他汀类药物安全性再认识

Ｄ，Ｍｕｒｒａｙ ＨＭ，ｅｔ
ａ１．Ｓｔａｔｉｎｓ
ｉｎｃｉｄｅｎｔ
ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｓｔａｉｎ ｔｒｉａｌｓ．
Ｌａｎｃｅｔ，２０１０，３７５：７３５－７４２．
［８］Ｐｒｅｉｓｓ
Ｄ。Ｓｅｓｈａｓａｉ
ＳＲ，Ｗｅｌｓｈ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｒｉｓｋ ｏｆ ｉｎｃｉｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－３７５８．２０１３．０７．００３
现他汀类对认知功能有轻度的可逆性影响。ＦＤＡ推荐，在他 汀类药物的说明书中应补充有关“可能出现一般性、不太严 重且为可逆性的认知方面的不良反应，如记忆力减退”。然 而，推荐是建立在病例报道和一些观察性研究基础上。专家 们认为，上述两种研究形式是建立他汀和认知不良反应因果 关系最弱的证据形式，而这种可能引起的负面反应将会降低 患者的依从性，这些患者恰恰可在他汀治疗中获益良多。 迄今为止，他汀对认知功能的不利影响缺乏大规模临床 试验证据。ＨＰＳ研究Ｈ Ｊ，超过２０ ０００余人参加的迄今最大 规模降脂研究，发现辛伐他汀组１１例出现外周神经病，安慰 剂组出现８例，无显著差异。ＰＲＯＳＰＥＲ研究¨ｊ，近３０００例 老年患者（７０～８２岁）使用普伐他汀治疗（４０ ｍｇ／ｄ），平均随 访３．２年，对认知功能的评价和身体伤残也无影响。另外， １２项小型随机对照试验观察他汀使用与认知功能间的关 系，多数结果显示他汀对认知功能无影响或有改善作用，仅 有一项发现他汀对认知功能有不良作用ｍｊ。因此，对于接受 他汀治疗患者，ＮＬＡ不推荐常规监测神经病学改变，以发现 外周神经病或认知损害。如治疗过程中出现神经系统症状， 可行全面神经学评价以排除继发性原因（如糖尿病、肾功能 不全、酒精滥用、癌症、甲状腺功能低下等）。特别是对于卒 中和心肌梗死这些需他汀治疗的患者而言，疾病本身可促发 抑郁症状或认知变化，需全面评价临床情况，而不是简单终 止他汀治疗。 三、他汀与新发糖尿病 ＦＤＡ要求他汀类药物产品说明书添加他汀类增高血糖 和糖基化血红蛋白水平的说明。不同他汀类药物的临床研 究对于是否增加新发糖尿病风险结果不一。２００１年发表的 ＷＯＳＣＯＰＳ心血管一级预防研究＂１表明，普伐他汀减少３０％ 新发糖尿病风险。与之相反，ＪＵＰＩＴＥＲ研究表明，１７ ８０２例 观察对象服用瑞舒伐他汀２０ ｍｇ／ｄ，中位糖化血红蛋白轻度 升高，临床医生报告的新发糖尿病人数增加２５％。然而， ２０１０年在《Ｌａｎｃｅｔ））上发表的荟萃分析，入选了１３项随机对 照研究，９１ １４０例无糖尿病参与者，平均随访４年。他汀治 疗组增加新发糖尿病风险９％。各类他汀，无论亲水性或亲 脂性他汀均有增加新发糖尿病的风险，为他汀的类效应。荟 萃分析同时表明，他汀类对心血管疾病的总体益处与糖尿病 风险之比是９：１，他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大 于新增糖尿病风险。年龄增加与新发糖尿病风险增加相 关‘“。 关于强化他汀治疗的一项荟萃分析，纳入５项随机对照 研究，共３２ ７５２例基线无糖尿病受试者，平均随访４．９年。
ＷＭ，ｅｔ ａ１．Ｄｒｕｇ—ｉｎｄｕｃｅｄ
ａｃｕｔｅ
ｌｉｖｅｒ
ｆａｉｌｕｒｅ：ｒｅｓｕｌｔｓ
Ｕ．Ｓ．ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ
ｓｔｕｄｙ．
Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１０，５２：２０６５－２０７６．
［２］Ｃｏｈｅｎ
ＤＥ，Ａｎａｎｉａ
ＦＡ，Ｃｈａｌａｓａｎｉ
Ｎ，ｅｔ ａ１．Ａｎ
ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ
ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ—ｄｏｓｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｄｏｓｅ ｓｔａｔｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ：ａ
ｍｅｔａ．ａｎａｌｙｓｉｓ．ＪＡＭＡ，２０１ １，３０５：２５５６－２５６４．
［９］Ｓｈｅｐｈｅｒｄ Ｊ，Ｂｌａｕｗ ＧＪ，Ｍｕｒｐｈｙ
ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ
ａｔ
ＭＢ，ｅｔ
ａ１．Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ
ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ
ｒｉｓｋ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ
ｄｉｓｅａｓｅ（ＰＲＯＳＰＥＲ）：ａ
ｃｏｎｔｒｏＵｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，２００２，３６０：１６２３—１６３０．
并不增加癌症风险。最新的一项荟萃分析包括３３项随机对
照试验，纳入随机分组后首次发生癌症的数据记录，发现他 汀组与对照组间癌症的发生率无差异¨…。从目前的资料 看，他汀对癌症的作用是中性的，即不减少也不增加癌症总 体危险。 近年来许多大型荟萃分析和系统性回顾表明，他汀类治 疗整体安全性良好，没有确凿证据显示他汀类增加认知功能
［１］Ｒｅｕｂｅｎ
Ａ，Ｋｏｃｈ ＤＧ，Ｌｅｅ ｏｆ
ａ
・５４ｌ・
改变和癌症风险，但糖尿病风险轻度增加。鉴于他汀类药物 减少心血管事件的极大优势，在推荐应用他汀类治疗的患者 包括已患糖尿病的患者，该类药物所产生的心血管获益远比 糖尿病绝对风险少量增加更有价值。因此，对于有较高心血 管风险或已患有心血管疾病的患者，他汀治疗的临床实践不 应改变。对于心血管风险低或他汀治疗获益不确切的患者， 应权衡利弊，个体化治疗。 参考文献
［１０］Ｂｏｎｏｖａｓ
Ｓ，Ｓｉｔａｒａｓ ＮＭ．Ｄｏｅｓ ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ ｐｒｏｍｏｔｅ
ｃａｎｃｅｒ
ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ
ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ．ＣＭＡＪ，２００７，１７６：６４９－６５４． ［１１］Ｂｏｕｄｒｅａｕ ＤＭ，Ｙｕ Ｏ，Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｊ．Ｓｔａｆｉｎ ｕｓｅ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ
作者单位：１００８５３解放军总医院老年心血管二科
万方数据
史堡！坠直蟹痘盘查垫！！生！旦筮垒！鲞筮！翅ｇ！也』ｇ！堕ｉ！！：』！！！！Ｑ！！：！！！：垒！№：Ｚ 结果表明，与中等剂量他汀治疗组相比，强化他汀治疗组的 糖尿病风险增加１２％，而心血管事件风险降低１６％Ｉｓ］。目 前认为，他汀类药物所致糖尿病风险为剂量依赖效应。此 外，基线空腹血糖、体质指数、高血压和空腹甘油三酯增高是 新发糖尿病的独立预测因素。与未出现糖尿病的受试者相 比，新发糖尿病患者的主要心血管事件发生率无明显增加。 综上，使用标准剂量他汀类药物不仅有效降低心脑血管 事件，同时安全性和耐受性良好。大剂量他汀类药物轻度增 加新发糖尿病风险，但无论是绝对风险还是与他汀类药物减 少主要心脑血管事件相比，该风险程度很低。在适合使用他 汀类药物治疗的人群中需继续使用他汀，特别是对有中高度 心血管风险人群及有明确动脉粥样硬化性心血管疾病的人 群，他汀类的应用方案和地位无需更改。但由于在老年人群 中他汀类药物增加新发糖尿病的风险比在年轻人群中高，特 别是使用高剂量他汀类药物时，需要注意监测血糖和糖基化 血红蛋白变化。 四、他汀与癌症 大量观察性研究报告，低血清胆固醇水平与癌症风险相 关，他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）水平是否 增加新发癌症一直是他汀治疗中受关注的问题。然而，低胆 固醇血症与癌症风险的相关性的观察性研究结果可能源于 反向因果关系或混杂因素的干扰。迄今的大型随机对照临 床试验中仅ＰＲＯＳＰＥＲ研究一１显示在老年患者中使用普伐 他汀后，虽然心血管病死亡率明显下降，但是新发癌症增加 ２５％。研究者认为该研究试验人选患者年龄偏大、可能存在 隐匿未发现的癌症，结果值得商榷。而包括ＷＯＳＣＯＰＳ等同 样应用普伐他汀治疗的临床研究并未发现类似情况¨…。许 多以心血管死亡为主要终点的大规模随机对照研究，包括普 伐他汀和所有他汀试验的荟萃分析均未发现总的癌症发生 率增加的趋势¨１。。大量系统性回顾结果也表明，他汀治疗
ｏｆ
ｓｔａｔｉｎ ｓａｆｅｔｙ ｂｙ ｈｅｐａｔｏｌｏｇｉｓｔｓ．Ａｍ
Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００６，９７：７７Ｃ－８１Ｃ．
ＴＡ，ｅｔ
［３］ＭｃＫｅｎｎｅｙ ＪＭ，Ｄａｖｉｄｓｏｎ ＭＨ，Ｊａｃｏｂｓｏｎ
ｓｔａｔｉｎ ｓａｆｅｔｙ ９４Ｃ．
ａ１．ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ
ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ ｉｎ ２０５３６ ｔｒｉａｌ．
ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ
ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
Ｌａｎｃｅｔ，２００２，３６０：７－２２．
［５］Ｔｒｏｍｐｅｔ Ｓ，Ｖａｎ
Ｖｌｉｅｔ Ｐ，ｄｅ Ｃｒａｅｎ ＡＪ，ｅｔ
ａ１．Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ ａｎｄ
ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＰＲＯＳＰＥＲ ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ，２０１０，２５７：８５－９０．
ｌｉｐｉｄ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ
ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉ０１．２００６，９７：８９Ｃ．
［４］Ｈｅａｒｔ
ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ
ｓｔｕｄｙ
ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ
ｇｒｏｕｐ．ＭＲＣ／ＢＨＦ
ｈｅａｒｔ
ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ—ｒｉｓｋ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ：ａ
［６］Ｊｕｋｅｍａ ＪＷ，Ｃａｎｎｏｎ
６０：８７５－８８１．
ＣＰ，ｄｅ Ｃｒａｅｎ
ｓｔａｔｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ：ｗｅｉｇｈｉｎｇ ｔｈｅ
ＡＪ，ｅｔ ａＬ ｒＩ＇ＩＩｅ Ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ ｏｆ ｅｖｉｄｅｎｃｅ．Ｊ Ａｍ Ｃａｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１２， ａｎｄ
［７］Ｓａｔｔａｒ
Ｎ，Ｐｒｅｉｓｓ
ｐａｔｉｅｎｔ？Ａ
ｒｉｓｋ：ａ
ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒａｇ Ｓａｆ，２０１０，９：６０３－６２１．
［１２］Ａｌｂｅｒｔｏｎ Ｍ，Ｗｕ
ｗｉｔｈ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ
Ｐ，Ｄｍｙｔｓ Ｅ，ｅｔ ａＬ ｓｔａｔｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ
Ａｄｖｅｒｓｅ
ｅｖｅｎｔｓ
・５４０・
主堡！坚堂筻痘銎查！Ｑ！！生！旦筮垒！鲞箜！翅垡！也』鱼！旦ｉ塑，』！！Ｙ！Ｑ！！：！丛：垒！№：Ｚ