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实验十 苯妥英钠的制备Experiment 10. Preparation of Phenytoin Sodium10.1 目的要求 Purpose（1）掌握抗癫痫药苯妥英钠的合成方法。
（2）通过了解苯妥英钠合成路线中各步化学反应的原理，深入理解反应的操作过程。
（3）熟练进行回流、水浴加热、抽滤、重结晶、测熔点等实验操作。
（4）掌握测定化合物水溶液pH 值的方法。
（5）本实验分4次，共22学时。
10.2 背景介绍 Background Information癫痫是一种由大脑神经元异常放电引起的短暂神经功能失常为特征的慢性脑部疾病，具有突然发生、反复发作的特点。
苯妥英钠（phenytoin sodium ）作为抗癫痫药，主要适用于治疗复杂部分性发作、单纯部分性发作、全身强直阵挛性发作和癫痫持续状态。
苯妥英钠还可用于抗心律失常等。
NNH O ONaPhenytoin Sodium苯妥英钠的化学名为：5,5-二苯基-2,4-咪唑啉二酮钠盐（5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione sodium salt ）。
苯妥英钠别名大伦丁钠，二苯乙内酰脲钠。
为白色粉末，无臭，味苦，微有引湿性。
在水中易溶，在乙醇中溶解，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。
苯妥英钠在空气中渐渐吸收二氧化碳，分解成苯妥英；水溶液显碱性反应，常因部分水解而发生混浊[1]。
10.3 实验原理 Important Reactions本实验以苯甲醛为原料，经过四步化学反应制备苯妥英钠。
第一步反应是安息香( benzoin, 2-羟基-1,2-二苯乙二酮)缩合反应：在维生素B 1催化下2分子苯甲醛缩合生成安息香。
第二步反应是安息香通过六水合三氯化铁氧化生成1,2-二苯乙二酮 (benzil)。
第三步反应中，1,2-二苯乙二酮在碱性条件下和尿素缩合并发生重排，酸化后生成苯妥英。
第四步反应是苯妥英和氢氧化钠成盐，得到苯妥英钠。
苯妥英钠的合成实验报告
实验名称：苯妥英钠的合成实验报告
实验目的：通过苯甲酰氯和桂皮醛的反应合成苯妥英钠，并了解合成苯妥英钠的反应机理。
实验原理：苯妥英钠是一种具有镇痛、抗癫痫和镇静等多种药理作用的药物。
苯妥英钠是通过苯甲酰氯和桂皮醛的反应合成得来的。
反应方程式：苯甲酰氯 + 桂皮醛→ 苯妥英钠 + HCl
反应机理：苯甲酰氯与桂皮醛反应，生成苯基亚甲基芳香酮，然后在碱的催化下发生缩合反应，生成苯妥英钠。
实验步骤：
1.将苯甲酰氯溶于氯仿中，加入少量三氯化铁，在磨碎的氢氧化钠中加入桂皮醛搅拌成混合物。
2.将混合物加到苯甲酰氯溶液中，搅拌反应30分钟。
3.倒入水和氢氧化钠湿糊中，搅拌几分钟后取下有机相，用水和氢氧化钠洗涤。
4.把油分和气泡用过滤纸过滤，得到苯妥英钠的黄色晶体。
实验结果：
实验中所得合成物为黄色晶体，500 mg的苯妥英钠在30ml的水中完全溶解。
实验过程中没有明显的事故发生。
实验结论：通过本实验成功合成了苯妥英钠。
实验结果表明，苯妥英钠是一种相对稳定的化合物，可在水中完全溶解。
本实验进一步了解了苯妥英钠的合成反应机理，并学习了苯妥英钠的制备方法。
实验五苯妥英钠（P H e n y t o i n S o d i u m）的合成一、实验目的为催化剂进行反应的机理和实验方法。
1、学习安息香缩合反应的原理和应用维生素B12、了解稀硝酸作为氧化剂的实验方法。
二、实验原理苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。
苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为：苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。
易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。
微有引湿性，在空气中渐渐吸收二氧化碳，分解成。
合成路线如下：表1 化合物理化性质三、实验材料与设备表2 玻璃仪器及规格名称规格数量锥形瓶250ml 1冰水浴缸-- 1漏斗-- 1三颈瓶100ml 1球形冷凝管-- 1 干燥管（连有导气管）-- 1量筒100ml 1量筒 50ml 1 烧杯 250ml 2 烧杯 50ml 若干 抽滤瓶 -- 1 滴管1ml2表3 设备型号及规格表4 试剂及规格四．实验操作步骤（一）安息香的制备设备名称 型号 厂家电热恒温鼓风干燥箱DHG-9023A 上海精宏实验设备有限公司 真空干燥箱DZF-6020 上海精宏实验设备有限公司 集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司 磁力搅拌器 85-1A 郑州长城科工贸有限公司 电子天平 e=10d 塞多丽斯科学仪器有限公司 循环水真空泵 SHB-Ⅲ 郑州长城科工贸有限公司 显微熔点仪SGW X-4 上海精密科学仪器有限公司名称 厂家规格 用量 苯甲醛 天津市大茂化学试剂厂 分析纯 硝酸浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯20mlVB1 广东光华化学厂有限公司生化试剂BR 6g脲 宁波市化学试剂厂 分析纯 1.5g 二甲基硅油 天津市大茂化学试剂厂 分析纯AR 1000ml 无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限司出品分析纯适量浓盐酸 衡阳市凯信化工试剂有限公司分析纯AR 90ml氢氧化钠 中国上海试剂总厂 分析纯AR 适量1.于锥形瓶内加入VB16g、水30 mL、无水乙醇60 mL（水和无水乙醇提前冰水冷却）。
实验五 苯妥英钠（PHenytoin Sodium ）的合成一、 实验目的1、学习安息香缩合反应的原理和应用维生素B 1为催化剂进行反应的机理和实验方法。
2、了解稀硝酸作为氧化剂的实验方法。
二、 实验原理苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。
苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为：苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。
易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。
微有引湿性，在空气中渐渐吸收二氧化碳，分解成苯妥英。
合成路线如下：CH C OOHHNO 3C C OO1.H NCONH ,NaOH2.HClHN C 6H 5C 6H 5OO2NC 6H 5C 6H 5O H NNONa O表1 化合物理化性质三、实验材料与设备表2 玻璃仪器及规格名称规格数量锥形瓶250ml1冰水浴缸--1漏斗--1三颈瓶100ml1球形冷凝管--1干燥管（连有导气管）--1量筒100ml1量筒50ml1烧杯250ml2烧杯50ml若干抽滤瓶--1滴管1ml2表3 设备型号及规格表4 试剂及规格四．实验操作步骤（一）安息香的制备1.于锥形瓶内加入VB 1 6g 、水30 mL 、无水乙醇60 mL （水和无水乙醇提前冰水冷却）。
不时摇动，待VB 1溶解，加入2mol/L 的（冰浴冷透）NaOH mL ，快速加入新蒸馏的苯甲醛 mL ，摇匀，加入搅拌子，冰水浴下，搅拌40min ，用保鲜膜封住锥形瓶口，放置两天。
2.抽滤，得淡黄色结晶，用100ml 冰水分多次洗，得安息香粗品，放于烘箱中烘设备名称 型号 厂家电热恒温鼓风干燥箱DHG-9023A 上海精宏实验设备有限公司 真空干燥箱DZF-6020 上海精宏实验设备有限公司 集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司 磁力搅拌器 85-1A 郑州长城科工贸有限公司 电子天平 e=10d 塞多丽斯科学仪器有限公司 循环水真空泵 SHB-Ⅲ 郑州长城科工贸有限公司 显微熔点仪SGW X-4上海精密科学仪器有限公司名称 厂家规格 用量 苯甲醛 天津市大茂化学试剂厂 分析纯 硝酸浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯20ml VB1广东光华化学厂有限公司生化试剂BR6g脲 宁波市化学试剂厂 分析纯 1.5g 二甲基硅油 天津市大茂化学试剂厂 分析纯AR 1000ml 无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限司出品分析纯适量浓盐酸衡阳市凯信化工试剂有限公司分析纯AR90ml氢氧化钠中国上海试剂总厂分析纯AR适量干，测粗产品熔点为133～140℃，结晶用95% 的乙醇溶液重结晶，70℃下加95%乙醇至全溶，冰水冷却，抽滤烘干，测熔点（纯安息香为白色针状结晶，参考熔点：133℃）（二）二苯乙二酮的制备1.在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，投入二苯乙醇酮8 g，稀硝酸（HNO3：H2O=1：）20 mL。
有机大实验
实验一 苯妥英钠的合成
一、实验目的
1. 学习安息香缩合反应的原理和维生素B 1为催化剂进行反应的实验方法；
2. 学习多步合成实验的方法。
二、实验原理
苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。
苯妥英钠化学名为5,5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为： N
H N
O ONa
苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。
微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。
合成路线如下： CHO 160-75℃2C O H OH Cu(OAc)O C O NH 4NO 3H N N ONa O Ph
Ph
2N 2O
三、实验试剂与仪器
1. 实验试剂
苯甲醛（新蒸）[1]，维生素B 1(盐酸硫胺素)，95%乙醇，10% 氢氧化钠溶液，蒸馏水，硝酸铵，冰醋酸，75%的乙醇，2%醋酸铜溶液，脲，30%氢氧化钠溶液，5%盐酸。
2. 实验仪器
三口烧瓶（100mL ），试管，烧杯，球形冷凝管，温度计，量筒，玻璃捧，布氏漏斗，滤纸，抽滤瓶，鼓风干燥箱，铁架台，旋转蒸发器，天平，搅拌器，水浴。
四、实验步骤
1. 安息香的辅酶合成
在100mL的三口烧瓶中加入1.8 g维生素B1，6mL蒸馏水和15mL95%乙醇，用塞子塞上瓶口，开动搅拌，放在冰盐浴中冷却。
用一支试管取5 mL10%溶液氢氧化钠，也放在冰浴中冷却[2]。
10 min后，用量筒量取10mL新蒸的苯甲醛。
将冷透的NaOH溶液加入冰浴中的三口烧瓶中，并立即将苯甲醛加入三口烧瓶中，充分摇动使反应物混合均匀，并调节PH值为9-10之间。
然后装上回流冷凝管，水浴中加热反应，水浴温度控制在60-75℃之间，勿使反应物剧烈沸腾[3]。
反应混合物呈橘黄色或橘红色均相溶液，约80〜90min。
撤去水浴，让反应混合物逐渐冷到室温，析出浅黄色结晶，再将三口烧瓶放到冰浴中冷却令其结晶完全。
如果反应混合物中出现油层，应重新加热使其变成均相，再慢慢冷却，重新结晶。
如有必要可用玻璃捧磨擦三口烧瓶内壁或投入晶种，加速结晶形成。
结晶用布氏漏斗抽滤收集粗产物，用50ml冷水分两次洗涤结晶。
结晶可用95%乙醇重结晶[4]，如产物呈黄色，可用少许活性炭脱色，得产品约4-5g，烘干，熔点134-136℃纯安息香的熔点为137℃。
本实验约需4 h。
2. 二苯乙二酮（联苯甲酰）的制备
在100 mL三口烧瓶中，投入安息香4.3 g（自制），12.5 mL冰醋酸、2g 粉状硝酸铵和2.5Ml 2 % 醋酸铜[5]溶液，装上电动搅拌，温度计，再装上回流冷凝管，缓慢加热并搅拌，当反应物溶解后，开始放出氮气，继续回流1.5小时使反应完全。
将反应混合物冷至50-60℃，在搅拌下倾入20 mL冰水中，析出二苯乙二酮结晶。
抽滤，用冷水充分洗涤，尽量压干，粗产物干燥后为3-3.5 g. 产物已足够纯净，可用于下步合成。
若要得到纯品，可用75%的乙醇水溶液重结晶，烘干，熔点为94-95℃。
纯二苯乙二酮为共黄色结晶，熔点为95℃。
本实验约需4 h。
3. 苯妥英钠的制备
将5 mL水、2.1 g二苯乙二酮、0.6 g脲依次加入到100 mL三口烧瓶中，安装冷凝管、电动搅拌并加热至98℃，然后加入30% 氢氧化钠溶液6ml，回流1h后加10mL水用活性炭脱色15分钟，冷至室温，过滤，滤液用5%盐酸酸化至PH=5-6（约20-25mL），温度控制在45-55℃，过滤，滤饼用水洗涤得到5，5-二苯基乙内酰脲（苯妥英）1.2 g,熔点292-295℃。
纯5,5-二苯基乙内酰脲熔点为296-297℃。
在100mL烧杯中，将苯妥英和15mL蒸馏水混合，磁力搅拌，水浴加热至40℃，然后加入30%氢氧化钠溶液，使PH值控制在11-11.5之间，加热至85-95℃使之溶解，加活性炭
少量，脱色15min ，抽滤，滤液冷却至37-38℃，放入晶种，再冷至25℃过滤，晶体用小量冰水洗涤，于80℃下干燥，得5，5-二苯基乙内酰脲钠（苯妥英钠）0.9-1.0 g 。
4. 结构确证
1） 红外吸收光谱法。
2） 核磁共振光谱法。
五、注意事项
1. 苯甲醛中不能含有苯甲酸，用前最好用5% NaHCO 3溶液洗涤，然后减压蒸馏，并避光保存。
2. VB 1在酸性条件下是稳定的，但易吸水，在水溶液中易被空气氧化失效。
光及铜、铁锰等金属离子均可加速氧化，在氢氧化钠溶液中噻唑易开环。
因此，反应前VB 1溶液及氢氧化钠溶液必须用冰水冷透。
否则，VB 1在碱性条件下会分解，这是本实验成败的关键。
NaOH N N NH 2
N
S N N NH 2N H O SNa OH
3. 反应过程中，溶液在开始时不必沸腾；反应后期可适当升高温度至缓慢沸腾（80-90 ℃）。
4. 安息香在热的95%乙醇的溶解度为12-14 g/100 mL 。
5. 2%醋酸铜可用下述方法法制备：溶解2.5 g 一水合硫酸酮于100 mL 10% 醋酸水溶液中，充分搅拌后滤去碱性铜盐的沉淀。
6. 制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影响，要严格按比例加水。
7. 苯妥英钠可溶于水及乙醇，洗涤时要少用溶剂，洗涤后要尽量抽干。
六、结果与讨论
1. 安息香缩合反应的原理？
2. 在苯妥英的制备中，加入醋酸钠的作用是什么？
3. 苯妥英钠精制的原理是什么？
七、思考题
1. 根据二苯乙醇酸重排机理，推测二酮和脲反应的可能机理。
2. 制备二苯乙二酮时，为什么要控制反应温度使其逐渐升高？
3. 制备苯妥英为什么在碱性条件下进行？
4. 合成苯妥英钠时，在关环反应一步生成的副产物的机理和结构是什么？
5. 去图书馆查看药典中有关苯妥英钠的部分。
