f70.4045.24---3g72.3756.5233.6323.7211.48影响抑菌效果的结构因素有很多，所合成化合物吡唑烷酮结构中含有的OC—NH—N—是一个很好的活性基团，有一定的抑菌作用，引入的噻二唑基团对抑菌效果也有作用.测试结果显示出3b、3e、3f、3g的抑菌活性相对较好，这可能与其分子结构都含有氯元素有关，抑菌效果好于其他化合物.3 结论设计合成了7个未见文献报道的含有1,3,4-噻二唑结构的吡唑烷酮化合物，并通过红外光谱、核磁共振波谱、元素分析等测试手段表征了所合成化合物结构.采用溶液结晶法得到化合物3d的有机单晶，利用X-射线单晶衍射仪测试了结构，该化合物的分子间通过氢键形成了沿a轴无限延伸的一维链状的超分子结构.所合成的7个化合物都有一定的抑菌活性，且对金黄色葡萄球菌的抑制作用较好，为这种类型化合物的深入研究提供了有价值的参考.参考文献：【相关文献】[1] ISAAD J，MALEK F，ACHARI A E.A facile route to the new triazene dyes based on substituted pyrazolidin-3,5-derivatives[J].Dyes and Pigments,2012,92(3):1212-1222.[2] CORREIA J T M，RODRIGUES M T，SANTOS H，et al.Heterocycles from morita-baylis-hillman adducts: synthesis of 5-oxopyrazolidines，arylidene-5-oxopyrazolidines，andoxo-2,5-dihydro-pyrazols[J].Tetrahedron，2013，69(2):826-832.[3] MODRANKA J，JAKUBOWSKI R，ROZALSKI M，et al.Design，synthesis and cytotoxic evaluation of 4-methylidenepyrazolidin-3-ones[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2015,92:565-574.[4] 凌仰之，李莉，钟三保，等.1-取代苄基吡唑烷酮类的合成及其抗惊作用的研究[J].中国药物化学杂志,1991,1(1):1-6.[5] 全哲山,朴虎日,李玉花.2-取代酰基-1-烷基-5-苯基-3-吡唑烷酮类化合物的合成及抗惊厥作用的研究[J].中国药物化学杂志,2001,11(4):215-217.[6] QUAN Z S，LEI X P，LI R L.A study of the relationship between the 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2,5—二巯基—1,3,4—噻二唑的合成方法及应用
2,5-二巯基-1,3,4-噻二唑是一种有机硫化合物，具有较好的生物活性和荧光性质，被广泛应用于生物标记、药物合成、化学分析等领域。

下面介绍一种合成方法及其应用。

合成方法：
合成方法较为简单，主要通过硫原子与互异丙酰胺的酰胺-缩合反应来合成。

具体反应路线如下：。

应用：
1.生物标记。

2,5-二巯基-1,3,4-噻二唑是一种与蛋白质反应产生蛋白质-噻二唑偶联物的生物标记试剂。

由于其分子量小，化学稳定性好，荧光强度高且不易猝灭等特点，因此被广泛应用于蛋白质组学、细胞成像等生命科学研究领域。

2.药物合成。

2,5-二巯基-1,3,4-噻二唑还可以作为一种有机小分子药物，具有抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、抗菌等多种生物活性。

近年来，人们已经开发出多种基于2,5-二巯基-1,3,4-噻二唑骨架的新型抗癌药物，如2006年上市的Sertindole和2009年上市的Telaprevir等。

3.化学分析。

由于2,5-二巯基-1,3,4-噻二唑具有较好的荧光性质和选择性，可以
用作各种分子的检测和筛选。

例如，可用于血液中红细胞色素的定量分析、微生物的检测、肝炎病毒的筛选等。

总之，2,5-二巯基-1,3,4-噻二唑作为一种多功能有机化合物，应用
广泛，具有重要的科学研究价值和应用前景。