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第六节立体效应6.1 旋光异构体不少药物有很高立体特异性，只有一种光学异构体有生物活性，对映体没有活性，或只有很低活性。
对映体中作用较强异构体称强效体(eutomer)，较弱者称弱效体(distomer)。
两者作用效能之比称对映体效应比(eudismic ratio)，简称ER，其对数称对映体效应指数(eudismic index, EI)。
a. 药物的手性中心是与受体结合的部位：在所带某一原子或基团在空间指向不同，只有一种异构体可与受体吻合，其对映体不能完全吻合，于是与受体亲和力不强，活性便较弱。
在去甲肾上腺素分子中，侧链所带羟基的碳原子是手性中心。
D-(-)-异构体兴奋交感神经的作用比L-(+)－异构体的作用强得多。
同样，在肾上腺素或异丙肾上腺素，在旋体的活性比右旋体高出50倍以上。
右旋体的拟交感作用，只与不带羟基的多巴胺或伊平宁(epinine)的作用相似。
这些例子说明在前述化合物中，D-(-)-异构体的羟基可能以氢键的方式与受体结合，而在右旋体，羟基的取向不同，不能与受体有效地结合，从而减弱了活性。
OHHOCCH2NHR HOHOHHO2CH2NHRR=H 去甲肾上腺素 R=H多巴胺R=CH3肾上腺素 R=CH3伊巴宁R=CH(CH3)2异丙肾上腺素普萘洛尔等芳基丙醇胺型肾上腺素神经β受体阻断剂中，左旋体比右旋体的作用强30～300倍。
这类药物虽以消旋体服用，产生降压等作用实际上由于左旋体。
这类药物的左旋体多为S构型。
b. 手性中心所带基团阻挡药物趋近受体：乙酰胆碱没有手性中心，如在碳链上引进一个甲基取代，成为乙酰β－甲胆碱，就有旋光异构产生。
在两异构体中，S-(+)-异构体的作用较强，而R-(-)-异构体的作用仅为前者1/250。
可是，强效体的作用仅与乙酰胆碱相仿，说明取代甲基的引入，并未增强作用，因而甲基并不参与和受体结合。
在弱效体中，甲基反而阻挡药物分子靠近受体，因而使活性剧降。
在S-(+)-异构体中，甲基向受体相反方向伸展，不致阻挡与受体结合。
尤启东《药物化学》讲义第一节药物的名称药物可分为非专有名和商标名两大类，学术性期刊上都用非专有名，但医生处方往往用商标名为多。
非专有名源自化学名（1）非专有名(Nonproprietary name)或称通用名称(Genetic name)。
1953年世界卫生组织WHO公布国际非专有药名(International nonproprietary names for(1)(2)(3)Cimetidine 西咪替丁Ranitidine 雷尼替丁Famotidine 法莫替丁局部麻醉药Cocaine 可卡因Procaine 普鲁卡因Lidocaine 利多卡因头孢类抗生素Cefaclor 头孢龙罗Cefradine 头孢柱定Dopa 多巴若外文名称显示化学基团，对照译简短，化学名称意译Proglumide 丙谷胺Pyrimethamine 乙胺嘧啶若外文名称音译较简明，用音译Spironolactone 螺内酯（利尿）Anethol trithone 菌三流（利胆） Guanethidine 胍乙啶（降压） 外文名称显示部分结构，用意音结合 Dopamine 多巴胺benoxylate 扑热痛NCH 22NHCNH 2NHbenzydamine 炎痛静 应称苄达明 oxprenolol 氧烯洛尔 acebutolol 醋丁洛尔 atenolol 阿替洛尔 metoprolol 美托洛尔 nadolol 纳多洛尔COOOCOCH 3NHCOCH 3NNCH 2PhOCH 2(CH 2)2N CH 3H 3Ctimolol噻吗洛尔原来已有意译的药名也统一为系列名称ampicillin原译氨苄青霉素，现译氨苄西林oxacillin原译苯唑青霉素，现译苯唑西林cimetidine原译甲氰咪胍，现译西咪替丁白酶和糜蛋白酶，水解蛋白质。
肠还释放脂酶，水解脂肪，于是食物从大分子分级分解成小分子。
当食物变成单糖，氨基酸，脂酸后，便在肠壁吸收，渗入到血流，运输到各种组织。
药物化学尤启冬第八版课件第1章绪论1.1 药物化学的内容和本课程的教学要求1.2 药物化学发展简介1.3 化学药物的质量与杂质的控制1.4 药物的名称第2章麻醉药2.1 全身麻醉药2.2 局部麻醉药第3章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药3.1 镇静催眠药3.2 抗癫痫药3.3 抗精神失常药第4章非甾体抗炎药4.1 解热镇痛药4.2 非甾体抗炎药第5章镇痛药5.1 吗啡及其衍生物5.2 合成镇痛药5.3 内源性镇痛物质5.4 镇痛药物的构效关系第6章中枢兴奋药及利尿药6.2 利尿药第7章抗过敏药和抗溃疡药7.1 抗过敏药7.2 抗溃疡药第8章拟肾上腺素药8.1 内源性神经递质的生物合成8.2 拟肾上腺素药的一般代谢过程8.3 拟肾上腺素药的发展8.4 拟肾上腺素药的构效关系第9章拟胆碱药和抗胆碱药9.1 拟胆碱药9.2 抗胆碱药第10章心血管系统药物10.1 抗心绞痛药10.2 抗高血压药10.3 血脂调节药10.4 抗心律失常药10.5 强心药第11章抗菌药和抗病毒药11.1 磺胺类药物及抗菌增效剂11.2 喹诺酮类抗菌药11.4 抗真菌药11.5 抗病素药第12章抗生素12.1 β-内酰胺抗生素12.2 四环素类抗生素12.3 氨基糖苷类抗生素12.4 大环内酯类抗生素12.5 氯霉素类抗生素第13章抗肿瘤药13.1 烷化剂13.2 抗代谢药物13.3 抗肿瘤天然药物13.4 金属配合物抗肿瘤药物13.5 其它抗肿瘤药物第14章甾类药物14.1 雌甾烷类药物14.2 雄甾烷类药物14.3 孕激素和甾体避孕药物14.4 肾上腺皮质激素类药物第15章维生素15.1 脂溶性维生素第16章药物的化学结构与药效的关系16.1 影响药物产生药效的主要因素16.2 药物理化性质对药效的影响16.3 药物的电子云密度分布对药效的影响16.4 药物立体结构对药效的影响16.5 键合特性对药效的影响第17章药物研究与开发的途径和方法17.1 先导化合物的发现17.2 先导化合物优化的一般方法17.3 定量构效关系简介实验一、实验室基本知识1．实验室注意事项2．常用的实。
药物化学教案第1次上课授课时间2013—10 教案完成时间2013年10月药物化学教案第 2 次上课授课时间2013-10 教案完成时间2013年10月药物化学教案第 3 次上课授课时间2013-10 教案完成时间2013年10月药物化学教案第 4 次上课授课时间2013-10 教案完成时间2013年药物化学教案第 5 次上课授课时间2013-10 教案完成时间2013年药物化学教案第 6 次上课授课时间2013-10 教案完成时间2013年药物化学教案第 7 次上课授课时间2013—10 教案完成时间2013年药物化学教案第 8 次上课授课时间2013-10 教案完成时间2013年药物化学教案第 9 次上课授课时间2013—11 教案完成时间2013年教学目的与要求：掌握—受体阻滞剂的分类及各类药物的作用特点；熟悉-受体阻滞剂的构效关系。
掌握盐酸普萘洛尔的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。
熟悉酒石酸美托洛尔的结构、化学名及应用。
熟悉纳多洛尔、吲哚洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔的结构及应用。
了解普拉洛尔、拉贝洛尔的结构及应用。
大体内容与时间安排：、—受体阻滞剂的分类作用特点，10Min;2、-受体阻滞剂的构效关系，10Min.3、盐酸普萘洛尔的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线，20Min。
熟悉酒石酸美托洛尔的结构、化学名及应用。
4、纳多洛尔、吲哚洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔的结构及应用，10Min。
重点：1、-受体阻滞剂的分类，-受体阻滞剂的构效关系2、盐酸普萘洛尔的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。
难点: -受体阻滞剂的研发思路药物化学教案第 10 次上课授课时间2013—11 教案完成时间2013年药物化学教案第 12 次上课授课时间2013—11 教案完成时间2013年药物化学教案第 13 次上课授课时间2013-11 教案完成时间2013年药物化学教案第 14 次上课授课时间2013-11 教案完成时间2013年药物化学教案第 15 次上课授课时间2013-12 教案完成时间2013年药物化学教案第 16 次上课授课时间2013-12 教案完成时间2013年。
药物化学构效关系（第二版尤启冬主编）抗肿瘤作用机理：1、药物在体内能形成缺电子活泼中间体（碳正离子）或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（DNA，RNA，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡。
2、属细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其它增生较快的细胞产生抑制。
如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等。
副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。
氮芥类药物脂肪氮芥：氮原子的碱性比较强，在游离状态和生理PH（7.4）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的亚乙基亚胺离子，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的，亲核中心发生烷基化反应。
脂肪族氮芥：烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2），反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。
脂肪氮芥属强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力也较大，抗肿瘤谱较广；但选择性比较差，毒性也较大。
芳香族氮芥：氮原子与苯环共轭，减弱了碱性，碳正离子中间体，单分子的亲核取代反应。
氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过和，DNA上鸟嘌呤或胞嘧啶碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA蛋白质交联而抑制，DNA的合成，阻止细胞分裂。
【1】β-内酰胺类抗生素的化学结构特点：1分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合。
2除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。
3所有β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链。
4β-内酰胺环为一个平面结构，但两稠环不共平面β-内酰胺类药物可抑制粘肽转肽酶的活性和青霉素结合蛋白【2】青霉素构效关系（1）6位的侧链酰胺基团决定其抗菌谱。
改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。
例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入-NH2、-COOH、和-SO3H等亲水性基团，可以扩大抗菌谱，增强亲水性有利于对革兰阴性菌的抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力。
药物化学尤启东第九版《药物化学》这本书啊，乍一听名字就感觉挺有点高大上的，听起来像是那种上了大学才知道的学科，弄不好还得把它跟高深莫测的化学反应挂钩。
但这门学问离我们并不远。
你看，身边用的药啊，吃的保健品啊，甚至一些外用的膏药，其实背后都离不开药物化学的知识。
你有没有想过，平时那些我们习以为常的药品，是怎么诞生的？它们是怎样从实验室到我们手里的？哎呀，真的是一条漫长的路。
从药物的设计，到如何在身体里“发挥作用”，再到最后如何安全有效地被吸收，这些都得归功于药物化学的功劳。
得说说药物化学是个啥。
简单来说，它就是研究药物的结构、性质，甚至是药物如何和我们身体发生反应的学科。
很多时候，当我们生病了，拿到处方时，其实药物化学的魅力已经悄悄在起作用了。
说白了，药物化学就是让那些小小的分子，能在你身体里发挥大大的作用。
不仅是治疗，还要考虑副作用，不让你吃了药后变成“药物的俘虏”。
所以，你看，医生在给你开药的时候，心里可能就会琢磨这药物在你体内如何分解、吸收、代谢。
你可别小看这些药物，它们在体内的旅行可不简单，一点点变化可能就能影响疗效。
再来说说药物的分子结构。
你知道吗，不同的分子结构会导致不同的药物效果。
有些药物看似差不多，但因为一个小小的分子差异，它们的效果就差天差地。
你可以把药物的分子结构想象成一个钥匙和锁的关系，结构对得上，药效才能“开门”。
就像打游戏一样，你选对了角色，技能就能发挥出最大的威力。
药物也是一样，选对了药物，病症才能快速得到控制。
如果你选错了，那就很可能像开错了锁，一点效果都没有，甚至还会带来副作用。
所以说，药物化学不仅仅是研究药物的成分，还是探索药物如何精准对接病理的科学。
说到这里，你可能会想，药物化学不就是让药物“发挥作用”嘛，可真要深入了你会发现，它的工作远不止这些。
比如，有的药物在体内要先经历一个复杂的“代谢过程”。
你吃下去的药，体内的酶类会像是帮你“打工”的工人一样，把药物分解成更容易被吸收或者排泄的形式。
尤启东《药物化学》讲义第一节药物的名称药物可分为非专有名和商标名两大类，学术性期刊上都用非专有名，但医生处方往往用商标名为多。
非专有名源自化学名（1）非专有名(Nonproprietary name)或称通用名称(Genetic name)。
1953年世界卫生组织WHO公布国际非专有药名(International nonproprietary names for pharmaceutical substances)，简称INN的命名原则：(1) 发音拼法清晰明了，名词不宜太长(2) 同属一类药理作用的相似药物，适当表明其关系(3) 应避免可能给患者有关解剖学.生理学.病理学.治疗学的暗示举例如下2－Chloro－10-(3-dimethylaminopropyl) phenothiazine取部分字母成为Chlorpromazine氯丙嗪，治疗精神病1-Hydrrazinophthalazine 取部分字母成为Hydralazine肼屈嗪(过去译为肼苯哒嗪)，降低血压3,4-dihydroxyphenylalanine取名Dopa 多巴，治疗震颤麻痹症5-(4-Chloropheyl)-6-ethyl-2,4-pyrimidinediamine称Pyrimethamine乙胺嘧啶，治疗疟疾药理作用相似药物Cimetidine 西咪替丁Ranitidine 雷尼替丁Famotidine 法莫替丁局部麻醉药Cocaine 可卡因Procaine 普鲁卡因Lidocaine 利多卡因头孢类抗生素Cefaclor 头孢龙罗Cefradine 头孢柱定Ceftizoxime 头孢唑肟商标名称各公司注册商标的名称，不能冒用非专有名称译名商标名称Pyrimethamine 乙胺嘧啶DaraprimChlorpromazine 氯丙嗪ProzilChloramphenicol 氯霉素ChlormycetinHydralazine 肼屈嗪ApresolineMethadone 美沙酮Dolophine中文译名要求贯彻药政条理，名称要简洁.明确.科学.不准用代号，可以音译，也可意译，也可音意合译。
若外文名称音节较少，结构较复杂，尽量音译。
Cortisone 可的松Lidocaine 利多卡因Morphine 吗啡Dexamethasone 地塞米松Dopa 多巴若外文名称显示化学基团，对照译简短，化学名称意译Proglumide 丙谷胺Pyrimethamine 乙胺嘧啶若外文名称音译较简明，用音译Spironolactone 螺内酯（利尿）Anethol trithone 菌三流（利胆）Guanethidine 胍乙啶（降压）外文名称显示部分结构，用意音结合Dopamine 多巴胺Phenytoin 苯妥因（治癫痫）Chlorpromazine 氯丙嗪相似药理作用的药物，其译名也应表示关系例如青霉素类字尾都用西林carfecillin 卡非西林hetacillin 海地西林mezlocillin 美洛西林译名应避免暗示治疗用途，例如消炎镇痛药acetaminophen 扑热息痛 应称醋氨酚benoxylate 扑热痛 N CH 2CH 2NH CNH 2N NH ONaO Ph PhNH O H CO CH 3benzydamine 炎痛静 应称苄达明indomethasine 消炎痛 应称吲哚美辛β受体阻滞剂原译名propranolol 心得安alprenolol 心得舒practolol 心得宁oxprenolol 心得平pindolol 心得静近年国外发展的系列药物增多，很难一一意译，药典委员会主张译音propranolol 普萘洛尔alprenolol 阿普洛尔practolol 普托洛尔pindolol 吲哚洛尔oxprenolol 氧烯洛尔acebutolol 醋丁洛尔atenolol 阿替洛尔metoprolol 美托洛尔nadolol 纳多洛尔 COO OCOCH 3NHCOCH 3N N CH 2Ph O CH 2(CH 2)2NC H 3H 3Ctimolol噻吗洛尔原来已有意译的药名也统一为系列名称ampicillin原译氨苄青霉素，现译氨苄西林oxacillin原译苯唑青霉素，现译苯唑西林cimetidine原译甲氰咪胍，现译西咪替丁第二节酶反应与酶抑制剂2．1 酶反应酶是生物体内化学反应的催化剂，象细菌这样简单的生物，细胞内大约有3000种酶，分别催化3000种不同化学变化。
在生命活动中，有时在瞬间要消耗巨大能量。
动物在原野奔腾追逐，禽鸟在高空展翅翱翔，伴随着肌肉迅速收缩，需要代谢反应迅速进行，将储存的能量高速释放，酶在这里起提高反应速率的催化作用。
如果没有酶的帮助，我们一次进餐得化上50年的时间才能消化完毕，而在酶的帮助下，要不了几个小时，肚子又饿了。
糖或脂肪氧化会产生能量，把糖或脂肪放在空气里燃烧，氧化作用很快完成，热量一下释放出来。
这样的反应如果在体内进行，放热产生高温，会损伤机体。
因此，在生命活动中，氧化作用必须缓慢进行，以便最有效地利用能量；同时热量必须温和地放出，以便长期保持一定的体温。
所以代谢分解必须和燃烧有所不同，代谢分解每步反应由不同的酶催化。
我们摄取食物后消化，由一系列酶催化分解，酶由体内各个部分分泌。
唾液和胰腺分泌淀粉酶，化解淀粉；胃分泌蛋白酶；肠分泌蛋白酶和糜蛋白酶，水解蛋白质。
肠还释放脂酶，水解脂肪，于是食物从大分子分级分解成小分子。
当食物变成单糖，氨基酸，脂酸后，便在肠壁吸收，渗入到血流，运输到各种组织。
当食物代谢分解释放的能量有盈余时，酶的催化作用又促使产生一些化学物质，把能量暂时储存起来，而当需用时，又可迅速释出。
例如三磷酸腺苷（ATP）即为能量储存物质，分子内有3个磷酸基，在分解而裂去一个磷酸基时，可释出33千焦能量，变为二磷酸腺苷（ADP）。
同样，二磷酸腺苷再水解，脱去一个磷酸基，变成单磷酸腺苷，又可释出33千焦能量，但单磷酸腺苷再水解脱去最后一个磷酸基时，只释出千焦能量。
青霉素许多药物的作用机理，在于抑制酶的催化作用，从而干扰生命活动。
这种药物的结构，可能与酶反应的底物的结构相似。
青霉素和头孢菌素的抑制细菌作用，是由于干扰细菌合成细胞壁。
细菌依赖着细胞壁保护其细胞，细胞壁由一些多糖链和多肽链交织而成。
在交织构成过程中，一条包括由D－丙氨酰－D－丙氨酸二肽的链加到一条有几个甘氨酸组成的肽链上，这加成反应由转肽酶与羧肽酶所催化。
青霉素和头孢菌素的构象和D－丙氨酰－D－丙氨酸的构象十分相象，因之青霉素正好适应D－丙氨酰－D－丙氨酸在酶上的作用部位。
而药物与酶分子作用部位的结合，意味着占有这部位而排斥了丙氨酸二肽的结合，这样就干扰了肽链的交织，从而阻止了细胞壁的构成，于是危及细菌的生长。
这作用称为代谢拮抗（Biological antagonism），丙氨酸肽链是代谢物，青霉素是拮抗物。
拮抗物（Antaganist ）与代谢物（Metabilite ）间存在一定构象关系。
青霉素和头孢菌素的半合成类似物中，也存在类似构效关系，只有构象与前述青霉素或D－丙氨酰－D－丙氨酸相似的，才有抑菌作用。
青霉素类药物D--丙氨酰丙氨酸头孢菌素类化合物环内第三位存有双键，该双键如迁移至第二位，便失去抑菌活性，因为双键位置的变异，也同时意味着构象的差别。
在头孢菌素类化合物中，羧基占有环上的假平伏键。
在这构象中，酰氨基的氧原子与羧基的碳原子相距较近。
在没有抗菌活性的△2－头孢菌素类化合物中，羧基处于环上的假直立键。
在这构象中，酰胺基的氧原子与羧基的碳原子相距较远。
前者构象与丙氨酸二肽相近，因此也可在酶上同一受体部位作用，后者的构象就有偏离，就不适应多肽的作用所在，因此不能与酶很稳固结合而产生抑菌作用。
头孢菌素类 △2－头孢菌素类（有抗菌活性） （无抗菌活性）2．3 抗艾滋病毒药物艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（Acquired immune deficiency syndrome ），病毒是RNA 病毒，以RNA 为模板，合成DNA ，通过将有关核苷酸制成磷酸酯而成为长链。
因为所用原料包括脱氧胸腺嘧啶核苷，将其3位OH 基改为叠氮基成为齐多夫定（zidovudine,AZT ）与脱氧胸腺嘧啶核苷结构相近，都能与逆转录酶结合，但叠氮基不能磷酸化，不能形成DNA 长链。
艾滋病患者服用齐多夫定后体重增加，免疫功能改善，免疫T 细胞增加，高剂量组患者体内找不到病毒。
齐多夫定虽不能根治艾滋病，但可降低该病死亡率，可减少并发症的发作及严重性。
脱氧胸腺嘧啶核苷 齐多夫定一些类似的药物也可抑制艾滋病毒繁殖，如Didanosine,DDI 可延缓艾滋病毒进程，S NR'NHO COOH RCO S N R'NH O COOHRCO O OOHN NH CH 3O CH 2O H O N N H CH 3O NN 3CH 2O H延长患者寿命；Zalcitabine(ddC)与齐多夫定合用，可见体内免疫T 细胞增多，dioxolane-T 以O 代替CH 成非糖结构，代谢降解减慢，对艾滋病毒明显抑制；还有stavudine (D4T )didanosine zalcitabine ddI ddCstavudine dioxolane-TdtT艾滋病毒RNA 的外衣是蛋白质。
病毒蛋白由大分子的前体蛋白水解而成，水解的断裂点是苯丙氨酸与脯氨酸间的肽键和酪氨酸与脯氨酸间的酰胺键。
模仿蛋白质的片断结构，带有苯丙氨酰脯氨酸的结构改造的化合物成为 indinavir,nelfinavir,ritonavir,raquinavir 是艾滋病毒蛋白水解酶抑制剂，应用后迅速降低病毒浓度。
2．4血管紧张素转化酶抑制剂肾脏分泌有一种酶称肾素（Rennin ），又称肾高血压蛋白酶，产生后分泌至血循环中，使血浆中一种球蛋白分解，产生血管紧张素（angiotensin ），这种蛋白称血管紧张素原CH 2CH 2CO N CH 2O H CH NH 2CO N O N NNH 2OHOH 2C N NHN N O HOCH 2OO N ONHC H 3O HOH 2C O O NO NH C H 3O HOH 2C（angiotensinogen），来自肝脏。
裂去羧端的肽段后，生成10个氨基酸组成的血管紧张素Ⅰ，后者又经在肺脏产生的血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme）的催化作用，再裂去羧端的两个氨基酸，成为八肽的血管紧张素Ⅱ。
肾素，血管紧张素，醛固酮合成一个系统，对维持生命活动起重要作用。
醛固酮调节电解质的平衡与血压的上下，由血管紧张素Ⅱ诱导分泌。
