尤启东《药物化学》讲义(完整资料)

第六节立体效应6.1 旋光异构体不少药物有很高立体特异性，只有一种光学异构体有生物活性，对映体没有活性，或只有很低活性。

对映体中作用较强异构体称强效体(eutomer)，较弱者称弱效体(distomer)。

两者作用效能之比称对映体效应比(eudismic ratio)，简称ER，其对数称对映体效应指数(eudismic index, EI)。

a. 药物的手性中心是与受体结合的部位：在所带某一原子或基团在空间指向不同，只有一种异构体可与受体吻合，其对映体不能完全吻合，于是与受体亲和力不强，活性便较弱。

在去甲肾上腺素分子中，侧链所带羟基的碳原子是手性中心。

D-(-)-异构体兴奋交感神经的作用比L-(+)－异构体的作用强得多。

同样，在肾上腺素或异丙肾上腺素，在旋体的活性比右旋体高出50倍以上。

右旋体的拟交感作用，只与不带羟基的多巴胺或伊平宁(epinine)的作用相似。

这些例子说明在前述化合物中，D-(-)-异构体的羟基可能以氢键的方式与受体结合，而在右旋体，羟基的取向不同，不能与受体有效地结合，从而减弱了活性。

OHHOCCH2NHR HOHOHHO2CH2NHRR=H 去甲肾上腺素 R=H多巴胺R=CH3肾上腺素 R=CH3伊巴宁R=CH(CH3)2异丙肾上腺素普萘洛尔等芳基丙醇胺型肾上腺素神经β受体阻断剂中，左旋体比右旋体的作用强30～300倍。

这类药物虽以消旋体服用，产生降压等作用实际上由于左旋体。

这类药物的左旋体多为S构型。

b. 手性中心所带基团阻挡药物趋近受体：乙酰胆碱没有手性中心，如在碳链上引进一个甲基取代，成为乙酰β－甲胆碱，就有旋光异构产生。

在两异构体中，S-(+)-异构体的作用较强，而R-(-)-异构体的作用仅为前者1/250。

可是，强效体的作用仅与乙酰胆碱相仿，说明取代甲基的引入，并未增强作用，因而甲基并不参与和受体结合。

在弱效体中，甲基反而阻挡药物分子靠近受体，因而使活性剧降。

在S-(+)-异构体中，甲基向受体相反方向伸展，不致阻挡与受体结合。

药物化学尤启冬第八版课件第1章绪论1.1 药物化学的内容和本课程的教学要求1.2 药物化学发展简介1.3 化学药物的质量与杂质的控制1.4 药物的名称第2章麻醉药2.1 全身麻醉药2.2 局部麻醉药第3章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药3.1 镇静催眠药3.2 抗癫痫药3.3 抗精神失常药第4章非甾体抗炎药4.1 解热镇痛药4.2 非甾体抗炎药第5章镇痛药5.1 吗啡及其衍生物5.2 合成镇痛药5.3 内源性镇痛物质5.4 镇痛药物的构效关系第6章中枢兴奋药及利尿药6.2 利尿药第7章抗过敏药和抗溃疡药7.1 抗过敏药7.2 抗溃疡药第8章拟肾上腺素药8.1 内源性神经递质的生物合成8.2 拟肾上腺素药的一般代谢过程8.3 拟肾上腺素药的发展8.4 拟肾上腺素药的构效关系第9章拟胆碱药和抗胆碱药9.1 拟胆碱药9.2 抗胆碱药第10章心血管系统药物10.1 抗心绞痛药10.2 抗高血压药10.3 血脂调节药10.4 抗心律失常药10.5 强心药第11章抗菌药和抗病毒药11.1 磺胺类药物及抗菌增效剂11.2 喹诺酮类抗菌药11.4 抗真菌药11.5 抗病素药第12章抗生素12.1 β-内酰胺抗生素12.2 四环素类抗生素12.3 氨基糖苷类抗生素12.4 大环内酯类抗生素12.5 氯霉素类抗生素第13章抗肿瘤药13.1 烷化剂13.2 抗代谢药物13.3 抗肿瘤天然药物13.4 金属配合物抗肿瘤药物13.5 其它抗肿瘤药物第14章甾类药物14.1 雌甾烷类药物14.2 雄甾烷类药物14.3 孕激素和甾体避孕药物14.4 肾上腺皮质激素类药物第15章维生素15.1 脂溶性维生素第16章药物的化学结构与药效的关系16.1 影响药物产生药效的主要因素16.2 药物理化性质对药效的影响16.3 药物的电子云密度分布对药效的影响16.4 药物立体结构对药效的影响16.5 键合特性对药效的影响第17章药物研究与开发的途径和方法17.1 先导化合物的发现17.2 先导化合物优化的一般方法17.3 定量构效关系简介实验一、实验室基本知识1．实验室注意事项2．常用的实。

药物化学教案第1次上课授课时间2013—10 教案完成时间2013年10月药物化学教案第 2 次上课授课时间2013-10 教案完成时间2013年10月药物化学教案第 3 次上课授课时间2013-10 教案完成时间2013年10月药物化学教案第 4 次上课授课时间2013-10 教案完成时间2013年药物化学教案第 5 次上课授课时间2013-10 教案完成时间2013年药物化学教案第 6 次上课授课时间2013-10 教案完成时间2013年药物化学教案第 7 次上课授课时间2013—10 教案完成时间2013年药物化学教案第 8 次上课授课时间2013-10 教案完成时间2013年药物化学教案第 9 次上课授课时间2013—11 教案完成时间2013年教学目的与要求：掌握—受体阻滞剂的分类及各类药物的作用特点；熟悉-受体阻滞剂的构效关系。

掌握盐酸普萘洛尔的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。

熟悉酒石酸美托洛尔的结构、化学名及应用。

熟悉纳多洛尔、吲哚洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔的结构及应用。

了解普拉洛尔、拉贝洛尔的结构及应用。

大体内容与时间安排：、—受体阻滞剂的分类作用特点，10Min;2、-受体阻滞剂的构效关系，10Min.3、盐酸普萘洛尔的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线，20Min。

熟悉酒石酸美托洛尔的结构、化学名及应用。

4、纳多洛尔、吲哚洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔的结构及应用，10Min。

重点：1、-受体阻滞剂的分类，-受体阻滞剂的构效关系2、盐酸普萘洛尔的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。

难点: -受体阻滞剂的研发思路药物化学教案第 10 次上课授课时间2013—11 教案完成时间2013年药物化学教案第 12 次上课授课时间2013—11 教案完成时间2013年药物化学教案第 13 次上课授课时间2013-11 教案完成时间2013年药物化学教案第 14 次上课授课时间2013-11 教案完成时间2013年药物化学教案第 15 次上课授课时间2013-12 教案完成时间2013年药物化学教案第 16 次上课授课时间2013-12 教案完成时间2013年。

尤启东《药物化学》讲义第一节 药物的名称药物可分为非专有名和商标名两大类，学术性期刊上都用非专有名，但医生处方往往用商标名为多。

非专有名源自化学名（1）非专有名(Nonproprietary name)或称通用名称(Genetic name)。

1953年世界卫生组织WHO 公布国际非专有药名(International nonproprietary names for pharmaceutical substances)，简称INN 的命名原则： (1) 发音拼法清晰明了，名词不宜太长(2) 同属一类药理作用的相似药物，适当表明其关系(3) 应避免可能给患者有关解剖学.生理学.病理学.治疗学的暗示 举例如下2－Chloro －10-(3-dimethylaminopropyl) phenothiazine 取部分字母成为Chlorpromazine 氯丙嗪，治疗精神病1-Hydrrazinophthalazine 取部分字母成为 Hydralazine 肼屈嗪(过去译为肼苯哒嗪)，降低血压3,4-dihydroxyphenylalanine 取名Dopa 多巴，治疗震颤麻痹症5-(4-Chloropheyl)-6-ethyl-2,4-pyrimidinediamine 称Pyrimethamine 乙胺嘧啶，治疗疟疾S N(CH 2)3N(CH 3)2ClN NHNH 2O H OH C H 2CH NH 2COOH NNClC 2H 52NH 2药理作用相似药物Cimetidine 西咪替丁 Ranitidine 雷尼替丁 Famotidine 法莫替丁 局部麻醉药Cocaine 可卡因 Procaine 普鲁卡因 Lidocaine 利多卡因 头孢类抗生素Cefaclor 头孢龙罗 Cefradine 头孢柱定 Ceftizoxime 头孢唑肟商标名称 各公司注册商标的名称，不能冒用非专有名称 译 名 商标名称 Pyrimethamine 乙胺嘧啶 Daraprim Chlorpromazine 氯丙嗪 ProzilChloramphenicol 氯霉素 Chlormycetin Hydralazine 肼屈嗪 Apresoline Methadone 美沙酮 Dolophine中文译名要求贯彻药政条理，名称要简洁.明确.科学.不准用代号，可以音译，也可意译，也可音意合译。

药物化学构效关系(第二版尤启冬主编)主要药物的构效关系应用抗肿瘤作用机理：1、药物在体内能形成缺电子活泼中间体（碳正离子）或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（DNA，RNA，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡。

2、属细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其它增生较快的细胞产生抑制。

如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等。

副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。

氮芥类药物脂肪氮芥：氮原子的碱性比较强，在游离状态和生理PH（7.4）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的亚乙基亚胺离子，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的，亲核中心发生烷基化反应。

脂肪族氮芥：烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2），反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。

脂肪氮芥属强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力也较大，抗肿瘤谱较广；但选择性比较差，毒性也较大。

芳香族氮芥：氮原子与苯环共轭，减弱了碱性，碳正离子中间体，单分子的亲核取代反应。

氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过和，DNA上鸟嘌呤或胞嘧啶碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA蛋白质交联而抑制，DNA的合成，阻止细胞分裂。

β-内酰胺类抗生素的化学结构特点：1分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合。

2除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。

3所有β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链。

4β-内酰胺环为一个平面结构，但两稠环不共平面β-内酰胺类药物可抑制粘肽转肽酶的活性和青霉素结合蛋白青霉素构效关系（1）6位的侧链酰胺基团决定其抗菌谱。

改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。

例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入-NH2、-COOH、和-SO3H等亲水性基团，可以扩大抗菌谱，增强亲水性有利于对革兰阴性菌的抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力。