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普伐他汀（可编辑）- * - - * - - * - 普伐他汀制药1081 大纲大纲 1、历史背景 2、结构特点 3、药理作用 4、功效其它普伐他汀历史背景 ? 普伐他汀(Pravastatin)是源于微生物的产品，由日本三共株式会社研究成功后于1989年率先在日本上市。
百时美施贵宝获得在全球共同开发的许可权，百时美施贵宝的产品1991年经FDA批准后在欧美多国上市。
商品名为普拉固、美百乐镇。
该产品至今在他汀市场上经久不衰。
普伐他汀结构特点【中文品名】普伐他汀【药效类别】降血脂药【通用药名】PRAVASTATIN 【别名】Elisor, Eptastatin, Lavastatin, Liplat, Lipostat, Liprevil, Mevalotin, Pravachol,Pravacol, Pravaselect, Pravasine, Selectin, Selektine, Selipran, SQ-31000, Vasten 【化学名称】 1-Naphthaleneheptanoic acid,1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-β,δ,6-trihydroxy-2-methyl-8-[(2S)-2-methyl-1-oxobutoxy]-,(βR,δR,1S,2S,6S,8S,8aR) 白色至微黄白色粉末或结晶性粉末，无臭，味苦。
内酯:无色片状结晶，熔点138~142?。
普伐他汀结构特点普伐他汀分子式结构式:C23H36O7 普伐他汀药理作用药理作用: 本品是从真菌培养液中分离出来的降脂药，其作用为: ?抑制胆固醇合成酶系中限速酶甲基羟戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇合成减少。
?增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体的合成，使低密度脂蛋白清除增加，胆固醇清除增加。
?增加高密度脂蛋白合成，有利于脂蛋白转运。
普伐他汀不良反应普伐他汀的不良反应: 不良反应可见轻度转氨酶升高、皮疹、肌痛、头痛、胸痛、恶心、呕吐、腹泻、疲乏等。
各样他汀类药物怎样选择？他汀类药物因能安全有效地降低胆固醇、稳固逆转斑块，当前已成为抗动脉粥样硬化，降低心血管疾病风险的基石。
临床常用的他汀类药物有洛伐他汀（美降之）、辛伐他汀（舒降之），普伐他汀（普拉固）、氟伐他汀（来适可）、阿托伐他汀（立普妥）、瑞舒代他汀（可定）以及匹伐他汀（力清之）。
这么多他汀有什么不同，哪一种合适自己呢？他汀类药物有同样的功能团—羟基戊二酸，都拥有同样的共性，如均可竞争性克制胆固醇的合成。
但因拥有不同的取代基，故每个他汀类药又拥有独到的异质性（个性）:如药效学的强度（降脂效价）、药动学的参数、适应证、肌肾毒性的大小、互相作用的多少以及药物基因组学的影响等均不同样。
下边从不同的几个方面对他汀类药物做一比较。
他汀类药物分为天然化合物和完整人工合成化合物1天然化合物洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀2人工合成化合物氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀亲脂性关于他汀类药的肝选择性十分重要，而更高亲脂性的则可更多的散布于非肝组织如肌肉等（包含与受体结协力强、作用连续久、风险更大等），也便可能存在更多的肌肉安全性问题。
他汀类药物是水溶性仍是脂溶性，是由它们的油水分派系数或辛醇/水分派系数，他汀类药的油水分派系数与其汲取、散布、代谢、以及排泄激烈有关。
不论亲水性他汀类药仍是亲脂性他汀类药均有益有弊，而理想的分派系数应是中性，即不太疏水性也不太亲水性。
他汀类药物亲脂性次序挨次为西立伐他汀>辛伐他汀>洛伐他汀>氟伐他汀>阿托伐他汀>瑞舒伐他汀>普伐他汀两类他汀类药散布方式的差异在于亲脂性他汀类药是经过被动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织;而亲水性他汀类药则更多的是依靠主动转运进入到肝脏与非肝组织如肌肉等。
匹伐他汀属于亲脂性的半衰期阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀、匹伐他汀半衰期大于10小时，属于长效他汀，能够在一天任何时间服用。
其余半衰期较短，需要夜晚睡前服用。
凭医师处方购买，销售和使用普拉固普伐他汀钠片普伐他汀钠片使用说明书【药品名称】通用名：普伐他汀钠片商品名：普拉固英文名： Pravastatin Sodium Tablets汉语抖音：Pufatatingna Pian本品主要成分为普伐他汀钠，其化学名称为：{1S-[1α(βs*，δs*)，2α，6α，8β(R*)，8aα]}-1，2，6，7，8，8a-六氢-β，δ，6-三羟-2-甲基-8-（2-甲基-1-氧丁氧基）-1-萘庚酸单钠盐。
【性状】本品为白色或类白色片。
【药理毒理】药理作用本品为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶竞争性抑制剂。
HMG-CoA还原酶是催化胆固醇生物合成初期阶段HMG-CoA转化为甲羟戊酸的限速酶，本品可逆性地抑制HMG-CoA 还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成。
本品通过二方面发挥其降脂作用。
第一为可逆性抑制HMG-CoA还原酶活性使细胞内胆固醇的量有一定程度的降低，导致细胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受体数的增加，从而加强了由受体介导的LDL-C的分解代谢和血液中LDL-C的清除。
第二，通过抑制LDL-C前体-极低密度脂蛋白(VLDL-C)在肝脏中的合成从而抑制LDL-C的生成。
研究表明总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及载脂蛋白B(ApoB)的升高可促使人体动脉粥样硬化的形成；同样，降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与其转运复合物载脂蛋白A(ApoA)的水平，也与动脉粥样硬化形成相关。
心血管患病率与死亡率随总胆固醇水平的升高而升高，随HDL水平的升高而降低，虽然甘油三酯水平的升高时常与低HDL水平伴随出现，但不能作为冠心病的独立风险因素。
单纯升高HDL或降低甘油三酯对冠状动脉疾病与心血管疾病的发病率或病死率有何影响目前尚无定论，在健康志愿者与高胆固醇血症患者中，用本品治疗后可降低总胆固醇、LDL与载脂蛋白B，并降低VLDL和甘油三酯，升高HDL 及ApoA，对其他诸如Lp(a)，纤维蛋白原等冠心病独立患病因素的影响效果尚不明确。
精心整理凭医师处方购买，销售和使用普拉固普伐他汀钠片普伐他汀钠片使用说明书【药品名称】通用名：普伐他汀钠片商品名：普拉固英文名：PravastatinSodiumTablets6-三羟-2-药理作用本品为3-转LDL-C 前体-因素。
Lp(a)，毒理作用普伐他汀计算，相当人体病变大鼠长期每日口服普伐他汀10，30和100mg/kg ，最大剂量组雄性大鼠的肝细胞癌的发生率明显增高(p<0.01)。
出现肝细胞癌的大鼠用药剂量，根据体表面积转换是人推荐最高剂量80mg 的12倍；根据AUC 转换，是人体推荐最高剂量的4倍。
小鼠口服普伐他汀100，250和500mg/kg/日，250mg 和500mg 组雌性和雄性大鼠的肝细胞癌的发生率明显增高(p<0.0001)。
250mg 和500mg 组雌性动物的肺腺瘤的发生率明显增高(p=0.013)，100mg/kg 组未见药物引起的肿瘤发生。
按AUC 计算，小鼠口服100mg/kg ，250mg/kg 和500mg/kg 分别相当于人每天80mg 的剂量的2，15和23倍。
体外实验，包括鼠伤寒沙门茵或大肠埃希茵的突变茵株的微生物回复致突变试验，小鼠淋巴细胞L5178YTK+/-前向基因突变试验，仓鼠染色体畸变试验，酿酒酵母基因转化试验，无论加或不加大鼠肝代谢活化物，均未发现普伐他汀有致突变性，此外，在小鼠显性致死试验或小鼠微核试验亦未发现致突变性。
大鼠口服普伐他汀每天剂量高达500mg/kg 未发现在生育力和繁殖能力方面的不良反应。
然而，在其他有关HMG-CoA 还原酶抑制药的研究中发现在不同剂量水平，雄性大鼠生育力降低，以生精上皮的坏死和消失为特点的输精管退变，和狗呈药物相关的睾丸萎缩、降低精子生成、引起精母细胞退变、巨大细胞的形成。
这些结果的临床意义不明。
【药代动力学】普伐他汀口服吸收快，达峰时间为1-1.5小时。
根据同位素标记药物在尿液中的回收率计算，平均普伐他汀口服吸收率为34%，绝对生物利用度为17%。
他汀类药物特点比较▲以上资料出自《临床用药须知（2010年版）》、《心血管药理学（第三版）》、《说明书》、《中国医师药师临床用药指南》。
他汀类药物对高胆固醇血症患者脂质和脂蛋白影响的比较他汀类药物（mg）脂质和脂蛋白的改变水平（%）匹伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀TC LCL-C HDL-C TG- - - 10 20 20 40 -22 -27 4~8 -10~-152 - 10 20 40 40 80 -27 -34 4~8 -10~-204 - 20 40 80 - - -32 -41 4~8 -15~-25- 10 40 80 - - - -37 -48 4~8 -20~-30 - - 80 - - - - -2 -55 4~8 -25~-35▲摘自（1）中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会。
中国成人血脂异常防治指南【J】。
中华心血管病杂志，2007，35（5）：390-409. （2）Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al . Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial)[J].Am J Cardiol,2003, 93(1): 152-160.（3）王伟，谢淑红，马力远。
新型HMG-CoA还原酶抑制剂匹伐他汀治疗高血脂症研究进展【J】。
中西医结合心脑血管病杂志2011，9（7）：▲摘自AACE Lipid and Atherosclerosis Guidelines, Endocr Pract. 2012;18：45总结：▲历史：他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）是广泛使用的降胆固醇药物。
从1988年到2003年，他汀类药物上市包括洛伐他汀、犀利伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。
关于他汀类药若干争议的思考——从临床药理学角度诠释孙忠实【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2014(014)002【总页数】3页(P97-99)【作者】孙忠实【作者单位】海军总医院,北京100048【正文语种】中文【中图分类】R972+.6近10 年来，他汀类药已从单一的调节血脂药，发展成为一类重要的抗动脉粥样硬化的药物而广泛用于动脉粥样硬化性心血管疾病，并已载入多国的临床最新指南。
此外，在高血圧、心房颤动、肿瘤、哮喘以及造影剂肾病(CIN)等治疗都显示出良好的疗效，致使他汀类药焕发青春，迈入新的里程碑，也开创了治疗冠心病的新纪元。
但必须强调，上述多种心脑血管疾病的获益主要是建立在他汀类高强度或强化给药(即早期、高剂量、长期)的基础之上。
为此，临床必须把握他汀类药的获益/风险比!2013 年11 月12 日发布了在美国国立心肺血液研究所(NHLBI)指导下，由美国心脏学会/美国心脏病学学会(ACC/AHA)联合制定的《2013 ACC/AHA 降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南》(以下简称“新指南”)［1］，是继2001 年发布的ATP-Ⅲ指南以来的、世界各国心血管疾病医师、13 年的科学智慧与研究实践的总结，其指导思想异常明确:直指动脉粥样硬化这个靶心，而射向这个靶心的利箭就是唯一具有抗动脉粥样硬化作用的他汀类药!“新指南”来自实践，经过提炼、升华后又指导实践，这是一次质的飞跃。
“新指南”以崭新的面貌公布于众，其最大亮点就是摒弃了临床采用近30 年的、以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)为终点目标值，而代之以减少动脉粥样硬化心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的风险事件为目标值。
这个巨大转变表明，“新指南”既充分肯定了他汀类药降低胆固醇的重要性，也肯定了他汀类药不可或缺的多效性的作用。
毫无疑问，随着“新指南”的借鉴或实施，他汀类药的使用将越来越广，但迄今围绕他汀类药还有一些认识问题值得商榷，是非要明，谬误要清，否则真会影响到把控心血管疾病防治的大方向和全局。
他汀类药物的介绍他汀类（statins）药物是肝脏合成胆固醇的限速酶——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C），还能轻度降低甘油三酯（TG）和轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇（HDL-C），为当前临床应用最广泛的调脂药物。
当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等。
一、他汀类药物的药理作用1．他汀类药物的调脂作用（1）作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成的限速酶——HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的作用。
（2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP）ATP公布的数据显示，他汀类药物能使TC 下降30%～40%，LDL-C下降35%～45%，TG下降5%～10%，HDL-C升高5%～10%。
2．他汀类药物的非调脂作用（1）抗动脉粥样硬化作用（2）抗凝固作用（3）改善内皮细胞功能作用（4）抗炎症作用（5）抗骨质疏松作用（6）抗肿瘤作用（7）预防痴呆二、他汀类药物的不良反应1．一般不良反应消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或AST升高。
神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。
2．肌肉毒性临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。
他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的联合应用相关。
一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。
临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。
3．肝毒性所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率1%，且呈剂量依赖性。
4．其他不良反应过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。
三、他汀类药物的比较与评价1．药代动力学、剂量和用法（1）药代动力学所有的他汀类药物口服均能迅速吸收，4h内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不相同，30%～80%。
