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心力衰竭心肌线粒体动力学及生物发生的相关研究进展徐永康1,杨培丽1,刘 毅1,孙立倩1,李晓函1,路美娟2摘要:综述线粒体动力学及生物发生功能在心力衰竭方面的研究进展㊂慢性心力衰竭作为一种复杂的临床综合征,是多种心血管疾病的最终转归,相当一部分心力衰竭病人存在心肌功能失调的问题,心肌是高耗能㊁高耗氧的组织,线粒体作为细胞工作的 能量源泉 ,其功能的正常发挥在其中发挥着重要作用,线粒体的生物发生及动力学决定着线粒体的数量及质量,因此线粒体的结构及功能受损后会直接影响心肌细胞的正常工作,导致心肌舒缩功能障碍,进而发展为心力衰竭㊂通过药物干预线粒体生物发生及其动力学可促进线粒体功能的自我修复及改善心力衰竭症状㊂关键词 心力衰竭;线粒体;动力学;线粒体生物合成;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2024.06.014 慢性心力衰竭(chronic heart failure ,CHF )是心室功能障碍引起一种临床综合征,是缺血性心脏病㊁慢性阻塞性肺病㊁高血压性心脏病和风湿性心脏病等多种疾病的终末期转归,具有高发病率㊁高住院率㊁高死亡率的特点[1]㊂‘中国心血管健康与疾病报告2020概要“[2]最新数据显示,我国CHF 现患病人数为890万例,死亡率已达5.3%,5年病死率高达50%㊂CHF 的生理病理机制较为复杂,包括神经体液机制㊁心室重构及心肌细胞能量代谢等多方面因素㊂心脏是高耗能器官,心肌细胞需要持续而巨大的能量供应来保证其收缩功能和自身的需要㊂研究发现,心力衰竭时,心肌代谢将会发生很大改变,三磷酸腺苷(ATP )生成不足,处于 能量饥饿 状态[3]㊂线粒体是细胞的能量工厂,线粒体氧化㊁磷酸化产生的ATP 占体内ATP 产生总量的90%,为心肌细胞的收缩与舒张提供能量㊂同时,线粒体动力学决定了线粒体的结构与功能,可以在一定程度上反映细胞能量代谢情况[4]㊂因此,线粒体是心脏功能正常与否的关键,其结构和功能的异常会导致常见的心血管疾病,包括CHF ㊂线粒体的形态和功能障碍是CHF 心肌代谢紊乱的核心,研究衰竭心肌线粒体功能改变及其自我恢复对揭示CHF 新的治疗方基金项目 赵英强天津市名中医传承工作室项目作者单位 1.天津中医药大学(天津301617);2.天津中医药大学第二附属医院(天津300150)通讯作者 路美娟,E -mail:*****************引用信息 徐永康,杨培丽,刘毅,等.心力衰竭心肌线粒体动力学及生物发生的相关研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(6):1046-1050.案具有重要意义㊂现对线粒体动力学及其生物发生功能在心力衰竭方面的研究进展进行综述㊂1 线粒体动力学线粒体作为高度动态的细胞器,快速而持续地发生融合和分裂,进而维持其网络结构稳态,称为线粒体动力学[5]㊂在正常生理情况下,线粒体的融合与分裂处于动态平衡的状态,来维持线粒体群的整体形态[5],线粒体融合可以使完整的线粒体与轻微功能障碍的线粒体混合,保护细胞器不被降解,并进行物质交换,包括线粒体DNA ㊁底物㊁代谢物和特定的脂类,使得有缺陷的线粒体重新恢复其功能[6]㊂而线粒体分裂是产生体格小且碎裂的线粒体,促进功能受损的线粒体在细胞内的清除,以及促进线粒体的运输[7]㊂这种此消彼长的动态平衡状态,使得线粒体能够适应细胞增殖㊁分化和环境变化时不同的生理需求[8]㊂1.1 线粒体融合线粒体融合是线粒体质量控制的重要内容之一,通过使相邻受损线粒体的外膜和内膜融合,形成呈纤维状延伸和网络状结构线粒体,增加线粒体质量来满足心肌细胞的能量需求[9]㊂线粒体的融合功能受到其内膜上的视神经萎缩蛋白1(OPA1)和外膜上的线粒体融合蛋白1(Mfn1)和融合蛋白2(Mfn2)的调控,线粒体融合时,相邻的两个线粒体外膜的Mfn1或Mfn2形成二聚体或异二聚体结构的连接,使之锚定在一起,引起线粒体外膜的融合㊂OPA1位于线粒体膜间隙,其主要功能是维持线粒体嵴的稳定性以及融合线粒体内膜的重构,对保持呼吸链的完整有重要作用[8]㊂另外,有研究指出,线粒体融合相关蛋白OPA1可调控线粒体DNA 类核结构,特异性地结合线粒体DNA 来调控其转录,修复电子传递链,最终恢复线粒体呼吸功能[10]㊂线粒体融合有助于线粒体间的信号传导和能量传递,从而保证细胞线粒体的均一性,纠正线粒体的不足和缺陷,还可以使线粒体能够更加有效地应对应激时细胞能量需求的迅速增加[11]㊂1.2线粒体分裂线粒体分裂只表现于线粒体外膜,其调控蛋白主要有动力相关蛋白1(Drp1)㊁分裂蛋白1(Fis1)以及分裂因子(MFF)等㊂Fis1和MFF是Drp1的受体,位于线粒体外膜,通过招募位于胞浆的Drp1形成复合物,完成线粒体分裂㊂Drp1是线粒体分裂的关键调节因子,通常存在于细胞质中㊂Drp1因缺乏膜结合区域而无法直接锚定于线粒体,所以在调节线粒体分裂时,需要结合Fis1㊁MFF㊁MiD49㊁MiD51等相关受体蛋白[12]; Drp1表达增加可使线粒体分裂增加,继而引起线粒体呼吸传递链功能受损,导致活性氧(ROS)产生增加,最终引起细胞凋亡[13]㊂Fis1在调节线粒体分裂中,主要作为Drp1募集到线粒体外膜上相互作用的受体,与Drp1共同促进细胞凋亡[14]㊂2线粒体生物发生线粒体的生物功能是指产生新的线粒体,增加细胞线粒体质量和数量从而满足能量供应,涉及线粒体基因的转录㊁脂质和蛋白质的合成等多个关键环节,线粒体生物合成功能障碍将影响ATP的产生[15]㊂线粒体生物发生功能受到多种关键因子调控,包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(PGC-1α)㊁核转录因子家族(NRFs)和线粒体转录因子(TFAM),目前普遍认为PGC-1α起着核心作用,通过结合其下游呼吸因子NRF1来诱导NRF-1/2的基因表达,而NRF-1/2可通过TFAM上的结合位点直接刺激TFAM启动子,进而启动mtDNA的转录和复制,增强线粒体生物发生水平㊂NRFs的产物是呼吸链表达和生物学功能所必需的㊂NRF-1蛋白的下调参与线粒体呼吸复合体亚基合成功能障碍,导致线粒体呼吸功能降低[16]㊂此外线粒体生物发生还涉及融合与裂变,PGC-1α通过激活保守DNA元件上的雌激素相关受体α,调节Mfn1/2基因转录[17]㊂在生理条件下,成熟的miR-29成员调节PGC-1α并控制线粒体稳态㊂然而,miR-29的病理沉默导致PGC-1α上调,而该转录激活因子表达的增加触发了线粒体生物发生和增生㊂心肌细胞中大量的小线粒体可能导致舒张功能不全㊁全身性高血压㊁肺充血和血管重构,从而导致心力衰竭和过早死亡[18]㊂3线粒体动力学与CHF线粒体的形态取决于线粒体融合㊁分裂蛋白的活性,线粒体结构形态的动力学变化与线粒体代谢㊁氧化磷酸化密切相关㊂关于线粒体融合相关蛋白的研究目前并无争议,在敲除小鼠线粒体融合基因的一项研究中,心肌线粒体呈现碎片化,最终发展为扩张性心肌病并且在数周内转归为心力衰竭[16]㊂Mfn1/Mfn2缺乏可引起室壁增厚的偏心性室壁重构,而Drp1缺乏可引起扩张型心肌病[19]㊂恰好暗示着线粒体融合与分裂处于动态平衡的状态[20],心肌组织中存在线粒体融合/分裂失衡的现象,心力衰竭动物模型心肌细胞中相关线粒体融合蛋白Mfn2㊁OPA1表达水平降低,而且在心力衰竭病人骨骼肌中线粒体含量㊁氧化能力和Mfn2表达减少㊂据此,有研究认为上调Mfn2的表达可以抑制心肌肥厚[21]㊂在线粒体分裂相关蛋白研究方面,Drp1是介导线粒体分裂的关键蛋白,与Fis1相结合调控线粒体分裂㊂正常生理情况下,线粒体分裂起到清除功能障碍的线粒体的作用,但在疾病状态下,线粒体分裂起到负性调控作用[22]㊂目前关于抑制Drp1的表达是否对心肌细胞有益仍存在一定的分歧,有研究指出,使用Drp1抑制剂后,线粒体分裂程度降低,能改善心脏缺血损伤;但亦有研究指出Drp1的缺失会使心肌细胞线粒体的自噬功能受到抑制,从而加重心脏损伤[23]㊂综合文献分析,线粒体融合与分裂处于动态平衡是明确的,心力衰竭心肌线粒体的融合与分裂失衡,从而出现线粒体功能障碍,影响到心肌细胞的正常功能㊂但心功能改善与否与融合蛋白及分裂蛋白的具体表达量有关㊂娜日松[24]的研究发现,异丙肾上腺素(ISO)诱导的心力衰竭大鼠模型中,心肌线粒体动力学受损㊁分裂与融合机制失调衡,线粒体分裂蛋白Fis1㊁MFF明显增加,而融合调节蛋白Mfn1㊁OPA1减少,在给予苏格木勒-3汤70%的乙醇提物(E-SD-3)治疗一段时间后,心力衰竭大鼠心肌线粒体融合蛋白Mfn1㊁OPA1显著增加,分裂相关蛋白Fis1㊁MFF降低,E-SD-3能够调节心力衰竭大鼠体内失衡的线粒体融合-分裂过程,缓解细胞间质水肿及心肌纤维化,改善心功能㊂4线粒体生物发生与CHF心力衰竭的发病机制是多方面的,目前尚不能完全明确,心脏是高耗能器官,心肌细胞需要持续而巨大的能量供应来保证其收缩功能和自身的需要,线粒体作为细胞内能量供应的关键细胞器,诸多的基础研究表明,心肌线粒体的功能障碍是促进心力衰竭发生发展的一个重要因素,线粒体作为代谢和信号转导中枢,在维持心脏生理功能中发挥着重要作用,参与了许多重要的生物过程,如ATP的氧磷酸盐合成㊁脂肪酸氧化㊁钙稳态㊁磷脂合成㊁ROS的产生和维持以及铁-硫簇生物合成[8]㊂线粒体生物发生需要核DNA和线粒体DNA两大基因组的协同配合,参与胞内新的线粒体合成,PGC-1α作为线粒体生物发生过程的关键调节因子,同时也是核受体的转录共激活剂及新陈代谢的主调节剂,在心脏代谢调节中起重要作用[25]㊂在心血管相关疾病的研究中发现,PGC-1α与心肌细胞的生长发育相关[26]㊂在一项心力衰竭的临床试验中,通过对比心力衰竭病人和健康者的心肌组织基因表达,发现心力衰竭病人心肌中PGC-1α基因的表达明显降低[8];同样在心肌肥厚及心力衰竭动物模型中发现PGC-1α的下游靶分子NRF1㊁TFAM的基因表达及蛋白水平降低,NRF2蛋白水平降低[27]㊂PGC-1α的活性降低会导致病理性心肌肥大[28]㊂刘倩茹等[29]研究显示,采用血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)构建的H9c2心肌细胞损伤模型中线粒体含量降低,PGC-1α㊁NRF-1㊁NRF-2的mRNA表达水平均明显下降,经过参附益心颗粒高剂量治疗后,线粒体含量及细胞活性均较模型组升高,在沉默PGC-1α基因后,治疗组与模型组比较差异无统计学意义,表明参附益心颗粒可能通过上调PGC-1α相关通路的基因表达来调节线粒体生成,改善心肌细胞功能㊂但亦有研究表明,PGC-1α的过表达会导致心肌细胞线粒体异常增生,大量的功能障碍㊁无形态的线粒体被合成,使得小鼠心肌细胞形态发生异常改变,心肌纤维排列紊乱,甚至出现扩张性心肌病[26]㊂刘惠[30]通过主动脉弓缩窄术建立心力衰竭小鼠模型,模型小鼠心肌组织PGC-1α㊁NRF1㊁NRF2表达水平明显下降,经过心阴片治疗一段时间后,心肌组织中的PGC-1α㊁TFAM蛋白上调,减轻心脏肥厚,改善了小鼠心脏线粒体结构和功能㊂总之,PGC-1α在线粒体生物合成中有明确的促进作用,但PGC-1α对心力衰竭作用的性质与其高表达的程度有密切关联㊂5基于线粒体动力学探讨CHF的治疗5.1中医药治疗李焱等[31]研究表明,黄芪葶苈子可增加心力衰竭大鼠心肌组织的Mfn1㊁Mfn2㊁OPA1蛋白表达,抑制Drp1和Fis1蛋白表达,改善线粒体的结构变化,通过调整线粒体的融合-分裂状态,改善心肌的能量代谢,发挥抗心力衰竭的作用㊂方子寒等[32]的研究发现,心力衰竭大鼠心肌组织分泌型糖蛋白(Wnt)/β-链蛋白(β-catenin)通路相关因子的表达量增多,OPA1表达降低,Drp1表达升高,经过益气活血方治疗后,心力衰竭大鼠心室重构得到缓解,纠正线粒体的动力学失衡,可能通过抑制Wnt/β-catenin通路相关因子的表达来改善线粒体能量代谢㊂研究发现,参麦注射液增加L-OPA1与S-OPA1的比值㊁腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化水平和Drp1磷酸化水平,以防止阿霉素(DOX)诱导的线粒体过度分裂和线粒体融合不足;参麦注射液还可通过激活AMPK和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/糖原合酶激酶3β(GSK-3β)信号通路,预防阿霉素诱导的心脏毒性,抑制线粒体氧化应激和线粒体碎片化[33]㊂刘晓丹[34]研究发现,大株红景天注射液可抑制Ser616位点Drp1的磷酸化,提高缺氧/复氧(H/R)损伤的原代心肌细胞OPA1的蛋白表达,下调p-Drp1蛋白的表达,说明大株红景天注射液可通过抑制线粒体动力学的失衡来维持线粒体功能,进而发挥一定的心肌保护作用㊂5.2西医药治疗徐海燕等[35]的研究证实了肿瘤坏死因子(TNF-α)激活肿瘤坏死因子受体2(TNFR2),进而诱导OPA1上调,可能促进线粒体融合;TNFR2通过激活核转录因子κB(NF-κB)信号通路调控OPA1促进线粒体融合,可能是预防和治疗心脏重构和功能障碍的潜在治疗靶点㊂夏冉等[36]研究发现,应用线粒体分裂抑制剂(Mdivi-1)可抑制阿霉素诱导的线粒体过度分裂,促进线粒体融合,也证实阿霉素诱导的心力衰竭可能与Drp1/FUNDC1信号通路有关㊂索梦萦[37]发现寡肽Szeto-Schiller Compound31(SS31)可通过介导沉默调节因子3(Sirt3)/OPA1通路来调控线粒体融合,改善小鼠心力衰竭心脏线粒体的形态大小及内部结构,改善心力衰竭小鼠的心脏结构,提高心脏收缩和舒张功能㊂6通过线粒体生物发生探讨CHF的治疗6.1中医药治疗有研究发现,冠通方可促进心肌梗死后心力衰竭心肌细胞的PGC-1α蛋白和AMPK蛋白表达,改善心肌细胞线粒体的功能,从而达到保护心肌细胞的作用[38]㊂附子-干姜药对[39]可恢复盐酸普罗帕酮所致心力衰竭大鼠的左室功能和心肌酶活性,其作用机制部分是通过Sirt1/PGC-1α通路,提高Sirt1和PGC-1α的基因和蛋白水平,促进线粒体生物合成㊂亦有研究同样证实,附子-生姜可以促进Sirt3㊁过氧化物酶体增殖激活受体α(PPARα)和PGC-1α的表达增加心脏线粒体生物发生,改善心力衰竭症状[40]㊂6.2西医药治疗Sabbah等[41]研究发现,不论心力衰竭病人还是心力衰竭动物模型(狗),内皮型一氧化氮合酶(eNOS)㊁环磷酸鸟苷(cGMP)和PGC-1α水平均降低㊂裂变相关蛋白水平升高,融合相关蛋白水平降低,线粒体内膜蛋白降低,经线粒体靶向肽elamipretide (ELAM)长期治疗后可纠正线粒体功能紊乱,改善心脏功能㊂Cho等[42]研究发现,一种富集于骨骼肌和心肌线粒体中的新蛋白Perm1,同时也是PGC-1α和雌激素相关受体(ERR)的靶蛋白,受到二者基因的转录调控,Perm1蛋白在心脏发育和成熟过程中增加,多发现于心房中,在衰竭的心脏中表达下调㊂Perm1过表达可增加心肌细胞线粒体DNA含量,增强细胞氧化能力㊂其结合PGC-1α,增加ERR依赖的转录活性,并增强PGC-1α对靶基因启动子的募集,促进了小鼠心肌细胞线粒体的生物合成㊂Tao等[43]研究发现,间歇性缺氧(IH)导致线粒体DNA(mtDNA)复制和转录减少, mtDNA含量降低,线粒体超微结构受损㊂重组人胰高血糖素样肽rhGLP-1可上调间歇性缺氧心脏心肌组织的PGC-1α㊁TFAM和转录因子B2(TFB2M)的表达,通过激活PGC-1α和AKT信号,从而保护心肌线粒体的生物发生㊂证明rhGLP-1通过改善心肌能量代谢,增强线粒体生物合成的早期适应性变化,对间歇性缺氧诱导的心肌损伤具有保护作用㊂7小结总体而言,线粒体动力学功能及生物发生作用所涉及的基因及蛋白表达处于一种动态平衡状态,动力学功能及生物发生作用的正常发挥对心肌细胞以及线粒体的整体功能有明确的促进作用,线粒体的功能障碍将影响到心肌细胞的正常工作㊂心力衰竭的发生发展与线粒体的功能障碍有着必然的联系,随着研究的不断深入,改善心肌细胞线粒体功能,促使线粒体功能的自我修复逐渐成为一种治疗CHF的新型思路,有利于发掘代谢疗法在CHF等心血管疾病中的巨大潜力㊂其中中医药干预心力衰竭心肌线粒体,恢复线粒体相关功能具有多靶点㊁全方位的优势,较单纯的西医药干预治疗具有副作用少㊁作用机制多的优点,符合中医 整体论治 的原则,其可能通过多条信号通路影响到线粒体的功能㊂然而对于心力衰竭病人或者动物实验的线粒体功能的相关研究目前正处在快速发展阶段,通过中医药来干预线粒体从而观察心力衰竭疾病的发生发展的相关研究较少,未能体现出中医药的 全方位治疗 优势,涉及的内在机制如信号通路㊁基因靶点研究亦不深入,甚至作用位点比较陈旧,其中是否存在更新颖的作用机制和更多的双向调节作用还有待进一步的研究,并且一些研究成果仍存在争议,需深入研究调节代谢相关药物的具体疗效及应用的变化,并通过大量基础与临床试验进一步证实㊂另外,目前关于通过线粒体动力学及生物发生治疗心力衰竭的研究只对部分涉及的通路及机制做了初步探讨,需要进一步深入研究,如通过基因敲除及检测蛋白间相互作用深层次地验证线粒体动力学与生物发生机制,为临床用药提供理论依据㊂参考文献:[1]BENJAMIN E J,BLAHA M J,CHIUVE S E,et al.Heart diseaseand stroke statistics--2017update:a report from the AmericanHeart Association[J].Circulation,2017,135(10):e146-e603. 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真武汤调控神经体液系统对心力衰竭作用机制的研究进展吴文俊1,张赤道1,李 雪1,李 彬2,王永霞2,朱明军2摘要 综述真武汤治疗心力衰竭的神经体液机制,阐述其与改善心力衰竭预后药物的对应关系,并提出目前真武汤治疗心力衰竭研究还存在的一些不足及未来需加强的方面㊂真武汤是治疗胸痹㊁心痛的经方,经过检索大量文献发现临床运用真武汤治疗心力衰竭存在偏差㊂真武汤能通过多靶点㊁多途径的神经体液机制治疗心力衰竭㊂真武汤作用于交感神经,去甲肾上腺素(NE )水平降低;作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS ),血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)和醛固酮(ALD )水平降低;作用于其他体液因子系统,一氧化氮(NO )和精氨酸加压素(AVP )水平降低㊂拮抗神经体液系统的过度激活是其作用于神经体液系统所产生的共同效应㊂从神经体液系统与其分泌影响心力衰竭进程因子的内在联系,阐明真武汤治疗心力衰竭的作用机制,与不同作用靶点改善心力衰竭的药物对比,以期使真武汤在临床中治疗心力衰竭更加精确㊂关键词 心力衰竭;胸痹心痛;真武汤;神经体液;机制d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2023.22.016 心力衰竭指各种原因导致心脏泵血功能受损,心排血量无法满足机体组织代谢需要,以体肺循环淤血,器官㊁组织灌注不足为临床表现的一组综合征㊂据调查,现在我国存在超过1100万例心力衰竭病人[1],美国有超过510万例心力衰竭病人[2]㊂受饮食习惯㊁情绪偏激㊁人口老龄化等因素的影响,心力衰竭患病率将不断增加㊂心力衰竭不利于病人的预后和良好的生活状态,其5年致死率高达50%[3-4]㊂在治疗上, 新四联 [血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI )或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI )/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB )+钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i )+β受体阻滞剂+盐皮质激素受体拮抗剂(MRA )]是多版指南推荐的心力衰竭的首选用药,但目前国内西医药物多为单向靶点治疗,治疗效果不明显,对心力衰竭无基金项目 国家自然科学基金重点项目(No.82030120);国家自然科学基金面上项目(No.82074226)作者单位 1.河南中医药大学(郑州450000);2.河南中医药大学第一附属医院(郑州450000)通讯作者 朱明军,E -mail :*********************引用信息 吴文俊,张赤道,李雪,等.真武汤调控神经体液系统对心力衰竭作用机制的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(22):4153-4156.根治作用,且有一定的不良反应[5-8]和禁忌证,存在着明显的局限性㊂而中医经方的治疗可以避免很多的不良反应,再经过准确辨证后可以适用广泛的人群,中药还具有多靶点㊁多成分㊁多途径的优势[9]㊂真武汤可以从多个靶点㊁多个作用途径改善病人心力衰竭的临床症状,同时能提高病人生存质量[10],随着中医药的发展,中医界对运用中药治疗心力衰竭的研究越来越深入,对于提高病人的生活质量,改善身心健康以及减少住院次数,缩短住院时间等方面,中医治疗发挥着重大作用,同时也是未来治疗心力衰竭新的发展方向㊂1 心力衰竭发生的神经体液系统机制心力衰竭多由心肌损害和心脏前后负荷过重所致,如慢性心肌缺血㊁心肌梗死㊁高血压㊁慢性贫血等各种疾病使心功能障碍,心脏的收缩和舒张功能减退,导致心排血量下降,进而人体启动神经体液机制进行代偿,但最终神经体液机制的过度激活导致直接细胞凋亡,心室重塑,从而心泵衰竭㊂其中交感神经兴奋性增强,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin -angiotensin -aldosterone system ,RAAS )过度激活以及其他体液因子的改变在心力衰竭进展中发挥主要作用㊂真武汤对神经体液系统作用机制及其与改善心力衰竭预后药物对应关系详见表1㊂表1真武汤对神经体液系统作用机制及其与改善心力衰竭预后药物的对应关系神经体液系统影响效应改善心力衰竭预后的药物交感神经抑制交感神经拮抗交感神经激活,降低血浆NE水平β受体阻滞剂RAAS抑制神经内分泌系统拮抗RAAS,降低血浆AngⅡ㊁ALD水平ACEI/ARB/MRA/ARNI 其他体液因子NO改善NO-sGC-cGMP通路刺激sGC活化,降低血浆NO水平sGC刺激剂AVP调节AVP-AVPR-AQP系统降低AVP水平,抑制AQP蛋白的表达托伐普坦注:NO为一氧化氮;sGC为可溶性鸟苷酸环化酶;cGMP为环磷酸鸟苷;AVP为血管升压素;AVPR为血管升压素受体;AQP为水通道蛋白;NE为去甲肾上腺素;AngⅡ为血管紧张素Ⅱ;ALD为醛固酮㊂1.1交感神经交感神经支配心脏,通过释放神经递质NE和心脏中相应的受体结合调控心脏㊂NE通过靶细胞膜腺能受体(adenergic receptors,AR)介导发挥其作用, AR分为α-AR和β-AR两种亚型㊂关于心肌的β肾上腺素能受体,主要为β1㊁β2,前者约占3/4,故β1与心脏关系最为密切㊂NE与β1受体结合使β受体构型产生改变,细胞内兴奋型G蛋白(stimulatory G protein, Gs)-腺苷酸环化酶系统被激活,发生信息传递,第二信使环磷酸腺苷产生,依靠L型钙通道的磷酸化作用使细胞膜对钙的通透性增大,导致钙内流增加,产生正性肌力效应㊂各种原因使交感神经NE释放与受体作用过程紊乱时均可致心力衰竭发生㊂当心脏排血量不足时,交感神经兴奋性增强,心脏交感神经末梢释放大量的NE,神经系统无法充分摄取,体内NE水平升高,进而诱发心肌细胞肥厚㊁凋亡和心脏重构[11],同时NE也可作用并激活β1受体,而长期的交感神经刺激使β-AR对NE的反应呈进行性减弱,晚期由于受体密度下调和受体与Gs的功能性失耦联而出现受体的减敏现象,导致心肌收缩和舒张功能下降[12],长期作用机制下可发生心力衰竭㊂1.2RAASRAAS为体内肾脏所产生的一种升压调节体系,主要作用是调节血压和水电解质平衡,维持人体内环境的相对稳定㊂正常生理状态下,肾素由肾小球入球动脉的球旁细胞分泌,从而使血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ,再经转换酶生成AngⅡ㊂AngⅡ是参与RAAS作用过程的主要效应物质,结合AngⅡ受体,刺激肾上腺皮质分泌ALD,促进小动脉平滑肌收缩,在交感神经正反馈机制作用下使NE分泌增加,这些效应均可使血压升高,维持机体正常代谢㊂任何导致RAAS不能正常运行的疾病均可导致心力衰竭㊂心肌缺血时,心排血量降低,肾脏灌注不足,RAAS过度激活,肾素分泌增加,从而使血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)活性增高,AngⅡ生成增多,周围血管阻力增加,加重心脏后负荷,同时交感介质分泌增多,儿茶酚胺浓度增高,使醛固酮释放,引起水钠潴留,心脏前负荷增加[13]㊂RAAS过度激活情况下会加重心脏前后负荷,当超出代偿区间,心肌会逐渐肥厚,继而纤维化,心室重塑,导致心力衰竭㊂1.3其他体液因子NO由血管内皮细胞分泌,生理情况下血管内皮细胞可分泌内皮衍化舒张因子和内皮衍化收缩因子,调节血管舒缩㊂心力衰竭时,心肌细胞的诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)基因因氧化应激状态表达增加,合成大量NO,高浓度的NO产生大量cGMP,激活蛋白激酶G,阻断肌膜钙通道,深度抑制心肌收缩功能㊂同时NO还可以直接诱导细胞凋亡,通过与超氧化物的重组,生成过氧化亚硝酸盐,导致心肌细胞凋亡,引起心力衰竭㊂最新研究表明,敲除iNOS基因的小鼠左心室重构水平显著降低㊂这暗示高水平的NO可能促进心肌重构作用[14],导致心力衰竭的发生㊂另外NO还可以直接抑制ATP合成和电压敏感的钙离子通道,从而降低心肌的收缩性能[15-16]㊂AVP由垂体释放,是神经内分泌介质中的一种,具有抗利尿和促周围血管收缩作用,是心力衰竭过程中引起水钠潴留的关键物质[17]㊂心力衰竭时心房牵张感受器敏感性下降[18],无法抑制垂体释放AVP,从而使血浆AVP水平升高㊂AVP与V2受体结合,增加AQP2敏感性,水钠的重吸收增多,影响肾脏对水液代谢的处理能力[19],致水潴留增加,同时增加心脏负荷,心肌增厚,渐进性纤维化,导致心力衰竭㊂2真武汤治疗心力衰竭神经体液机制临床试验和动物实验证实真武汤在抗心力衰竭中发挥着多靶点㊁多途径的治疗作用㊂真武汤通过拮抗神经体液系统的过度激活,调节神经体液因子的分泌,减轻心脏的前后负荷,抑制心肌重塑,改善心肌的舒缩功能,从而发挥治疗心力衰竭的作用㊂2.1基于交感神经作用机制研究董志勇等[20]采用放射免疫法测定不同剂量的真武汤对心力衰竭大鼠血浆NE水平的影响,发现中高剂量的真武汤均可降低NE水平并呈剂量依赖性,随着浓度增加,降低NE水平增强;低剂量组虽能降低NE水平,但与模型组相比较差异无统计学意义,提示真武汤在10.5g/kg剂量下抑制交感神经过度激活的区间已达到饱和状态㊂表明真武汤在达到一定剂量时具有强有力调节心力衰竭大鼠交感神经内分泌的作用,达到改善心力衰竭的效果㊂经治疗后NE水平降低,可能与真武汤调节交感神经的兴奋性有关,进而改善β-AR对NE减敏状态,恢复心肌正常功能,治疗心力衰竭㊂2.2基于RAAS作用机制研究刘聪等[21]采用不同剂量的真武汤给心力衰竭大鼠灌胃,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测,观察高㊁中㊁低剂量真武汤对心力衰竭大鼠血清AngⅡ及ALD 水平的影响,与模型组比较,真武汤低剂量组可降低AngⅡ水平,但其对降低ALD水平效果不明显;中㊁高剂量可显著降低AngⅡ及ALD水平㊂提示真武汤能够明显降低心力衰竭时AngⅡ及ALD水平,且随着真武汤的剂量梯度的增加,心力衰竭大鼠血清AngⅡ及ALD水平降低幅度呈递增趋势㊂真武汤能够明显降低心力衰竭大鼠组织中AngⅡ㊁ALD及AngⅠ型受体的蛋白表达,发挥类似ACEI㊁ARB和MRA作用治疗心力衰竭㊂这就可能与真武汤抑制RAAS的过度激活有关,阻断ACE的作用,使AngⅠ转化成AngⅡ受到抑制,缓解周围血管阻力,减轻心脏后负荷,从而减轻心室扩张,阻止心室重量增加,逆转心室重塑,切断心力衰竭恶性循环,消除AngⅡ在心力衰竭中的危害作用,改善心功能㊂另一方面,同时调控ALD分泌,减轻水钠潴留,缓解对心脏造成的前负荷作用,从而治疗心力衰竭㊂真武汤能够明显降低心力衰竭大鼠中Ang Ⅱ㊁ALD受体的蛋白表达,提示其治疗心力衰竭的机制可能与调节神经内分泌功能及降低肾素㊁血管紧张素Ⅱ和ALD水平有关[22]㊂2.3基于其他体液因子作用机制研究李晓峰等[23]采取化学比色法和放射免疫法评估常规治疗与加用真武汤对住院病人血浆NO水平的影响,两组病人治疗前的NO水平比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后以及组内治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05),提示真武汤和常规治疗心力衰竭均可以降低病人血浆NO水平,间接改善血管的收缩和舒张功能且真武汤降低的幅度更大㊂由于心脏NO的产生增加并且与心脏收缩功能呈负相关[24],真武汤可能阻碍了NO的某种生成机制的靶向通路,导致NO减少,心肌收缩功能增强,从而改善心力衰竭,这可能与sGC刺激剂的作用机制有异曲同工之妙㊂刘燕君等[25]通过体表面积换算公式的方法给心力衰竭大鼠服用等效剂量的真武汤㊁呋塞米㊁芪苈强心胶囊,采用ELISA法检测,观察真武汤组㊁呋塞米组㊁芪苈强心胶囊组对心力衰竭大鼠AVP含量的影响㊂与空白组比较,模型组AVP含量升高(P<0.01);与模型组比较,真武汤组AVP含量降低(P<0.05)㊂提示真武汤治疗后,通过调控AVP-AVP受体-AQP系统, AVP水平下降,AQP2蛋白的表达受抑制,影响对水的转运和重吸收功能,缓解水钠潴留,减轻心脏负荷,发挥着AVP受体拮抗剂治疗心力衰竭的作用㊂3小结与展望心力衰竭是临床最常见的心血管疾病,心肌的器质性和功能性病变均是心力衰竭的重要病因㊂心肌缺血缺氧㊁缺血再灌注㊁纤维化后导致神经体液系统异常激活和体液因子的异常改变是心力衰竭的病理生理机制㊂实验研究表明真武汤对心力衰竭发挥着多靶点㊁多通路㊁多途径的治疗作用㊂真武汤作用于神经体液系统,提高神经内分泌细胞的阈值,从而拮抗神经体液的过度激活,减少NE㊁AngⅡ及ALD的分泌,降低NO㊁AVP等炎性体液因子的水平,减轻心脏的前后负荷,抑制心肌重塑,改善心肌的舒缩功能,从而发挥治疗心力衰竭的作用㊂围绕心力衰竭的神经体液机制,探究真武汤作用机制已取得一定的进展和成就㊂由于真武汤治疗心力衰竭机制的复杂性,目前对其研究还存在一些不足之处:1)真武汤治疗胸痹心痛资料源于‘伤寒论“,实验中的动物模型和病人未能按照中医的辨证分型区分验证,且代表治疗量的指标模拟方式和测定方法单一,不能体现出中医病证结合的理念;2)真武汤基于神经体液治疗心力衰竭的观察性研究较多,机制性研究较少,无法直接与心力衰竭的病理生理机制相对应;3)真武汤治疗心力衰竭的效果测定中,多为直接测定生理生化性指标,无法得知真武汤作用于心力衰竭病人各个时间段的反应,不能像中医一样见微知著,不利于对其不良反应的研究和发现;4)实验对象样本量少,观察时间短,容易犯 轻率概括 的错误,现有的结论还需进一步探究;5)对于真武汤各中药成分的综合药理研究还存在局限性,不利于对真武汤成分的进一步改善和发展㊂鉴于心力衰竭复杂的病理生理机制,真武汤对神经体液系统多靶点㊁多通路㊁多途径的治疗作用以及中医辨证论治的特点,在未来的研究中应注意以下几点: 1)扩大受试人群或模型的样本容量,进行多中心研究,消除因抽样误差导致错误的结论;2)采用高新兴技术对真武汤的各组成成分及综合成分进行药理研究,并研究将各个药物和综合成分作用于受试对象产生的生理生化指标,以期知晓其治疗心力衰竭的单独药物靶点和整体作用靶点机制;3)心力衰竭研究对象应与临床实际相契合,选取具有不同中医辨证分型的心力衰竭对象;4)真武汤治疗心力衰竭的机制实验应实现辨证研究,提高研究的针对性和严谨性;5)将网络药理学㊁数据挖掘与各种互联网技术等多种技术与中医特色理念㊁西医生理生化研究相结合,建立多方位,多系统的研究方案,进一步揭示真武汤治疗心力衰竭的神经体液机制㊂参考文献:[1]GO A S,MOZAFFARIAN D,ROGER V L,et al.Heart disease andstroke statistics--2014update:a report from the American Heart Association[J].Circulation,2014,129(3):e28-e292.[2]顾东风,黄广勇,何江,等.中国心力衰竭流行病学调查及其患病率[J].中华心血管病杂志,2003,31(1):3-6.[3]ROGER V L,WESTON S A,REDFIELD M M,et al.Trends in heartfailure incidence and survival in a community-based population [J].JAMA,2004,292(3):344-350.[4]LEVY D,KENCHAIAH S,LARSON M G,et al.Long-term trends inthe incidence of and survival with heart failure[J].The New England Journal of Medicine,2002,347(18):1397-1402. 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心力衰竭时神经内分泌改变心力衰竭(heart failure,mm HF)是临床上大多数心血管疾病的最终结局,是导致心血管疾病死亡的主要原因。
内源性神经系统的激活与机体内分泌系统特别是心肌局部内分泌网络的失衡都参与了心力衰竭的发生、发展过程。
本文就HF时机体的神经内分泌改变以及一些相关体液及细胞因子在这一过程中的相互作用做一综述,其具体机制尚需进一步研究。
[Abstract] Heart failure(HF) is a clinical final outcome of the majority of cardiovascular diseases and is the leading cause of death. The activation of the endogenous nervous system and the endocrine system,especially,the regional myocardial endocrine network,are involved in the occurrence and development of heart failure. We review neuroendocrine changes in HF and the interaction of some relevant humoral and cellular factors in this process,and further studies of its specific mechanisms should be still needed.[Key words] Heart failure;Neuroendocrine;Cytokine1988年,Packer M[1]就提出神经内分泌对HF的作用。
随后又有大量研究证明神经内分泌激活在心力衰竭以及心肌重构中的作用[2-4]。
心力衰竭的病理生理机制解析病理生理机制解析：心力衰竭引言：心力衰竭是一种常见的心脏疾病，严重影响着人们的生活质量和预后。
其病理生理机制非常复杂，涉及到多个方面的异常变化。
本文旨在分析心力衰竭的病理生理机制，并从不同角度探讨其发展过程。
一、受损心肌功能心力衰竭最主要的原因是心肌收缩功能下降。
正常情况下，心肌受到神经系统和体液调节作用而产生有效收缩。
但在心力衰竭中，多种因素导致了这一过程的障碍。
1.1 心肌细胞损伤与凋亡长期存在的高血压、冠心病、细胞凋亡等因素可导致心肌细胞损伤，从而减少有效收缩单元数量。
此外，各种炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF-α）也可诱导心肌细胞凋亡并加剧功能下降。
1.2 心肌组织纤维化慢性高血压、冠心病等引起的炎症反应和细胞损伤可促进心肌组织纤维化。
纤维化会导致心肌僵硬，减少收缩力和充盈容量，并增加心室舒张末期压力。
1.3 能量代谢障碍慢性高血压、冠心病等情况下，供氧不足引起的线粒体功能异常将直接影响心肌收缩力。
此外，肾上腺素能神经兴奋过度也会加速心肌代谢，消耗大量能源导致能量供应不足。
二、容量负荷过重除了受损的心肌功能外，容量负荷过重也是心力衰竭发展的关键因素之一。
2.1 血液滞留与内皮功能紊乱在慢性高血压或其他原因导致外周动脉阻力增加时，左室需要更大的力度来推动血液流出。
随着时间推移，这种额外负荷会使得左室壁增厚，并进一步损伤心肌。
此外，内皮功能异常也会促进血管收缩和液体滞留。
2.2 体液潴留与肾脏功能下降心力衰竭患者常伴有肾脏功能损害，造成钠、水潴留和体液过多。
这种情况下，心室舒张末期压力增加，导致心室壁张力过高，不利于血液回流。
三、神经内分泌系统失调心脏是内分泌系统的一部分，在心力衰竭中它的正常功能受到了破坏。
3.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化在心力衰竭中，由于低灌注或其他因素刺激，RAAS系统被激活。
肾素释放增加，进而导致血管紧张素Ⅱ生成增多。
该物质收缩外周动脉，促使对洋地黄类药物敏感性增强，并刺激醛固酮分泌。
心力衰竭病理生理机制心力衰竭是一种复杂的临床综合征，其病理生理机制涉及到多个方面。
以下是心力衰竭的主要病理生理机制：1.心肌细胞凋亡和坏死心肌细胞是心脏的基本功能单元，当心脏负荷过重、缺血或缺氧等情况发生时，心肌细胞会发生凋亡和坏死。
这些细胞的死亡会导致心脏收缩和舒张功能下降，进而引发心力衰竭。
2.神经内分泌激活与心室重塑心力衰竭时，神经内分泌系统会被激活，包括交感神经、肾素-血管紧张素系统等。
这些系统的激活会导致心脏重塑，进一步加剧心力衰竭。
神经内分泌激活和心室重塑在心力衰竭的进展中扮演着重要角色。
3.心室舒张功能不全心室舒张功能不全是指心脏在舒张期不能有效地充盈血液，导致血液循环不足。
这种情况通常与心肌细胞凋亡和坏死、心脏纤维化和心室壁僵硬有关。
4.心室收缩功能不全心室收缩功能不全是指心脏在收缩期不能有效地泵血，导致血压下降和血液循环障碍。
这种情况通常与心肌细胞凋亡和坏死、心室壁厚度和硬度改变以及心脏节律异常有关。
5.血管功能障碍血管功能障碍是心力衰竭的一个重要因素。
血管收缩、舒张功能异常和动脉粥样硬化等病变会导致心脏供血不足，加重心力衰竭。
6.心室重构与心功能恶化心力衰竭时，心室会发生重构，心脏形态和结构发生变化，导致心脏功能进一步恶化。
心室重构涉及到心肌细胞凋亡和坏死、纤维化和脂肪浸润等过程。
7.心肌细胞代谢障碍心力衰竭时，心肌细胞的代谢会发生障碍，导致能量生成不足和代谢废物积累。
这些代谢障碍会进一步损害心肌细胞的功能，加速心力衰竭的进展。
8.心室负荷过重与心肌细胞超负荷当心脏承受的负荷过重时，心肌细胞会处于超负荷状态，导致细胞损伤和功能障碍。
这种情况通常与高血压、主动脉狭窄和心脏瓣膜疾病等有关。
9.内皮细胞损伤与炎症反应心力衰竭时，内皮细胞会受到损伤，导致血管炎症反应和血栓形成。
这些炎症反应和血栓形成会进一步损害心脏的功能，参与心力衰竭的进展。
10.氧化应激与细胞凋亡心力衰竭时，心肌细胞会受到氧化应激的损害，导致细胞凋亡和坏死。
在神经体液因素对心血管活动的调节实验中，首先要提及一个心血管的重要调节机制——位于颈动脉窦和主动脉弓的动脉压力感受器，当血压增高时，兴奋传入中枢，然后传出冲动，一方面兴奋迷走中枢，通过迷走神经使心率减慢，另一方面通过释放抑制性递质GABA，最终使心交感和交感缩血管纤维的紧张性下降，使心率减慢，搏出量减少，外周血管总阻力下降，血压回降。
当血压降低时，发生相反的改变。
由于这一机制所发生的负反馈调节以及其它调节机制，使得血压波动被控制在一定范围，并使得在受到各种神经体液因素刺激后，心血管的各项指标能够在一定时间内恢复正常。
\血压是心血管功能活动的综合指标。
正常心、血管的活动在神经、体液因素的调节控制下，保持相对稳定，动脉血压相对恒定。
血压感受器包括颈动脉窦，主动脉弓压力感受器。
颈动脉窦由颈总神经接收支配。
颈动脉上分部有颈动脉窦，可以反馈调节血压，当血药偏高的时候，刺激颈动脉窦使其兴奋增加，信号传到大脑，反馈的调节使血压下降。
这个是调节血压的一个机制，快速牵拉一侧经总动脉，等于是刺激颈动脉窦，使其兴奋性加强，引起神经冲动，于是通过神经体液等一系列调节，使血压下降。
肾上腺素可作用于心肌、传导系统和窦房结的β1受体，加强心肌收缩性，加速传导，加速心率，提高心肌的兴奋性。
对离体心肌的β作用特征是加速收缩性发展的速率。
由于心肌收缩性增加，心率加快，故心输出量增加。
血管肾上腺素主要作用于小动脉及毛细血管前括约肌，因为这些小血管壁的肾上腺素受体密度高；而静脉和大动脉的肾上腺素受体密度低，故作用较弱。
此外，体内各部位血管的肾上腺素受体的种类和密度各不相同，所以肾上腺素对各部位血管的效应也不一致，以皮肤粘膜血管收缩为最强烈；内脏血管，尤其是肾血管，也显著收缩；对脑和肺血管收缩作用十分微弱，有时由于血压升高而被动地舒张；骨骼肌血管的β2受体占优势，故呈舒张作用；也能舒张冠状血管，机制见去甲肾上腺素。
去甲肾上腺素为儿茶酚胺类药，是强烈的α受体激动药，同时也激动β受体。
充血性心力衰竭1、充血性心力衰竭时血液动力学的变化正常情况下心室的功能变化很大，静息状态心输出量和心室做功处于基础水平，不同程度的体力活动使机体需要氧量增加，对心脏提出不同程度的供血需求。
⑴心功能或心输出量的调节：主要与下列五个基本因素有关：1)前负荷：又称容量负荷，系指心脏收缩前所承受的负荷，相当于回心血量或心室舒张末期的血容量及其所产生的压力。
根据Frank-Starling定律在一定限度内，随着心室舒张末期容量和压力的增加，心输出量也增加。
心室舒张末期容量与循环血量、静脉回心血量及心室顺应性有关。
前负荷可用心室舒张末期压力表示。
2)后负荷：又称压力负荷，系指心室开始收缩后所承受的负荷。
可由心室射血时的收缩压或主动脉压表示。
它主要决定于周围循环的阻力，后者又主要决定于小动脉的舒、缩程度。
根据下列公式。
心脏输出量∝（血压/周围循环阻力）血压恒定时，周围阻力增加使心输出量下降；反之，如在血管扩张剂的作用下，周围循环阻力减低，心输出量相应增加。
3)心肌收缩力：指与心脏前、后负荷无关的心室收缩能力，与心肌细胞内的Ca++离子浓度、收缩蛋白及能量的转换有关。
主要受交感神经调节。
4)心率：心输出量（L/min）=心搏量（L/次）×心率。
在一定范围内，心率加快，心输出量增加。
但心室舒张期随心率增加而缩短。
当心率超过150次/min时，则心室舒张期过短，充盈量过低，致心搏量下降，心输出量反而减少。
心率显著过缓，低于40次/min时，虽心搏量增多，但心输出量降低。
5)心室收缩的协调性：心室收缩时室壁运动协调也是维持正常心输出量重要因素之一。
心肌缺血、心肌梗死时，可出现心肌局部运动减弱或消失，运动不同步甚至形成矛盾运动，使心室收缩失去出协调性，导致心输出量下降。
上述因素中前三者的调节作用更为重要。
虽然心室收缩能减低是心力衰竭的主要原因，但舒张功能障碍引起心力衰竭并不少见，应予重视。
⑵心力衰竭时血液动力学指标的改变：1)心脏指数：即心输出量按体表面积计算。
