抗甲状腺药物发生不良反应的对策

甲巯咪唑片此药物的不良反应之粒细胞缺乏症摘要甲巯咪唑(MMI)是一种临床常用的抗甲状腺药物.甲状腺功能亢进症采用MMI药物治疗,有的可引起患者的白细胞减少,甚至出现粒细胞缺乏症的严重毒副反应,危及病人的生命。

甲巯咪唑是目前治疗甲状腺功能亢进症的主要药物之一。

然而该药可引起严重不良反应——粒细胞缺乏症。

据统计，甲状腺功能亢进症病人服用他巴唑过程中突发粒细胞缺乏症的发生率为0.3%-0.6%。

其发生机制可能与药物对骨髓造血系统直接损害，通过破坏定向干细胞和初级干细胞而致粒细胞缺乏，并与血液或骨髓储存的成熟粒细胞破坏有关，也可能与自身免疫有关。

如果不及时处理，会增加病人的感染机会，甚至因败血症而引起死亡。

但粒细胞缺乏症发生前的首发症状中均有发热、咽痛。

关键词甲巯咪唑粒细胞缺乏症甲巯咪唑片，商品名：赛治，英文名：Thiamazole Tablets，成份：主要是甲巯咪唑，化学名：1-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-硫醇。

一适应病症：1.甲状腺功能亢进症的药物治疗，尤其适用于不伴或伴有轻度甲状腺增大（甲状腺肿）的患者及年轻患者。

2.用于各类型的甲状腺功能亢进症患者拟采用放射性碘治疗时的备用药，以预防治疗后甲状腺毒性危害迹象的发生。

3.用于各种类型的甲状腺功能亢进症的手术前准备。

4.放射碘治疗后间歇期的治疗。

5.在个别情况下，因患者一般状况或个人原因不能采用常规的治疗措施，或因患者拒绝接受常规的治疗措施时，由于对架巯咪唑片剂（在尽可能低的计量）耐受性良好，可用于甲状腺功能亢进症的长期治疗。

6.对于必须使用碘照射（如使用含碘造影剂检查）的有甲状腺功能亢进症病历的患者和功能自主性甲状腺瘤患者作为预防性药物。

二对此药物常见的不良反应：不同程度的过敏性皮肤反应（瘙痒症，皮疹，风疹）这些皮肤反应大部分是轻微的，经常在继续治疗期间缓解。

还有关节疼痛可能集体出现。

三对此药物不常见的不良反应：粒细胞缺乏症出现在大约0.3%--0.6%的病例中，在治疗开始后数周或数月也可以出现粒细胞缺乏症，如果出现粒细胞缺乏症必须停药。

甲状腺疾病患者药物使用注意事项甲状腺疾病是一类常见的内分泌疾病，包括甲亢、甲减、甲状腺炎、甲状腺结节等。

药物治疗是甲状腺疾病治疗的重要手段之一，但在使用药物时需要注意很多事项，以确保治疗的安全和有效。

下面我们就来详细了解一下甲状腺疾病患者药物使用的注意事项。

一、治疗甲亢的药物使用注意事项1、抗甲状腺药物常用的抗甲状腺药物有甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶。

（1）用药剂量：药物的起始剂量和维持剂量需要根据患者的病情、体重、年龄等因素个体化调整。

一般来说，甲巯咪唑的起始剂量为每天 10 30 毫克，丙硫氧嘧啶的起始剂量为每天 300 600 毫克。

在治疗过程中，医生会根据患者的甲状腺功能指标逐渐调整剂量。

（2）监测血常规和肝功能：抗甲状腺药物可能会导致白细胞减少、粒细胞缺乏以及肝功能损害等不良反应。

因此，在用药前和用药后需要定期监测血常规和肝功能，一般建议在用药后的第 1 2 个月内，每 1 2 周复查一次血常规，每 2 4 周复查一次肝功能。

如果出现发热、咽痛、乏力、黄疸等异常症状，应及时就医。

（3）用药时间：抗甲状腺药物的治疗疗程较长，一般需要 15 2 年，甚至更长时间。

患者应严格按照医嘱规律用药，不能自行增减药量或停药，否则容易导致病情复发。

（4）妊娠和哺乳期：甲巯咪唑有致畸作用，在妊娠前三个月应使用丙硫氧嘧啶，妊娠三个月后可改用甲巯咪唑。

哺乳期可以使用丙硫氧嘧啶，但应在哺乳后分次服药，并且间隔3 4 小时再进行下次哺乳。

2、碘 131 治疗碘 131 治疗甲亢是通过放射性碘破坏甲状腺组织，减少甲状腺激素的合成和释放。

（1）治疗前准备：在进行碘 131 治疗前，患者需要停用含碘的食物和药物（如海带、紫菜、碘盐、胺碘酮等）至少 2 4 周，以保证治疗效果。

（2）治疗后注意事项：碘131 治疗后可能会出现甲状腺功能减退，需要定期复查甲状腺功能。

一般在治疗后 1 3 个月复查一次，以后根据病情逐渐延长复查间隔时间。

抗甲状腺药物不良反应抗甲状腺药物（ATD）已经经历了 60 年的历程，目前仍然是治疗甲状腺功能亢进症，尤其是治疗Graves 病的主要手段。

ATD 治疗由于其疗程长，不良反应多而备受学者们关注。

ATD 常用药物为丙基硫氧嘧啶（PTU）和甲巯咪唑（MMI）。

总的来说，ATD 治疗是安全有效的，但其临床不良反应亦较常见，一般程度较轻，如能及时停用 ATD 则能够自行恢复。

但 ATD 治疗中亦可出现少见、严重的副作用，可能存在潜在致命的危险，故需引起临床医生的重视。

一、肝脏的毒性作用ATD 引起的肝损害并不少见，但一般程度较轻，停用 ATD 后多能自行恢复。

MMI 引起的肝损害多与药物剂量相关，而PTU 则与剂量无明显相关关系肝损害可发生在服药的任何阶段，多见于用药后3 个月内，最早可在服药 1 天内发生，最长者在 1 年后发生。

可发生于任何年龄段，女性多见。

ATD 引起致命性肝损伤或肝衰竭极少见，但却是治疗中具有潜在致命性的严重不良反应，其肝毒性发生率显著高于 MMI。

PTU 诱发的肝炎或肝衰竭没有剂量依赖关系，平均剂量为426 mg/d，平均治疗时间为 3.6 个月。

其病因尚不清楚，可能与机体的异质性反应有关。

他巴唑与 PTU 引起的潜在的致命性肝细胞损害显著不同，他巴唑通常造成胆汁淤积性肝病，到目前为止还没有致命性肝炎、肝衰竭的文献报道。

亚临床肝损害时患者多无相应症状，仅有肝功能轻度异常，持续时间较短，一般不需停药，可减少剂量继续治疗，或加用保肝治疗，但要密切观察肝功能情况。

如果肝损害显著，则立即停药。

停药后多数患者肝功能有卑恢复。

显著肝损害发生率低，约为0.5%-l%，患者常有相应症状，如厌食、恶心、呕吐、右上腹痛伴黄疸等。

实验室检查肝功能持续明显异常，多为进行性加重，需要立即停药并保肝治疗。

少数患者可能由于停药太晚或肝损害过重，停药后病情仍持续进展，最终死于肝衰竭。

二、对血液系统的毒性作用ATD 可以导致对血液系统的损伤和毒性作用，包括白细胞减少、贫血、血小板减少。

甲巯咪唑的严重不良反应及处理对策王晓虹;马建丽;罗艳;黄欣欣;刘京伟【摘要】目的探讨并分析甲巯咪唑严重不良反应(ADR)发生的类型及处理对策,为临床安全、合理使用甲巯咪唑提供参考.方法检索国内外有关甲巯咪唑不良反应的病例报道,对其严重不良反应发生类型及处理对策进行分析和总结.结果甲巯咪唑的严重不良反应以血液系统损害及肝损害最为多见,另外可见皮肤损害、骨骼肌肉损害及内分泌异常等.结论临床医药人员应重视甲巯咪唑引起的严重不良反应及处理对策,加强临床用药监测,防止和减少ADR的发生率,保证用药安全.【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2014(017)012【总页数】3页(P1604-1606)【关键词】甲巯咪唑;严重不良反应;处理对策【作者】王晓虹;马建丽;罗艳;黄欣欣;刘京伟【作者单位】解放军总医院第一附属医院药剂药理科,北京100048;解放军总医院第一附属医院药剂药理科,北京100048;解放军总医院第一附属医院药剂药理科,北京100048;解放军总医院第一附属医院药剂药理科,北京100048;解放军总医院第一附属医院药剂药理科,北京100048【正文语种】中文0 引言甲状腺功能亢进症(Hyperthyroidism，甲亢)是一种常见的内分泌疾病，其患病率约为0.5%～1%，可发生于任何年龄(多为20～40岁)，一般女性比男性发病率高(约4∶1)，严重影响人类健康。

目前，抗甲状腺药物(ATDs)是治疗甲亢最常用和最基本的方法，可有效控制甲亢症状。

甲巯咪唑(Thiamazole，他巴唑)是一种硫脲类ATDs，应用于临床已有几十年的历史，目前仍是治疗甲亢的一线用药，其他药物难以替代。

甲巯咪唑临床常见皮肤瘙痒、荨麻疹、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、味觉减退、关节和肌肉酸痛等不良反应。

随着甲巯咪唑的广泛应用，其某些严重不良反应可为患者带来严重危害。

本文通过收集近年有关甲巯咪唑不良反应的病例报道，对其罕见、严重的不良反应及其处理措施进行总结，旨在引起临床医药人员的高度重视，加强临床用药监测，降低其用药风险。

抗甲状腺药物所致肝损伤的诊断与治疗原则杨睿涛1，杨锐2a，邓勋2b，曾森祥1，杨晓燕2a1 南方医科大学药学院，广州 5105152 南方医科大学珠江医院 a.内分泌代谢科， b.药剂科，广州 510262通信作者：杨锐，*****************（ORCID：0000-0002-3066-7709）摘要：药物治疗是甲状腺功能亢进的主要治疗方法。

抗甲状腺药物可引起肝损伤，药物性肝损伤的诊断多采用排他性诊断，诊断基于病史采集、临床症状、血清生化、影像学及组织学等。

药物性肝损伤可依据肝损伤严重程度分为轻度、中度、重度和致命四种等级，轻者常不必停药，但需定期监测肝功能，重者可发生肝衰竭，病死率高，若能尽早发现、及时停药，辅以合理药物治疗，可避免致命后果。

抗甲状腺药物性肝损伤的治疗原则是促进肝损伤恢复、防止肝损伤重症化、慢性化和降低死亡风险。

规范用药、及时监测、早期发现和早期治疗是防治抗甲状腺药物肝损伤的重要举措。

关键词：药物性肝损伤；甲巯咪唑；丙硫氧嘧啶；甲状腺功能亢进症Diagnosis and treatment principles of liver injury induced by antithyroid drugsYANG Ruitao1， YANG Rui2a， DENG Xun2b， ZENG Senxiang1， YANG Xiaoyan2a.（1. School of Pharmaceutical Sciences， Southern Medical University，Guangzhou 510515，China；2. a. Department of Endocrinology and Metabolism，b. Pharmacy Department，Zhujiang Hospital of Southern Medical University， Guangzhou 510262， China）Corresponding author： YANG Rui，*****************（ORCID： 0000-0002-3066-7709）Abstract：Pharmacotherapy is the primary treatment method for hyperthyroidism. Antithyroid drugs can induce liver injury， and the diagnosis of drug-induced liver injury is mostly exclusive based on medical history collection，clinical symptoms，serum biochemistry，radiological examination，and histology. According to the severity of liver injury，drug-induced liver injury can be classified into mild， moderate， severe， and fatal degrees. Drug withdrawal may not be necessary for patients with mild liver injury，but regular monitoring of liver function is required； in severe cases， patients may develop liver failure， which may lead to a mortality rate，and early identification，timely drug withdrawal，and reasonable pharmacotherapy can help to avoid fatal consequences. The treatment principles of liver injury induced by antithyroid drugs include promoting the recovery of liver injury， preventing the severe exacerbation and chronicity of liver injury，and reducing the risk of death. Standardized medication，timely monitoring，early identification， and early treatment are important measures for the prevention and treatment of liver injury induced by antithyroid drugs. Key words：Drug Induced Liver Injury； Methimazole； Propythiouracil； Hyperthyroidism甲状腺功能亢进症是一种常见的内分泌疾病，其治疗方法主要有药物、手术和同位素治疗，其中药物治疗是目前最常用、最主要的治疗方法。

甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶治疗甲亢不良反应临床对比摘要】目的：对比甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶治疗甲亢的不良反应及临床安全性。

方法：资料选自2013年11月～2014年11月期间经我院确诊并采取治疗的78例甲状腺功能亢进患者，采用单盲、随机方法将其分作观察组和对照组，各包含39例。

其中对照组患者予甲巯咪唑治疗，观察组患者予丙硫氧嘧啶治疗，对比分析两组用药安全性和不良反应发生情况。

结果：观察组患者白细胞减少（17.75%）、红细胞减少（7.69%）、血细胞减少（30.77%）发生率均较观察组明显增加，经分析差异显著（P<0.05）。

观察组患者肝功能异常ALP（0.00%）、ALT（2.56%）、TBIL（0.00%）、DBIL（0.00%）发生率均较对照组明显减少（P<0.05）。

结论：甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶相比更易引发血细胞减少，但引发肝功能损伤的风险大大低于丙硫氧嘧啶，临床应根据患者实际情况选择用药。

【关键词】甲巯咪唑；丙硫氧嘧啶；甲亢；不良反应【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）05-0041-03甲状腺功能亢进症简称甲亢，是指由甲状腺本身或甲状腺以外的各种原因而引起的甲状腺激素分泌过多所导致的一种代谢性疾病[1-2]。

目前，临床主要使用抗甲状腺药物治疗甲亢，其中甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶是最为常用的抗甲状腺疾病药物，二者在临床治疗过程中均会产生不同程度的不良反应，已经引起临床的高度重视[3-4]。

本研究选取我院收治的甲亢患者进行分组，分别予甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶治疗，旨在探讨两者不良反应的发生情况，以为临床应用提供参考。

1.资料与方法1.1 一般资料资料选自2013年11月～2014年11月期间经我院确诊并采取治疗的78例甲状腺功能亢进患者，且经临床症状、实验室及影像学检查确诊。

排除严重心、肝、肾等重要器官功能障碍者；甲状腺Ⅱ度以上肿大者；对抗甲状腺药物有过敏反应者；治疗前1周曾服用其他药物或含碘食物者。

第50卷第2期第256页2021年4月 华中科技大学学报(医学版)A c t aM e dU n i vS c iT e c h n o lH u a z h o n gV o l .50 N o .2 P .256A pr . 2021*湖北省自然科学基金资助项目(N o .2018C F B 147);宜昌市医疗卫生科研项目(N o .A 18-301-14,N o .A 19-301-08)万宝玉,女,1994年生,硕士研究生,E -m a i l :201910510021039@c t -gu .e d u .c n ә通讯作者,C o r r e s p o n d i n g a u t h o r ,E -m a i l :d a i w e n l i @c t gu .e d u .c n 抗P D -1/P D -L 1单抗药物致甲状腺不良反应的研究进展*万宝玉, 邓鹏裔, 王 朋, 田金玲, 胡 涛, 严 凯, 代文莉ә三峡大学第一临床医学院,宜昌市中心人民医院核医学科,宜昌市核医学分子影像重点实验室,宜昌 443003摘要: 程序性细胞死亡受体1(p r o g r a m m e dc e l l d e a t h -1,P D -1)和程序性细胞死亡受体配体1(p r o gr a m m e dc e l l d e a t h l i ga n d -1,P D -L 1)在肿瘤分期㊁复发㊁转移㊁浸润及预后中发挥着重要的作用,抗P D -1/P D -L 1单抗药物在多种肿瘤的治疗中取得了令人鼓舞的进展,但是在治疗的同时也会带来许多不良反应,即免疫相关不良事件(i m m u n e -r e l a t e da d -v e r s e e v e n t s ,i r A E s ),其中甲状腺不良反应的发生率可高达10%,严重的甲状腺不良反应可导致死亡,因此抗P D -1/P D -L 1单抗药物的安全性还有待进一步研究,该文主要就抗P D -1/P D -L 1单抗药物治疗后甲状腺不良反应的发生机制㊁临床表现㊁处理措施㊁预后等方面进行综述㊂关键词:抗P D -1/P D -L 1单抗; 甲状腺; 免疫相关不良反应中图分类号:R 581 D O I :10.3870/j.i s s n .1672-0741.2021.02.022AR e v i e wo f T h y r o i dA d v e r s eE v e n t s P r o d u c e db y PD -1/P D -L 1I n h i b i t o r s W a nB a o y u ,D e n g P e n g y i ,W a n g P e n ge t a l K e y L a b o r a t o r y of Y i c h a ng N u c l e a rM e d i c a lM o l e c u l a r I m a g i n g ,N u c l e a rM e d i c i n eD e p a r t m e n t o f th e F i r s t C o l l e g e o f C l i n i c a lM e d i c a lS c i e n c e ,C h i n aT h r e eG o r g e sU n i v e r s i t y ,Y i c h a n g Ce n t r a l P e o p l e sH o s p i t a l ,Y i c h a n g 443003,C h i n a A b s t r a c t P r o g r a m m e d c e l l d e a t h -1(P D -1)a n d i t s l i g a n d (P D -L 1)p l a y a n i m p o r t a n t r o l e i n t u m o r s t a ge r e c u r r e n c e ,m e t a s t a -s i s ,i nf i l t r a t i o na n d p r og n o s i s ,a n d th ei r i n h i b i t o r sh a v em a d e e n c o u r a g i n gp r o g r e s s i n t h e t r e a t m e n t o fm a n y t u m o r s .H o w e v e r ,P D -1/P D -L 1i n h i b i t o r s h a v e b r o u g h t a l o t o f i m m u n e -r e l a t e d a d v e r s e e v e n t s (i r A E s ).t h e i n c i d e n c e o f t h yr o i d a d v e r s e e v e n t s c a n b e a sh i g ha s 10%,s e v e r e i r A E s o f t h y r o i d c a n l e a d t od e a t h ,s o t h e s a f e t y ofP D -1/P D -L 1i n h i b i t o r s r e m a i n s t ob e f u r t h e r r e -s e a r c h e d .I n t h i s r e v i e w ,w ew i l lm a i n l y i n t r o d u c e t h em e c h a n i s m ,c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n ,t r e a t m e n t a n d p r o g n o s i so f t h yr o i da d -v e r s e e v e n t s p r o d u c e db y PD -1/P D -L 1i n h i b i t o r s .K e y wo r d s P D -1/P D -L 1i n h i b i t o r s ; t h y r o i d ; i r A E s P D -1是程序性细胞死亡受体1,也称C D 279(分化簇279),是重要的免疫抑制分子,表达于多种免疫细胞,如:单核细胞㊁C D 4+T 细胞㊁C D 8+T 细胞㊁调节性T 细胞㊁B 细胞㊁自然杀伤细胞㊁树突状细胞㊁抗原呈递细胞[1-2]㊂P D -L 1是P D -1的配体,P D -L 1在T 细胞㊁B 细胞㊁树突状细胞㊁巨噬细胞㊁血管内皮细胞㊁胰岛细胞及多种肿瘤细胞上广泛表达[1]㊂在病理情况下,肿瘤抗原刺激免疫细胞表达P D -1,肿瘤细胞上的P D -L 1与免疫细胞上的P D -1结合,抑制免疫系统(主要是T 细胞)的功能,机体的抗肿瘤免疫功能减弱,导致肿瘤免疫逃逸的发生,促进肿瘤细胞增殖和肿瘤进展[3]㊂多项研究表明:P D -L 1在肿瘤细胞中的表达情况与肿瘤的分期㊁复发㊁转移㊁浸润及预后相关,P D -L 1在肿瘤细胞上表达水平越高,预后越差[4-5]㊂抗P D -1/P D -L 1单抗药物可阻断P D -1与P D -L 1的结合,恢复T 细胞的功能,导致免疫应答上调,达到抗肿瘤的目的[6]㊂截止目前,F D A 批准上市的抗P D -1/P D -L 1单抗药物共有6种[7],见表1㊂这些药物在多种肿瘤上取得了显著的疗效,与此同时,抗P D -1/P D -L 1单抗药物会给全身器官带来不同程度的免疫相关不良反应(i m m u n e -r e l a t e da d v e r s ee v e n t s ,i r A E s ),常见于皮肤㊁肝脏㊁肺㊁胃肠道㊁内分泌系统㊁肾脏㊁心脏㊁神经系统等㊂与其他i r A E s 不同,内分泌系统的紊乱往往是不可逆转的,需要终生服用药物,甚至会导致死亡㊂甲状腺是最常受P D -1/P D -L 1单抗药物治疗影响的内分泌器官[8],甲状腺不良反应包括:甲状腺炎㊁甲减㊁甲亢㊂本文主要就抗P D -1/P D -L 1单抗药物带来的甲状腺不良反应的发生率㊁发生机制㊁处理措施及预后作一综述㊂表1 F D A批准的P D-1/P D-L1单抗药物[7]T a b l e1 P D-1/P D-L1i n h i b i t o r s a p p r o v e db y F D A[7]药品名商品名简称首次获批时间靶点适应证P e m b r o l i z u m a b K e y t r u d a K药2014年9月P D-1M,N S C L C,S C L C,H L,HN S C C,U C,G C,晚期实体肿瘤(M S I-H/d M-M R),P M B C L,H C C,M C C,C C,R C CN i v o l u m a b O p d i v o O药2014年12月P D-1M,N S C L C,R C C,H C C,H L,HN S C C,H C C,U C,结直肠癌伴M S I-H及d MM RC e m i p l i m a b L i b t a y o L药2018年9月P D-1C S C CA t e z o l i z u m a b T e c e n t r i q T药2016年5月P D-L1U C,N S C L C,S C L C,T NB CA v e l u m a bB a v e n c i o B药2017年3月P D-L1MC C,U C,R C CD u r v a l u m a b I m f i n z i I药2017年5月P D-L1U C,N S C L CM:黑色素瘤;N S C L C:非小细胞肺癌;S C L C:小细胞肺癌;H L:霍奇金淋巴瘤;H N S C C:头颈部鳞癌;P M B C L:原发性纵隔大B细胞淋巴瘤;H C C:肝细胞癌;R C C:肾细胞癌;M C C:默克尔细胞癌;U C:尿路上皮癌;T N B C:三阴性乳腺癌;C S C C:皮肤鳞状细胞癌;G C:胃癌;C C:宫颈癌;M S I-H:微卫星高度不稳定性;d MM R:错配修复缺陷1甲状腺不良反应的临床特点1.1甲状腺不良反应的发生率抗P D-1/P D-L1单抗药物具有较高的甲状腺不良反应发生率,甲状腺功能减退是最常见的事件, P D-L1单抗引起的甲状腺不良反应的发生率较P D-1单抗少[9]㊂一项M e t a分析总结了各种药物导致甲状腺不良反应的平均发生率,见表2㊂该项M e t a 分析总结出:P D-1/P D-L1单抗药物联合治疗导致甲状腺不良反应发生率更高,甲状腺功能减退平均发生率为10%~16.4%,甲状腺功能亢进平均发生率为9%~10.4%[10]㊂另一项M e t a分析也得出相同的结论,P D-1单抗致甲亢的风险比P D-L1单抗更大,并且P e m b r o l i z u m a b比N i v o l u m a b更易导致甲亢(发生率分别为3.8%和2.5%);在免疫抑制剂联合治疗的患者中,甲状腺不良反应发生率较单药治疗高[11]㊂各种药物应用于不同肿瘤导致甲状腺不良反应的发生率及患者的预后有较大差异[12-31],见表3㊂各种甲状腺不良反应发生率最高情况和最低情况见表4㊂1.2甲状腺不良反应的发生机制抗P D-1/P D-L1单抗药物引起甲状腺不良反应的机制有待进一步研究,甲亢㊁甲减是原发于抗P D-1/P D-L1单抗药物还是继发于甲状腺炎尚不明确㊂一项单中心回顾性队列研究表明:甲状腺不良反应发生率可能与T细胞㊁N K细胞㊁单核细胞的数量和功能呈正相关㊂这项研究分析了93例晚期癌症患者,这些患者至少接受过一次P e m b r o l i z u m a b治疗㊂研究发现,出现甲状腺不良反应的患者外周血中T细胞㊁C D56+㊁C D16+自然杀伤细胞增多,中间型C D14+㊁C D16+单核细胞表面表达的H L A-D R 升高,产生过强的免疫反应[32]㊂由于P D-1/P D-L1单抗药物刺激机体恢复以前被抑制的免疫细胞,产生过强的免疫应答[6,32],而正常甲状腺组织也表达P D-L1和P D-L2[33],过强的免疫系统攻击正常的甲状腺组织,导致甲状腺滤泡破坏而出现甲状腺炎症状,血液中的甲状腺激素先增多后减少,先出现短暂的甲亢,随后出现持续的甲减[34],但目前尚不能区分三种甲状腺不良反应是独立发生的,还是连续发生的㊂1.3甲状腺不良反应的危险因素基线甲状腺功能障碍的患者较基线甲状腺功能正常的患者发生甲状腺不良反应的可能性大,若患者在P D-1单抗治疗前患有甲状腺慢性炎症,特别是桥本甲状腺炎,会导致滤泡上皮细胞的P D-L1高表达,使P D-1/P D-L1单抗药物治疗后更易发生甲状腺不良反应[6]㊂C o r t e l l i n i等[35]认为较高的体重指数(B M I)也是甲状腺不良事件的危险因素,较B M I正常的患者更易发生i r A E s㊂表2各种药物致甲状腺不良反应的平均发生率[10]T a b l e2 T h e a v e r a g e i n c i d e n c e o f t h y r o i d a d v e r s e e v e n t s i n d u c e db y P D-1/P D-L1i n h i b i t o r s[10]不良反应N i v o l u m a b P e m b r o l i z u m a b A t e z o l i z u m a b A v e l u m a b D u r v a l u m a b 甲减8.0%8.5%6.0%5.5%4.7%甲亢2.8%3.7% 2.3% 甲状腺炎1.6%2.3% ㊃752㊃万宝玉等.抗P D-1/P D-L1单抗药物致甲状腺不良反应的研究进展表3 各种药物在治疗不同肿瘤中引起甲状腺不良反应的特征T a b l e 3 C h a r a c t e r i s t i c s o f t h y r o i da d v e r s e e v e n t s i n d u c e db y v a r i o u s d r u gs i nd i f f e r e n t t u m o r s 药物肿瘤类型例数(n )中位年龄(岁)发生率甲减(%)甲亢(%)甲状腺炎(%)预后m P F S (月)m O S(月)O S R (%)O R R (%)C R (%)K 药H N S C C [12]1926014.60.51.6 16.05.0H L [13]21015.73.80.571.927.6O 药M [14-15]316598.6 6.943.78.9N S C L C [16]292617.0 12.21年:51.01.5年:39.019.21.4L S C C [17]135624.0 3.59.21年:42.020.00.7M [18]316 10.54.50.66.937.62年:59.03年:52.044.316.5M [19]4535610.8 1年:70.52年:66.4 L 药C S C C [20]59718.547.56.8T 药U C [21]119736.7 2.715.91年:57.022.79.2R C C [22]70618.6 c c R C C :5.6c c R C C :28.9 c c R C C :15.0 I 药H N S C C [23]656210.86.0 9.2 N S C L C [24]4766411.616.828.41.4B 药M C C [25]88733.32.3 2.711.36个月:69.031.89.1N S C L C [26]184656.0 2.98.41年:36.012.00.5U C [27]44686.8 11.613.71年:54.318.211.4U C [28]161686.21.2 1.616.85.6K 药+A R C C [29]4326235.412.8 15.1 1年:89.91.5年:82.359.35.8T 药+N P T N B C [30]4515513.7 7.221.3 56.07.1I 药+P S C L C [31]268629.15.35.113.01年:54.01.5年:34.067.92.2 H N S C C :头颈部鳞癌;H L :霍奇金淋巴瘤;M :黑色素瘤;N S C L C :非小细胞肺癌;S C L C :小细胞肺癌;C S C C :皮肤鳞状细胞癌;U C :尿路上皮癌;R C C :肾细胞癌;c c R C C :肾透明细胞癌;M C C :默克尔细胞癌;T N B C :三阴性乳腺癌;L S C C :肺鳞癌;A :阿西替尼;N P :纳布紫杉醇;P :铂类;m P F S :中位无进展生存期;m O S :中位总体生存期;O S R :总体生存率;O R R :客观缓解率;C R :完全缓解率表4 各种甲状腺不良反应的发生情况T a b l e 4 T h e o c c u r r e n c e o f v a r i o u s t h yr o i d a d v e r s e e v e n t s 不良反应发生率最高的情况肿瘤类型药物发生率(%)发生率最低的情况肿瘤类型药物发生率(%)甲减H L K 药15.7[13]M C C B 药3[25]甲亢M O 药4[18]U C B 药1[28]甲状腺炎MO 药1[18]H LK 药0.5[13]Ⅲ~Ⅴ级甲状腺不良反应*N S C L C 或H N S C CK 药2.1[9,12]*甲状腺不良反应分级见正文1.4项1.4 甲状腺不良反应的临床症状及分级甲状腺不良反应的临床症状通常是非特异性的㊂甲状腺炎可出现咽喉痛㊁心动过速㊁心悸,最初表现为甲状腺机能亢进,随着甲状腺激素储备的减少,出现一段时期的甲状腺功能正常,随后出现甲状腺功能减退[36]㊂甲亢发生率明显低于甲减[11],甲亢主要以代谢率增高和交感神经兴奋性增强为主;甲减的症状主要以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主,重症甲减患者可发生罕见的黏液性水肿昏迷[37]㊁肌炎[38]等㊂甲状腺不良反应的严重程度按照美国国家癌症研究所‘不良事件通用术语标准“V 5.0(C o m m o nt e r m i n o l o g y c r i t e r i af o ra d v e r s ee v e n t sV 5.0,C T -C A E V 5.0)进行分级,Ⅰ级:无症状,仅为临床或诊㊃852㊃华中科技大学学报(医学版) 2021年4月第50卷第2期断所见,无需治疗;Ⅱ级:有症状,需要甲状腺抑制治疗(甲状腺功能亢进症)或甲状腺激素替代治疗(甲状腺功能减退),借助于工具的日常生活活动受限;Ⅲ级:严重,自理性日常生活活动受限,需要住院治疗;Ⅳ级:危及生命,需要紧急治疗㊂抗P D-1和P D-L1单抗诱发的甲状腺不良事件大多数为Ⅰ级或Ⅱ级,而Ⅲ级和Ⅳ级的病例少见[39],Ⅴ级病例更少见㊂2甲状腺不良反应的管理2.1甲状腺不良反应的监测发生甲状腺不良反应的时间范围非常大,从治疗开始后1d到3个月不等,甚至在停止治疗后也会出现[36],B y u n等[9]建议无甲状腺不良反应症状的患者从开始治疗及治疗结束后都应定期复查甲状腺功能㊂出现症状的患者辅助检查包括:甲状腺功能㊁放射性核素甲状腺显像㊁甲状腺超声检查㊁甲状腺自身抗体(甲状腺过氧化物酶抗体T P O A b㊁甲状腺球蛋白抗体T g A b㊁促甲状腺受体抗体T R A b)[36]㊂甲状腺不良反应的发生可致血液中T P O A b㊁T g A b的浓度升高,T P O A b㊁T g A b的浓度可监测是否出现了甲状腺不良反应及预测甲状腺不良反应的严重程度[40-41]㊂O s o r i o等[41]研究发现: P D-1单抗治疗后出现甲状腺功能障碍的大多数患者存在抗甲状腺抗体(P<0.01)㊂T R A b的浓度及放射性核素甲状腺显像可用于区分G r a v e s病和甲状腺炎,T R A b浓度升高或放射性核素摄取增加考虑G r a v e s病,而摄取降低则考虑甲状腺炎㊂2.2甲状腺不良反应的处理甲状腺不良反应分级不同,处理方式亦不同,①轻度不良反应(Ⅰ级):继续使用免疫抑制剂,无症状无需用药,密切随访并监测甲状腺功能,4~6周为宜;②中等不良反应(Ⅱ级):暂不停免疫抑制剂治疗,有明显症状时口服左旋甲状腺素(甲减)或抗甲状腺药物(甲亢),可能需要口服或静脉注射类固醇;③严重/危及生命的不良反应(Ⅲ~Ⅴ级):停止免疫抑制剂治疗,需要紧急静脉使用高剂量的类固醇,早期转诊到内分泌科治疗[7,42]㊂另有文献表明:由甲状腺炎引起的甲亢持续时间通常很短,不需要额外的治疗(抗甲状腺药物:甲硫咪唑㊁丙硫氧嘧啶)[10]㊂3甲状腺不良反应与总体预后的相关性P D-1/P D-L1单抗治疗后出现甲状腺不良反应患者总体预后(包括:P F S㊁O S㊁O R R㊁死亡率)要好于未出现不良反应患者的总体预后,并且出现低级别甲状腺不良反应患者的总体预后要好于出现高级别甲状腺不良反应的患者[40,43-46]㊂S a t o等[44]开展了一项前瞻性㊁观察性队列研究,纳入了38例晚期N S C L C患者并接受N i v o l u m a b治疗,结果显示:出现不良反应患者的O R R明显高于没有出现不良反应的患者(P<0.01),P F S也高于没有出现不良反应患者㊂K o t w a l等[40]的研究发现:发生甲状腺i r A E s的患者总体生存时间更长(P=0.027),并且死亡率更低(P=0.034)㊂一项M e t a分析纳入了30项研究,包含接受免疫抑制剂治疗的4971名患者,治疗后发生i r A E s的患者的O S和P F S优于未发生i r A E s的患者(P<0.01),内分泌性i r A E s㊁低级别i r A E s的发生与良好的O S㊁P F S显著相关[46]㊂4结语P D-1/P D-L1单抗在肿瘤中的应用越来越广泛,其导致的甲状腺不良反应也时常发生,甲状腺不良反应的发生机制尚未完全阐明,但已有文献显示:出现低级别的甲状腺不良反应者较高级别甲状腺不良反应者总体预后更好㊂临床工作中,早期识别甲状腺不良反应的症状和体征,对高级别甲状腺不良反应迅速进行干预,并预防低级别甲状腺不良反应发展为高级别甲状腺不良反应,可能会更好地改善患者的预后㊂参考文献[1]S e l i g e rB.B a s i s o fP D1/P D-L1t h e r a p i e s[J].JC l i n M e d,2019,8(12):2168.[2]W i l l i a m sM,L i d k eDS,H a r t m a n nK,e t a l.P D-L1e x p r e s s i o ni nm a s t o c y t o s i s[J].I n t JM o l S c i,2019,20(9):2362.[3]J i a n g X,W a n g J,D e n g X,e t a l.R o l eo f t h e t u m o rm i c r o e n v i-r o n 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t h i m m u n e c h e c k p o i n t i n h i b i t o r s[J].H o r m M e t a bR e s,2019,51(3):145-156.[11] B a r r o s o-S o u s aR,B a r r y W T,G a r r i d o-C a s t r oA C,e t a l.I n c i-d e n c e o f e n d o c r i n ed y s f u n c t i o nf o l l o w i n g t h eu s eo fd i f f e r e n ti m m u n ec h e c k p o i n t i n h i b i t o rr e g i m e n s:A s y s t e m a t i cr e v i e wa n dm e t a-a n a l y s i s[J].J AMA O n c o l,2018,4(2):173-182.[12] L a r k i n sE,B l u m e n t h a l G M,Y u a n W,e t a l.F D Aa p p r o v a l s u-m m a r y:P e m b r o l i z u m a b f o r t h e t r e a t m e n t o f r e c u r r e n t o rm e-t a s t a t i ch e a da n dn e c ks q u a m o u sc e l l c a r c i n o m aw i t hd i s e a s ep r o g r e s s i o n o n o r a f t e r P l a t i n u m-c o n t a i n i n g c h e m o t h e r a p y[J].O n c o l o g i s t,2017,22(7):873-878.[13] C h e n R,Z i n z a n iP L,L e e H J,e ta l.P e m b r o l i z u m a bi nr e-l a p s e do r r e f r a c t o r y H o d g k i nl y m p h o m a:2-y e a r f o l l o w-u p o fK E Y N O T E-087[J].B l o o d,2019,134(14):1144-1153. [14] L a r k i n J,C h i a r i o n-S i l e n iV,G o n z a l e zR,e t a l.C o m b i n e dN i v-o l u m a ba n d I p i l i m u m a bo rM o n o t h e r a p y i nu n t r e a t e dm e l a n o-m a[J].NE n g l JM e d,2015,373(1):23-34.[15] L a r k i nJ,C h i a r i o n-S i l e n iV,G o n z a l e zR,e t a l.F i v e-y e a rs u r-v i v a lw i t hc o m b i n e d N i v o l u m a ba n dI p i l i m u m a bi na d v a n c e dm e l a n o m a[J].NE n g l JM e d,2019,381(16):1535-1546.[16] B o r g h a e iH,P a z-A r e sL,H o r nL,e t a l.N i v o l u m a bv e r s u sD o-c e t a x e l i nad v a n ce dn o n s q u a m o u sn o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r[J].NE n g l JM e d,2015,373(17):1627-1639.[17] B r a h m e r J,R e c k a m p KL,B a a s P,e t a l.N i v o l u m a b v e r s u sD o-c e t a x e l i nad v a n ce ds q u a m o u s-c e l ln o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r[J].NE n g l JM e d,2015,373(2):123-135.[18] W o l c h o k JD,C h i a r i o n-S i l e n iV,G o n z a l e zR,e t a l.O v e r a l l s u-r v i v a lw i t h c o m b i n e dN i v o l u m a ba n dI p i l i m u m a b i na d v a n c e dm e l a n o m a[J].NE n g l JM e d,2017,377(14):1345-1356.[19] W e b e r J,M a n d a l aM,D e lV M,e t a l.A d j u v a n tN i v o l u m a b v e-r s u s I p i l i m u m a b i nr e s e c t e ds t a g eⅢo rⅣm e l a n o m a[J].NE n g l JM e d,2017,377(19):1824-1835.[20]M i g d e n M R,R i s c h i nD,S c h m u l t sC D,e t a l.P D-1b l o c k a d ew i t hC e m i p l i m a b i na d v a n c e dc u t a n e o u ss q u a m o u s-c e l l c a r c i-n o m a[J].NE n g l JM e d,2018,379(4):341-351.[21] B a l a rA V,G a l s k y M D,R o s e n b e r g J E,e t a l.A t e z o l i z u m a b a sf i r s t-l i n e t r e a t m e n t i nc i s p l a t i n-i n e l ig i b l e p a t i e n t sw i th l o c a l l ya d v a n c e da n d m e t a s t a t i cu r o t h e l i a lc a r c i n o m a:as i n g l e-a r m,m u l t i c e n t r e,p h a s e2t r i a l[J].L a n c e t,2017,389(10064):67-76.[22] M c D e r m o t t DF,S o s m a n JA,S z n o lM,e t a l.A t e z o l i z u m a b,a na n t i-p r o g r a m m e dd e a t h-l i g a n d1a n t ib o d y,i n m e t a s t a t i cr e n a lc e l l c a r c i n o m a:L o n g-t e r ms a f e t y,c l i n i c a l a c t i v i t y,a nd i m m u n ec o r r e l a t e s f r o m a p h a s eI as t ud y[J].JC l i n O n c o l,2016,34(8):833-842.[23] S i uL L,E v e nC,M e síaR,e ta l.S a f e t y a n de f f i c a c y o fD u-r v a l u m a bw i t h o rw i t h o u t T r e m e l i m u m a b i n p a t i e n t sw i t hP D-L1-l o w/n e g a t i v e r e c u r r e n to rm e t a s t a t i c H N S C C[J].J AMAO n c o l,2019,5(2):195-203.[24] A n t o n i aS J,V i l l e g a sA,D a n i e lD,e t a l.D u r v a l u m a ba f t e r c h-e m o r a d i o t h e r a p y i n s t a g eⅢn o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r[J].NE n g l JM e d,2017,377(20):1919-1929.[25] K a u f m a nHL,R u s s e l l J,H a m i dO,e t a l.A v e l u m a b i n p a t i-e n-t sw i t hc h e m o t h e r a p y-r e f r a c t o r y m e t a s t a t i cM e r k e l c e l l c a r c i-n o m a:a m u l t i c e n t r e,s i n g l e-g r o u p,o p e n-l a b e l,p h a s e2t r i a l[J].L a n c e tO n c o l,2016,17(10):1374-1385. [26] G u l l e y JL,R a j a nA,S p i g e lD R,e t a l.A v e l u m a b f o r p a t i e n t sw i t h p r e v i o u s l y t r e a t e dm e t a s t a t i c o r r e c u r r e n t n o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r(J A V E L I Ns o l i d t u m o r):d o s e-e x p a n s i o n c o h o r t o f am u l t i c e n t r e,o p e n-l a b e l,p h a s e1bt r i a l[J].L a n c e t O n c o l, 2017,18(5):599-610.[27] A p o l oAB,I n f a n t e JR,B a l m a n o u k i a nA,e t a l.A v e l u m a b,a na n t i-p r o g r a m m e dd e a t h-l i g a n d1a n t ib o d y,i n p a t i e n t sw i t h r e-f r a c t o r y m e t a s t a t i c u r o t h e l i a l c a r c i n o m a:r e s u l t s f r o mam u l t i-c e n t e r,p h a s e I b s t ud y[J].JC l i n O n c o l,2017,35(19):2117-2124.[28] P a t e lM R,E l l e r t o nJ,I n f a n t eJR,e t a l.A v e l u m a b i n m e t a-s t a t i cu r o t h e l i a lc a r c i n o m aa f t e r p l a t i n u mf a i l u r e(J A V E L I Ns o l i d t u m o r):p o o l e d r e s u l t s f r o mt w o e x p a n s i o n c o h o r t s o f a no p e n-l a b e l,p h a s e1t r i a l[J].L a n c e tO n c o l,2018,19(1):51-64.[29] T e hJ,N a r a s i m h a nV,S c h u l t zS,e t a l.R e:P e m b r o l i z u m a b p l-u sA x i t i n i bv e r s u s S u n i t i n i b f o r a d v a n c e d r e n a l-c e l l c a r c i n o m a[J].E u rU r o l,2019,76(1):126-127.[30]S c h m i dP,A d a m sS,R u g oH S,e t a l.A t e z o l i z u m a ba n dN a b-P a c l i t a x e l i na d v a n c e d t r i p l e-n e g a t i v e b r e a s t c a n c e r[J].NE n-g l JM e d,2018,379(22):2108-2121.[31] P a z-A r e sL,D v o r k i nM,C h e nY,e t a l.D u r v a l u m a b p l u s p l a t i-n u m-e t o p o s i d ev e r s u s p l a t i n u m-e t o p o s i d ei nf i r s t-l i n et r e a t-m e n t o f e x t e n s i v e-s t a g e s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r(C A S P I A N):ar a n d o m i s e d,c o n t r o l l e d,o p e n-l a b e l,p h a s e3t r i a l[J].L a n c e t, 2019,394(10212):1929-1939.[32] D e l i v a n i sD A,G u s t a f s o n M P,B o r n s c h l e g l S,e t a l.P e m b r o l i-z u m a b-i n d u c e d t h y r o i d i t i s:C o m p r e h e n s i v ec l i n i c a l r e v i e wa n di n s i g h t s i n t o u n d e r l y i n g i n v o l v e dm e c h a n i s m s[J].J C l i nE n d o-c r i n o lM e t a b,2017,102(8):2770-2780.[33] Y a m a u c h i I,S a k a n eY,F u k u d a Y,e ta l.C l i n i c a l f e a t u r e so fN i v o l u m a b-i n d u c e d t h y r o i d i t i s:Ac a s es e r i e ss t u d y[J].T h y-r o i d,2017,27(7):894-901.[34] M o r g a n s t e i nDL,L a i Z,S p a i nL,e t a l.T h y r o i da b n o r m a l i t i e sf o l l o w i ng th eu s eo fc y t o t o xi c T-l y m p h o c y t ea n t i g e n-4a n dp r o g r a m m e dd e a t hr e c e p t o r p r o t e i n-1i n h i b i t o r s i nt h et r e a t-m e n t o fm e l a n o m a[J].C l i n E n d o c r i n o l(O x f),2017,86(4): 614-620.[35] C o r t e l l i n i A,B e r s a n e l l iM,S a n t i n i D,e t a l.A n o t h e r s i d e o f t h ea s s o c i a t i o nb e t w e e nb o d y m a s s i n d e x(B M I)a n dc l i n i c a lo u t-c o m e s o f c a n c e r p a t i e n t s r e c e i v i n g p r o g r a m m ed ce l l d e a t h p r o-t e i n-1(P D-1)/P r o g r a m m e d c e l l d e a t h-l i g a n d1(P D-L1)c h e c k-p o i n t i n h i b i t o r s:A m u l t i c e n t r e a n a l y s i s o f i m m u n e-r e l a t e d a d-v e r s e e v e n t s[J].E u r JC a n c e r,2020,128:17-26.[36] S z n o lM,P o s t o w M A,D a v i e s M J,e ta l.E n d o c r i n e-r e l a t e da d v e r s ee v e n t sa s s o c i a t e d w i t hi m m u n ec h e c k p o i n tb l oc k ad ea n de x p e r t i n s i g h t so nt h e i r m a n a g e m e n t[J].C a n c e r T r e a tR e v,2017,58:70-76.[37] K h a nU,R i z v iH,S a n oD,e t a l.N i v o l u m a b i n d u c e dm y x e d e m ac r i s i s[J].J I m m u n o t h e rC a n c e r,2017,5:13.[38] B a d o v i n a c S,K o r s i c M,Z a r k o v i cK,e t a l.N i v o l u m a b-i n d u c e ds y n c h r o n o u so c c u r r e n c eo fm y o s i t i sa n dh y p o t h y r o i d i s mi nap a t i e n tw i t hs q u a m o u sc e l l l u n g c a n c e r[J].I m m u n o t h e r a p y, 2018,10(6):427-431.[39]J a a f a r J,F e r n a n d e z E,A l w a nH,e t a l.P r o g r a m m e d c e l l d e a t h-1a n d p r o g r a m m e d c e l l d e a t h l i g a n d-1a n t i b o d i e s-i n d u c e d d y s t-h y r o i d i s m[J].E n d o c rC o n n e c t,2018,7(5):R196-R211.[40] K o t w a lA,K o t t s c h a d eL,R y d e r M.P D-L1i n h i b i t o r-i n d u c e dt h y r o i d i t i s i s a s s o c i a t e dw i t hb e t t e ro v e r a l l s u r v i v a l i nc a n c e rp a t i e n t s[J].T h y r o i d,2020,30(2):177-184.[41] O s o r i o JC,N iA,C h a f t JE,e t a l.A n t i b o d y-m e d i a t e d t h y r o i dd y s f u n c t i o nd u r i n g T-ce l l c h e c k p o i n t b l o c k a d e i n p a t i e n t sw i t hn o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r[J].A n n O n c o l,2017,28(3):583-589.[42] B r a h m e r JR,L a c c h e t t i C,S c h n e i d e r B J,e t a l.M a n a g e m e n t o fi m m u n e-r e l a t e da d v e r s ee v e n t si n p a t i e n t st r e a t e d w i t hi m-m u n e c h e c k p o i n t i n h i b i t o r t h e r a p y:A m e r i c a nS o c i e t y o f C l i n i-c a lO n c o l o g y c l i n i c a l p r a c t i c e g u ide l i n e[J].J C l i nO n c o l,2018,36(17):1714-1768.[43] T e r a o k aS,F u j i m o t oD,M o r i m o t oT,e t a l.E a r l y i m m u n e-r e-l a t e da d v e r s e e v e n t s a n d a s s o c i a t i o nw i t h o u t c o m e i n a d v a n c e dn o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r p a t i e n t s t r e a t e dw i t hN i v o l u m a b:Ap r o s p e c t i v eC o h o r t s t u d y[J].JT h o r a cO n c o l,2017,12(12): 1798-1805.[44]S a t oK,A k a m a t s uH,M u r a k a m i E,e t a l.C o r r e l a t i o nb e t w e e ni m m u n e-r e l a t e d a d v e r s ee v e n t sa n de f f i c a c y i nn o n-s m a l l c e l ll u n g c a n c e r t r e a t e dw i t h N i v o l u m a b[J].L u n g C a n c e r,2018, 115:71-74.[45]H a r a t a n iK,H a y a s h iH,C h i b a Y,e ta l.A s s o c i a t i o no f i m-m u n e-r e l a t e da d v e r s e e v e n t sw i t hN i v o l u m a be f f i c a c y i nn o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r[J].J AMA O n c o l,2018,4(3):374-378.[46] Z h o uX,Y a oZ,Y a n g H,e t a l.A r e i m m u n e-r e l a t e d a d v e r s e e-v e n t s a s s o c i a t e dw i t h t h e e f f i c a c y o f i m m u n e c h e c k p o i n t i n h i b-i t o r s i n p a t i e n t sw i t h c a n c e r?As y s t e m a t i c r e v i e wa n dm e t a-a-n a l y s i s[J].B M C M e d,2020,18(1):87.(2020-06-28收稿)㊃062㊃华中科技大学学报(医学版)2021年4月第50卷第2期。