心力衰竭生物标志物中国专家共识
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2020心力衰竭生物标志物中国专家共识要点生物标志物已被广泛用于心力衰竭的预测、早期诊断、预后评估和治疗指导等各个方面。
其中,钠尿肽(NP)是心衰诊疗中应用最多的生物标志物,常用的是B型钠尿肽(BNP)和N末端前体BNP (NT-proBNP)。
钠尿肽反映心肌容量负荷及室壁压力变化情况。
心肌细胞受到压力/牵拉刺激后,即心室容积扩张、压力负荷增加时,首先形成BNP前体;BNP前体形成后被水解为BNP和无活性的NT-proBNP。
两者主要由心室肌产生并分泌入血,心室肌无存储BNP和NT-proBNP的功能。
BNP的生理功能包括扩张血管、排水、排钠,抑制RAAS和SNS;目前认为NT-proBNP无生理活性。
BNP由血清中的钠尿肽受体C和中性内肽酶降解,也可被肾脏等高血流量器官排泄;NT-proBNP在肌肉、肝脏、肾脏等高血流量组织器官中降解。
BNP与NT-proBNP的应用价值相当,但NT-proBNP的半衰期为120 min,长于BNP的20 min;NT-proBNP含量受脑啡肽酶抑制剂等药物的影响更小,因此更适合心衰药物疗效的监测。
预测心衰的发生BNP/NT-proBNP有助于预测心衰,特别是NT-proBNP。
BNP/NT-proBNP单独使用或联合使用时可以预测心衰的发生。
①测量心肌负荷标志物(BNP)、心肌损伤标志物(cTn)、肾功能不全标志物能有效预测心衰的发生,联合测量能显著提高预测价值。
(Ⅰ类推荐)②BNP/NT-proBNP单独应用或联合肌钙蛋白T (TnT)/肌钙蛋白I(TnI)或联合尿白蛋白肌酐比(UACR)对新发心衰有一定的预测作用。
(Ⅰ类推荐)③BNP/NT-proBNP,TnT/TnI联合炎症指标可溶性ST2(sST2),生长分化因子15(GDF-15)对新发心衰有一定的预测作用。
(Ⅱa 类推荐)辅助诊断心衰生物标志物联合临床表现可以极大地提高心衰诊断的准确性。
BNP/NT-proBNP是目前最有价值的心衰诊断生物标志物,可用于多种类型的心衰诊断,包括无症状性心衰、慢性失代偿性心衰和急性失代偿性心衰。
中西方专家BNP心力衰竭(Heart Failure,HF)的定量标志物共识要点Alan Maisel教授将介绍中西方专家BNP共识的要点,包括①BNP是心力衰竭(Heart Failure,HF)的定量标志物;②BNP对于诊断HF高度准确;③BNP可以帮助医生对急诊患者进行危险分层,以便判断是否入院;④BNP有助于改善心衰患者的疾病管理,减少总治疗费用;⑤BNP监测会节省6个月内费用;⑥BNP是目前预测HF最可靠的生物标志物;⑦BNP水平有助于评估出院的安全性;⑧在BNP监测指导下的治疗能提高慢性HF疗效;⑨根据BNP水平,结合患者症状和体重是否增加,是确定心衰临床失代偿的最好方法;⑩BNP对于急性冠脉综合征患者死亡风险有很好的预测作用。
BNP指导心力衰竭诊断BNP作为心衰定量标志物,不仅反映左室收缩功能障碍,也反映左室舒张功能障碍、瓣膜功能障碍和右室功能障碍情况。
在急性呼吸困难患者中有30%~40%急诊医生难以确诊,以BNP 100 pg/ml作为临界值的阴性预测值达到90%,可以减少74%的临床不确定性;而BNP 超过400 pg/ml提示患者存在心力衰竭的可能性达95%。
而BNP 100~400 pg/ml 可能由肺部疾病、右心衰、肺栓塞等情况引起。
呼吸困难患者急诊就诊时的BNP水平以及治疗后的变化也可以反映其出院时风险。
对于舒张性心力衰竭,2004年共识指出,对于左室功能正常的急性舒张心力衰竭病人,BNP水平也往往轻度较高(800 pg/ml 和400pg/ml),但BNP水平不能用来区分急诊的收缩性与舒张性功能障碍。
BNP指导心力衰竭治疗对于心衰住院患者的监控,在住院期间至少应当检测3次BNP水平,即入院时、治疗开始后24小时和出院时。
BNP水平在基线以上通常意味着容量超负荷,并在纠正后迅速下降,因此治疗1天后如果BNP水平未降低,应该考虑更积极的治疗,但此时的BNP降幅不能完全反映预后。
《国家心力衰竭指南2023 (精简版)》要点摘要心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段,已经成为影响居民健康的重要公共卫生问题。
近年来,心力衰竭的诊断、治疗、预防和管理等方面都取得了重大的进展。
本指南将结合国内外研究进展,介绍心力衰竭的定义、分类、分期、评估、诊断、预防、治疗及管理,以及心力衰竭的医疗质量控制等,以期为提高我国心力衰竭综合管理水平提供指导。
近年来,全球在心力衰竭(心衰)临床和研究方面取得了诸多进步。
为了在国内推广心衰领域最新诊疗成果,提高我国心衰和心肌病的诊治和管理水平,改善我国心衰和心肌病患者的预后,由国家心血管病中心立项发起, 国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会联合中国医师协会心力衰竭专业委员会、《中华心力衰竭和心肌病杂志》编辑委员会、《中国循环杂志》编辑委员会,组织国内从事心衰研究的专家,总结分析了国内外的最新研究证据,撰写了《国家心力衰竭指南2023》,其中完整版发表在《中华心力衰竭和心肌病杂志》,精简版发表在《中国循环杂志》。
1心力衰竭的定义、分类和分期心衰是一种复杂的临床综合征。
定义包含三个方面:(1 )心脏结构和(或)功能异常导致心室充盈(舒张功能)和(或)射血能力(收缩功能)受损;(2)产生相应的心衰相关的临床症状和(或)体征;(3)通常伴有利钠肽水平升高,和(或)影像学检查提示心原性的肺部或全身性淤血,或血液动力学检查提示心室充盈压升高的客观证据。
根据心衰发生的时间和速度可以分为慢性心衰(CHF)和急性心衰(AHF)eAHF有两种形式:一种是慢性心衰的症状或体征突然恶化或急性加重,称为"急性失代偿性心力衰竭(ADHF )〃,是AHF的主要形式之一,约占80% ~ 90% ;另一种是既往有或无基础心脏病患者由于基础心脏病加重或急性心脏病变出现,抑或心脏因素导致的首次发作,称为〃新发的急性心力衰竭〃,约占10% ~ 20%。
根据患者初次评估时超声心动图检查的左心室射血分数(LVEF )水平,心衰可以分为三种基本类型:〃射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)二〃射血分数轻度降低的心力衰竭(HFmrEF )〃和〃射血分数保留的心力衰竭(HFPEFy。
2020心力衰竭生物标志物中国专家共识要点生物标志物已被广泛用于心力衰竭的预测、早期诊断、预后评估和治疗指导等各个方面。
其中,钠尿肽(NP)是心衰诊疗中应用最多的生物标志物,常用的是B型钠尿肽(BNP)和N末端前体BNP (NT-proBNP)。
钠尿肽反映心肌容量负荷及室壁压力变化情况。
心肌细胞受到压力/牵拉刺激后,即心室容积扩张、压力负荷增加时,首先形成BNP前体;BNP前体形成后被水解为BNP和无活性的NT-proBNP。
两者主要由心室肌产生并分泌入血,心室肌无存储BNP和NT-proBNP的功能。
BNP的生理功能包括扩张血管、排水、排钠,抑制RAAS和SNS;目前认为NT-proBNP无生理活性。
BNP由血清中的钠尿肽受体C和中性内肽酶降解,也可被肾脏等高血流量器官排泄;NT-proBNP在肌肉、肝脏、肾脏等高血流量组织器官中降解。
BNP与NT-proBNP的应用价值相当,但NT-proBNP的半衰期为120 min,长于BNP的20 min;NT-proBNP含量受脑啡肽酶抑制剂等药物的影响更小,因此更适合心衰药物疗效的监测。
预测心衰的发生BNP/NT-proBNP有助于预测心衰,特别是NT-proBNP。
BNP/NT-proBNP单独使用或联合使用时可以预测心衰的发生。
①测量心肌负荷标志物(BNP)、心肌损伤标志物(cTn)、肾功能不全标志物能有效预测心衰的发生,联合测量能显著提高预测价值。
(Ⅰ类推荐)②BNP/NT-proBNP单独应用或联合肌钙蛋白T (TnT)/肌钙蛋白I(TnI)或联合尿白蛋白肌酐比(UACR)对新发心衰有一定的预测作用。
(Ⅰ类推荐)③BNP/NT-proBNP,TnT/TnI联合炎症指标可溶性ST2(sST2),生长分化因子15(GDF-15)对新发心衰有一定的预测作用。
(Ⅱa 类推荐)辅助诊断心衰生物标志物联合临床表现可以极大地提高心衰诊断的准确性。
BNP/NT-proBNP是目前最有价值的心衰诊断生物标志物,可用于多种类型的心衰诊断,包括无症状性心衰、慢性失代偿性心衰和急性失代偿性心衰。
2022慢性心力衰竭加重患者的综合管理中国专家共识主要内容我国心力衰竭(心衰)患病率持续升高,心衰患者的高死亡率、高住院率带来巨大的公共卫生负担。
心衰加重与慢性心衰患者的死亡和再住院密切相关。
近年来预防和管理心衰加重领域有不少新观念和新进展,由中国老年医学学会心电及心功能分会,中国医师协会心血管内科分会,中国心衰中心联盟专家委员会共同组织专家,根据国内外最新临床研究,参考相关指南,结合我国国情及临床实践,撰写本共识,从慢性心衰加重的定义、诊断与评估、治疗、预防和管理等方面进行介绍,为临床医师早期识别和治疗慢性心衰加重患者提供参考。
慢性心衰加重概述慢性心衰是一组复杂的自发进展性的临床综合征,慢性心衰加重是指慢性心衰患者在病情稳定一段时间后出现心衰症状和(或)体征的加重,需要调整治疗方案。
慢性心衰加重是在基础病因和(或)诱因作用下,涉及一系列复杂的细胞分子机制,心肌能量代谢、心肌细胞数量、细胞结构、细胞外基质等发生变化,导致心肌细胞坏死、心肌纤维化、心室扩大和(或)心肌肥厚等病理性重构加剧,心肌收缩力及心室顺应性进一步下降。
慢性心衰加重的临床表现1 .心衰症状和(或)体征(如呼吸困难、疲乏、腹胀、纳差、肺部啰音、水肿)再次出现或加重,这是心衰加重的最主要临床表现。
2,心衰合并疾病的症状禾□(或林征出现或加重如心律失常相关的心悸、黑B蒙、晕厥;心肌缺血相关的胸闷、胸痛;感染相关的发热、咳嗽、咳痰;新出现的心脏杂音等。
3.心脏影像学检查提示心脏结构和(或)功能异常加重或者利钠肽进行性升高。
慢性心衰加重临床上多表现为心衰逐渐失代偿(容量负荷增多),严重的患者可发生急的市水肿或心原性休克。
临床评估L确定是否存在心衰加重心衰患者出院后应进行门诊随访,需定期对心衰患者的症状、体征、活动能力进行评估。
症状评估可选择以下指标之一:NYHA心功能分级、堪萨斯城心肌病患者生活质量量表(Kansas City cardiomyopathyquestio∩aire scale ,KCCQ )或明尼苏达心衰生活质量调查表(Minnesota heart failure quality of life scale z MLHFQ ∖ 6 分钟步行试验、峰值摄氧量、二氧化碳通气当量斜率。
心力衰竭生物标志物中国专家共识心力衰竭(以下简称“心衰”)是所有心血管疾病的必然终点,心衰的早期诊断、疗效评估对于患者的治疗方案选择和预后有很大的意义。
心衰涉及神经内分泌激素激活、心肌牵拉、心肌损伤、心脏基质重构、炎症、氧化应激及肾功能不全等病理生理学过程,其中每个方面均涉及相关生物标志物。
早在20余年前,B型钠尿肽(B-type natriuretic peptides,BNP)已经开始作为心衰诊断的标志物被广泛应用。
近年来,一些新型生物标志物也开始应用于心衰的诊断和疗效监测。
本专家共识拟对目前已在临床应用的心衰生物标志物进行总结,希望能够为生物标志物的临床应用提供参考,为心衰的预防、诊断和精准治疗提供更多的依据。
为保持与现行临床指南的一致性,本专家共识做出的推荐基于近年来各大医学协会公布的基于循证医学证据的临床指南或共识[1-4],对于尚未经过指南推荐但存在较高价值的议题,本共识也将列出作为参考。
本专家共识证据推荐分为以下四个等级:Ⅰ类推荐指经过多项指南或共识推荐或多项大型研究证实存在可靠的检验价值的证据;Ⅱa类推荐指经过指南或共识推荐或多项研究证实存在一定的检验价值的证据;Ⅱb类推荐指研究证实存在一定的检验价值,但未得到指南或共识推荐的证据;Ⅲ类推荐指指南或共识不推荐或大型研究未能证实其检验价值的证据。
既往指南或共识中对心衰标志物的临床应用和推荐等级见表1。
表1 ACC/AHA/HFSA2017年心衰指南对心衰生物标志物临床应用的推荐标志物临床应用推荐等级证据等级BNP/NTproBNP 诊断Ⅰ A住院期间预后Ⅰ A预防Ⅱa B出院后预后Ⅱa B指导治疗Ⅱb BTnI/TnT 住院期间预后Ⅰ AsST-2,Gal-3 慢性心衰预后Ⅱb B注:BNP示B型钠尿肽,NT-proBNP示N末端前体BNP,TnI示肌钙蛋白I,TnT 示肌钙蛋白T,sST-2示可溶性肿瘤生成抑制因子2;Gal-3示半乳糖凝集素3;ACC示美国心脏病学院;AHA示美国心脏协会;HFSA示美国心衰学会一、常用心衰生物标志物的病理生理学作用生物标志物可以指导心衰的诊断、预后以及疗效的监测。
临床应用的生物标志物应符合以下特点:可重复、准确地测量,生化结构稳定,测试时间短,价格合理,能够在常规检查的基础上提供额外的信息,可反映诊断、预后或指导治疗,有较高的敏感度或特异度。
本共识所讨论的心衰生物标志物均符合以上特点,按照其病理生理学机制分类如下。
(一)心肌损伤和心肌负荷标志物由于心输出量下降,心衰患者可能出现氧供失衡,心脏前负荷的逐步增加会使氧供失衡进一步恶化,进而发生心肌缺血及心肌损伤。
因此,心肌损伤标志物肌钙蛋白T(troponin T,TnT)和肌钙蛋白I(troponin I,TnI)与心衰的病程进展有很大相关性,两者均为特异性的心肌肌钙蛋白(cardiac troponin,cTn)。
尽管很多心衰患者同时患有冠心病,但是,TnI/TnT的动态变化仍然是心衰患者预后不良的重要体现,在无冠心病的患者中,这些提示作用更为显著[5]。
然而,仅有6%~10%的心衰患者会出现cTn阳性,其敏感度较低。
高敏肌钙蛋白(high sensitivec Tn,hs-cTn)问世后,90%以上的患者都可以检测到hs-cTn 的表达,有效提高了cTn在心衰诊疗过程中的敏感度,使得hs-cTn能在更多的心衰患者中发挥评估作用。
钠尿肽(natriuretic peptides,NP)是反映心肌容量负荷最经典的标志物,反映室壁压力变化情况。
心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide,ANP)主要由心房肌细胞分泌,储存在心房颗粒中;不同于ANP,BNP由心室肌细胞分泌后即入血,因此更适合作为心衰的生物标志物[6]。
BNP前体形成后被水解为BNP和无活性的N末端前体BNP(N-terminal proBNP,NT-proBNP),BNP由血清中的钠尿肽受体C和中性内肽酶降解,NT-proBNP在肌肉、肝脏等组织器官中降解[7]。
BNP与NT-proBNP的应用价值相当,但NT-proBNP的半衰期长于BNP(120min比20min),此外,NT-proBNP含量受脑啡肽酶抑制剂等药物的影响更小,因此更适合心衰药物治疗期间,监测疗效。
(二)炎症介质及心肌纤维化标志物组织损伤通常可以引发自身炎症反应,炎症反应的组分(包括促炎因子、细胞黏附因子、趋化因子)能够参与应激反应和组织修复过程,但长期的慢性炎症反应同样导致心肌纤维化和心衰的进展。
细胞表面受体可以被蛋白酶降解并分泌入血,与其他入血的炎症因子一起可以作为心衰的潜在生物标志物。
近些年来,这些生物标志物得到大量研究,已被证明与心衰病程显著相关的标志物包括:C反应蛋白(C reactive protein,CRP)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素1(interleukin-1,IL-1)、白介素6(interleukin-6,IL-6)等经典炎症因子[8]。
此外,一些新型的炎症标志物同时能够直接参与心肌纤维化和心肌重构的病理生理过程,也被证实能够作为心衰生物标志物。
生长分化因子15(growth differentiation factor 15,GDF-15)是一种跨膜蛋白,能够作为细胞损伤和炎症反应的标志物;肿瘤生成抑制因子2(suppression of tumorigenicity 2,ST2)是IL-1家族中的一员,膜结合ST2与IL-33的结合能够发挥抗心肌肥厚和抗纤维化作用,而可溶性ST2(soluble ST2,sST2)则发挥相反作用[9-10];半乳糖凝集素3(glactin-3,Gal-3)能够激活巨噬细胞和促进纤维增殖[11]。
这些新型的标志物均与心衰病程有显著相关性。
(三)心肌重构标志物心肌重构表现为心脏的大小、形状和收缩力随着心衰病程逐步改变的过程,是心衰病程中最主要的解剖学特点。
在组织学方面,心肌重构涉及心肌细胞的肥大、凋亡和心脏间质细胞的增殖,后者还会引起心肌细胞外间质(如胶原纤维)的堆积。
因此,心肌重构可以通过检测分泌到血液中的细胞外间质的表达量和活性来反映,这些分泌物包括胶原的代谢产物和影响基质代谢的基质金属蛋白酶(matrix metalloprotein protein,MMP)及其抑制剂。
近年来,MMP在评估心肌重构中的应用得到了广泛研究,MMP及其抑制剂的水平以及二者之间的比值被认为与心肌重构的进程存在较大的相关性,对心衰患者的预后有一定的指导价值。
(四)神经内分泌激素系统性的神经内分泌激活是心衰发病过程中的重要病理生理机制。
心功能不全发生时,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)和交感神经系统相继激活,其引起的血管收缩和水钠潴留在短期内可以提高心输出量,但其持续升高会导致心脏负荷增加和心肌重构,导致心功能恶化和心衰进展。
血清中神经内分泌激素的含量能够反映心衰患者病情的严重程度,能够作为心衰的生物标志物。
无论是否存在症状,心衰患者血清中去甲肾上腺素和醛固酮的含量均显著增加[12],并随着病情的进展进一步升高[13]。
然而,神经内分泌激素的测量存在一定难度,客观上限制了其作为心衰生物标志物的临床应用。
(五)其他标志物微小RNA和其他非编码RNA在心衰的调节过程中也发挥重要作用,在血清中较为稳定[14],也可以作为心衰的生物标志物。
二、心衰生物标志物在临床中的应用(一)预测心衰的发生心衰的发病率与年龄呈正相关,50岁以下人口心衰的发病率<1%,80岁以上人口可高达30%。
心衰的基础疾病异质性很高,因此,心衰的发生很难预测。
过去数十年来,一些研究对心衰预测的标志物进行探讨,结果表明,一些生物标志物在单独使用或联合使用时可以预测心衰的发生,但是,对于射血分数下降的心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)和射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF),其区分能力有限。
1.心脏负荷标志物和损伤标志物:年龄、身高体重指数(body mass index,BMI),合并高血压、糖尿病、高脂血症、瓣膜病及冠心病等是心衰发病的危险因素,在此基础上,多项大型前瞻性研究证实了NP在预测心衰发生中的作用。
在NP的预测能力方面,研究提示BNP/NT-proBNP优于ANP/NT-proANP[15]。
在心衰病程的早期阶段,NT-proBNP尤其能发挥重要的预测作用。
同时,伴有基础危险因素的患者可出现TnT/TnI表达量升高,应用高敏TnT/TnI方法进行检测时,心肌损伤标志物升高的患者比例出现进一步上升,心肌损伤标志物的动态升高与心衰的发生率呈显著相关性[16-18]。
2.肾功能不全标志物:肾功能不全是心衰的重要危险因素,多项研究证实,肾功能不全标志物,包括肌酐、胱抑素C等也能在心衰的预测中发挥作用[19]。
此外,尿白蛋白肌酐比(urinary albumin to creatine ratio,UACR)也可以发挥一定的预测作用[20]。
不过,上述几项指标的优劣需要更多的研究进行探讨。
3.炎症标志物:传统的炎症标志物TNF-α、IL-6和CRP能够在一定程度上预测新发心衰事件,其中IL-6的预测作用最强[8]。
在Framingham研究中,Gal-3与心衰的发生有较弱的相关性[21],在另一项PREVEND研究中,Gal-3在全人群中并不能预测心衰的发生,但在高危患者中有较弱的预测作用[22]。
单独应用sST2也不能预测心衰的发生[23]。
4.多种标志物结合对心衰的预测作用:多个指标相结合的方法对心衰发生的预测能力可进一步提高。
Framingham心脏病研究中,BNP与UACR联合可预测心衰的发生[20]。
在另外一项研究中,多次测量BNP/NT-proBNP较基线值上升>25%,同时cTn较基线值上升>50%,也是预测心衰发生的重要指标[24]。
此外,其他研究也证实,BNP/NT-proBNP 联合TnT/TnI及肾功能不全的标志物胱抑素-C、UACR等也能够预测心衰的发生[22]。
同时,BNP、hsTnI和炎症指标sST2,GDF-15结合也是新发心衰的预测因子[21]。
结合多项研究结果,预测心衰的最佳标志物组合是BNP/NT-proBNP、TnT/TnI及UACR[21,25-28]。
推荐:①测量心肌负荷标志物(BNP)、心肌损伤标志物(cTn)、肾功能不全标志物能有效预测心衰的发生,联合测量能显著提高预测价值。