医学遗传学笔记——2012级临床五年五班整理绪论1、遗传病的特点：第一、遗传病是垂直传播的，不同于传染病的水平传播。
第二、遗传病的患者在亲祖代与子孙中是以一定数量比例出现的，患者与正常者有一定的数量关系。
第三、遗传病是先天性的但不是所有的先天性疾病都是遗传病（如孕妇妊娠时风疹感染在成患儿的先天性心脏病）同时也不是所有的遗传病都在出生时都表现出来（如亨廷顿氏病）第四、遗传病往往呈现出家族聚集性。
但不是所有的有家族聚集性的疾病都是遗传病（如某些与饮食习惯有关的疾病）。
第五、遗传病的传染性。
由于朊病毒的发现，现代遗传病的概念得到了进一步的拓展。
PrP基因的突变会影响蛋白质的构象称为蛋白折叠病。
错误折叠的蛋白可以诱导正常蛋白的变化所以也具有传染性。
故从这个角度来讲遗传病也有传染性。
2、遗传病的分类可以分为：1.单基因病⏹常染色体显性AD⏹常染色体隐性AR⏹性染色体显性XD⏹性染色体隐性XR2.多基因病3.染色体病4.体细胞遗传病（这类疾病包括恶性肿瘤、自身免疫缺陷、衰老等。
传统意义上的遗传病不包括这种）5.线粒体疾病第二章基因突变1、一切生物细胞内的基因都能保持其相对稳定性，但在一定内外因素的影响下，遗传物质就可能发生变化，这种遗传物质的变化及其所引起的表型改变称为突变（mutation）。
2、基因突变的特征：多向性（同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成复等位基因）、重复性、随机性、稀有性（在自然状态下发生突变的频率很低）、可逆性（可以发生回复突变）、有害性、突变（多数是有害的）3、基因突变可以分为：自发突变、诱发突变。
增加突变率的物质称为诱变剂。
4、诱变因素：1.物理因素a)紫外线（嘧啶二聚体，光复活修复（photoreactivation repair），哺乳动物没有）b)电离和电磁辐射（DNA链的断裂与染色体链的断裂；染色体重排、染色体结构改变）所引起的修复为：●超快修复：修复速度极快，在适宜条件下，大约2分钟内即可完成修复。
●快修复：一般在X线照射后数分钟内，即可使超快修复所剩下的断裂单链的90％被修复。
●慢修复：是由重组修复系统对快修复所不能修复的单链断裂加以修复的过程。
一般修复时间较长。
c)高温严寒（据王亚馥的《遗传学》所讲是对染色体倍性的影响）（可信性值得怀疑）2.化学因素a)羟胺（hydroxylamine，HA）碱基颠换b)亚硝酸或含亚硝基化合物脱氨基从而导致碱基错配c)碱基类似物代替碱基插入导致错配（5-溴尿嘧啶，EB）d)芳香族化合物插入导致碱基移码突变（丫啶类，焦宁类）e)烷化剂高度诱变活性（引起错配）f)烧烤兴奋剂也会有影响3.生物因素a)病毒如风疹、麻疹、流感、疱疹等（分为DNA病毒和RNA病毒，前者的致病机理尚不知晓后者多半由于逆转录的cDNA分子的插入）b)真菌和细菌所产生的毒素（如黄曲霉素）5、基因突变的形式与分子机制：1.静态突变（static mutation）是在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变。
可分为点突变和片段突变。
a)点突变（point mutation）DNA链中一个或一对碱基发生的改变i.碱基替换（base substitution）1.转换（transition）嘌呤变嘌呤，嘧啶变嘧啶2.颠换（transvertion）:嘌呤变嘧啶，嘧啶变嘌呤或1.同义突变（same sense mutation）2.无义突变（non-sense mutation）3.错义突变（missense mutation）镰刀性贫血（B链第六位aa，Glu变成了Val，GAG到GTG的一个颠换）4.终止密码突变（terminator codon mutation）发生了通读ii.移码突变（frame-shift mutation）移码突变根据影响不同可以分为插入三个碱基序列（在第一个和第三个插入的序列之间是不正常的，之前和之后的序列是正常的）和插入1或2个碱基序列。
b)片断突变DNA短小片断的重复、缺失、重排等另外，突变还分为发生在编码区和发生在非编码区的突变（即影响非密码子区域的突变。
影响非密码子区域的突变包括：调控序列突变（影响转录效率）和内含子与外显子剪辑位点突变（影响mRNA的加工，如GT-AG区域的改变）。
2、动态突变（dynamic mutation）：串联重复的三核苷酸序列随着世代传递而拷贝数逐代累加的突变方式。
三核苷酸重复扩增病TREDs。
TREDs分为TRED1型（扩增发生在编码区）和TRED2型（扩增发生在非编码区）如：●FRAX脆性X综合症X连锁Xq27.3内（CGG）n重复数：60-200，正常：6-60症状：智能低下，皮肤松弛，关节过度伸展，长脸。
●Huntington舞蹈病AD●SBMA脊髓肌萎缩X连锁雄激素受体蛋白，运动神经元受损DNA的修复：（这里所讲的和生化书上的有一定的出入，请大家注意）1.光复活修复：应用于嘧啶二聚体；光复活酶参与；哺乳动物没有。
2.切除修复（excision repair）貌似是NER的意思。
但这里所讲的还是切除嘧啶二聚体。
而且步骤和酶都不大一样。
（不是重点）3.重组修复（recombination repair）解决一个DNA链发生了结构改变（如嘧啶二聚体）而不能修复的问题。
跳过错误位点，子链完全正常。
（也不是重点）4.电离辐射引起的DNA损伤的修复（见上文）修复异常导致的遗传病：●着色性干皮病（XP）光修复及切除修复系统异常解旋酶、核酸内切酶等修复蛋白的基因突变（其实没有光修复的。
）（XP家族蛋白的异常）症状：对光敏感，皮肤、眼、舌易受损；皮肤上皮鳞状细胞或基底细胞皮肤癌；伴性发育不良、生长迟缓、神经系统异常而学习能力差●Bloom syndrome光敏感性reqQ解旋酶家族基因突变症状：身材矮小、免疫功能低下、日光敏感性面部红斑和轻度颜面畸形第三章基因突变的细胞分子生物学效应1、突变导致蛋白质功能异常：a)影响功能蛋白质的正常合成i.原发性损伤。
如：β-珠蛋白生成障碍性贫血机制：点突变导致转录受阻β-珠蛋白生成减少ii.继发性损伤。
如：急性间隙性卟啉症（acute intermittent porphyria，AIP）机制：缺乏PBG脱氨酶使细胞内ALA、胆色素原不能转化为血红素，血红素含量下降；而血红素的下降则调节着ALA合成酶表达的增加，ALA和胆色素原更严重的积聚，导致疾病。
（临床表现：青春期以后出现神经系统症状）b)蛋白质正常结构的改变i.原发性损伤。
如：Huntington舞蹈病PrP蛋白的堆积。
ii.继发性损伤。
如：Ehlers-Danlos综合征赖氨酸羟化酶缺陷所致，胶原分子上的赖氨酸不能被羟化，使胶原分子间的连结发生障碍，而不能适应于组织细胞内胶原网络结构的形成，最终而导致结缔组织的结构改变和功能紊乱。
c)蛋白的正常亚细胞定位i.原发性损伤。
如：甲基丙二酸尿症甲基丙二酰辅酶A羧基变位酶基因突变，使其不能进入线粒体。
线粒体内的甲基丙酰CoA因此不能转变为琥珀酰CoA，在线粒体内堆积而发病。
ii.继发性损伤。
如：I-细胞病（I-细胞即为包涵体细胞）患者具有多种临床效应，包括骨骼异常、严重的生长迟缓和智力低下等。
M-6-P的形成出问题造成酸性水解酶的堆积。
d)影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、解离的突变i.原发性损伤。
如：同型胱氨酸尿症。
本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶与辅助因子磷酸吡哆醛的结合障碍而失去活性。
大剂量的吡哆醛(维生素B6)具有一定的治疗作用ii.继发性损伤。
e)影响蛋白质与其功能性亚基及其他因子之间结构组成关系i.原发性损伤。
如：成骨不全症症状：蛋白亚单位亲和力减低，如Ⅰ型胶原组装异常致使骨发育不良。
ii.继发性损伤。
如：Zellweger综合征（脑-肝-肾综合症）2、突变导致蛋白产生的异常功能效应a)功能的丢失b)功能的加强。
如：Von willebrand病（联系组胚中内皮细胞的W-P小体）vWF与血小板结合的功能加强，不易从血小板上分离，患者损伤时，带有vWF的血小板的凝血作用减弱。
c)新功能的出现3、突变导致组织细胞蛋白表达类型的改变a)奢侈蛋白的突变。
一般具有局限性，但有的可以影响全身。
（如：苯丙酮尿症PKU）b)组织特异性蛋白（tissue-specific protein）突变。
一般情况下，组织特异性蛋白的突变所引起的病理生理改变常局限于原发的特定的组织内部。
c)持家蛋白的突变。
持家蛋白突变所引起的临床效应通常局限在一个或几个持家蛋白起特殊作用的组织中。
（前面还有一句话是：一旦发生普遍性的突变后果不堪设想往往是致死性的。
所以。
）如：精氨琥珀酸裂解酶的异常（主要表现在鸟氨酸循环上而不是核酸合成上）4、突变蛋白分子细胞病理学效应与相应临床表型之间的关系a)同一基因的不同突变产生不同的临床表型。
同一单基因（基因座）的不同突变产生极其不同的临床表型意味着遗传异质性（等位基因异质性）与临床异质性之间存在着因果联系。
b)突变引发未能预测的临床效应。
如：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT）遗传性缺陷导致自残综合症5、分子生物学机制1)先天性代谢病（遗传性酶病）a)基因突变引起酶分子的异常i.结构基因突变引起的酶结构异常①酶完全失去活性；②酶具一定程度的活性，但稳定性降低，容易被迅速裂解而失去活性；③酶与底物的亲和力降低，无法有效结合；④酶蛋白与辅助因子的亲和力下降，影响正常活性。
ii.调节基因突变引起酶蛋白合成异常b)酶分子异常引起的代谢缺陷i.酶缺陷造成代谢底物缺乏如：色氨酸加氧酶缺乏症ii.酶缺陷导致代谢底（产）物的堆积1.堆积产物对机体的直接危害如：半乳糖血症2.堆积底（产）物激发代谢旁路开放。
如：PKUiii.酶缺陷导致代谢终产物的缺乏如：白化病iv.酶缺陷导致反馈调节失常如：21-羟化酶的缺陷导致先天性肾上腺皮质增生症（男婴出生时即为假性性早熟，女婴生殖器异常后来逐渐男性化）2)分子病非酶蛋白分子结构和数量的异常所引起的疾病，统称为分子病（molecular disease）。
如：运输蛋白、免疫蛋白、膜载体蛋白、受体蛋白发生异常。
第四章单基因疾病的遗传Monogenic Inheritance1、定义：疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。
①常染色体遗传常染色体显性遗传常染色体隐性遗传②X伴性遗传X连锁显性遗传X连锁隐性遗传③Y连锁遗传2、系谱（pedigree）从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。
先证者（proband）是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。
