MAPK信号通路 ppt课件

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Effector protein– produces a mobile second messenger such as cAMP. In the case of cAMP, the effector protein is adenylate cyclase (also called adenylyl cyclase).
Ligand-Receptor binding is an reversible equilibrium process, obeying the law of mass
Receptors Properties:
• Specificity
• Saturability
• High affinity
• Reversibility
2. Ras-Raf-MAPK pathway 3. PI3K/AKT/mTOR pathway 4. Jak-STAT pathway 5. NF-kB pathway 6. Notch pathway 7. Abnormal Cell signaling and diseases
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OVERVIEW
Distribution:
• Cell surface receptors • Intracellular receptors
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Domains of cell surface receptors:
• The extracellular segment---binding site
• The hydrophobic membrane spanning segment--- Transmembrane （ highly conserved）
Signal Transduction Pathways & the Clinical Implications

例：ERK2 — Tyr-185 , Thr-183 pY185 — 解除L12对底物结合的阻断
• MAPK是Pro指导的蛋白激酶
对于ERK2来说，其底物的一般保守性 序列为 Pro-X-Ser/Thr-Pro • 活化环中Tyr-185 和Thr-183的磷酸化， 引起该环重新折叠，与Arg结合位点相 互作用 • 酸性氨基酸替代，不导致组成性活化 • MAPK的点突变不影响其活性
五、酵母MAPK通路 酿酒酵母 — 已鉴定出5条 • 单倍体的交配途径 • 浸润性生长通路 • 细胞壁重构通路 • 双组分渗透压感受器通路 • Sho1渗透压感受器通路
（一）酵母菌中MAPK模式的组成和作用 酿酒酵母：4种MKKK 4种MKK 6种MAPK 其中，4种参加明确的5种MAPK通路 2种 (SMK1, YKL161C)参加未知 的MAPK通路 3个成员通过与支架蛋白结合而联在一起
（四）细胞壁重构通路
• 酵母的生长依赖于 有效的细胞壁重构
• PKC1：MKKKK • MKK1和MKK2的
重叠作用意义不清
（五）渗透压感受器和应激通路 酿酒酵母的2种渗透压感受器： • “双组分”渗透压感受器 低渗透压条件下激活 • 膜渗透压感受器 高渗透压条件下激活 • 2种渗透压感受器对MAPK通路的调节 作用不同
在心肌细胞 A-Raf → MEK1 → ERK1/2
在PC细胞 B-Raf → MEK1 → ERK1/2
3. ERK1/2蛋白激酶的作用底物及灭活 • 底物的保守性磷酸化位点模体为 Pro-Lue-Ser/Thr-Pro • 底物蛋白 — 胞质蛋白: p90S6K 、cPLA2 、EGF 受体 细胞骨架: MAP1、2 、4 、Tau 转录因子：Elk-1, Ets-1, Sap1a, c-Myc等 • 灭活: MKP-1, -3, -4

MAPK信号通路与肿瘤恶性表型的关系
MAPK信号通路的异常激活与肿瘤的恶性表型密切相关，如侵袭、转移和血管生成等。
2024/3/23
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PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤中表现及机制
PI3K/AKT/mTOR信号通路简介
PI3K/AKT/mTOR信号通路是细胞内重要的生长和代谢调控通路，参与细胞周期、蛋白
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靶向药物设计原理及实践举例
靶向药物设计原理
基于肿瘤细胞与正常细胞的生物学差异，设计能够特异性结 合肿瘤细胞信号通路关键分子的药物，阻断异常信号传导， 达到治疗肿瘤的目的。
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实践举例
针对EGFR突变的非小细胞肺癌，设计EGFR酪氨酸激酶抑制 剂（EGFR-TKI），如吉非替尼、厄洛替尼等，通过抑制 EGFR磷酸化，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖和 转移。
质合成、自噬等多种生物学过程。
PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤中的异常激活
在多种肿瘤中，PI3K/AKT/mTOR信号通路的关键成员如PI3K、AKT、mTOR等常常发 生突变或异常表达，导致通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖和存活。
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PI3K/AKT/mTOR信号通路与肿瘤治疗的关系
研究信号通路的互作关系
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利用CRISPR/Cas9技术同时敲除或敲入多个基因 ，可以研究信号通路中不同基因之间的互作关系 。
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单细胞测序技术在信号通路研究中的应用
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单细胞转录组测序
通过单细胞转录组测序技术，可以了解单个细胞中基因表 达的情况，从而研究信号通路在单个细胞中的调控机制。

足爪注射beta-END对CFA 大鼠痛阈的影响
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Paw IL-1 beta (ng/ml)
250
Paw IL-1 beta (ng/ml)
200 150 100 50 0 CFA CFA + beta-END **
200 150 100 50 0 CFA CFA + beta-END ***
Paw POMC mRNA fold change
3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 N CFA EA 1 1.41 2.89
2倍以上上调或0.5倍以下下调为差异有统计学意义
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足底注射外源性内啡肽的抗炎症痛作用
*p<0.05, **p<0.01, CFA+beta-END vs. CFA+vehicle
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电针对CFA大鼠足爪PGE2的影响
8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 N CFA EA
Paw PGE2(pg/ml)
***
Indo
***p<0.001, Indo vs. CFA
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电针对CFA大鼠足爪IL-1 beta的影响
*p<0.05, Indo vs. CFA
报告人：方剑乔 浙江中医药大学
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研究背景
炎性痛是最常见的临床病症之一，长期以来威胁着人类的
健康。但由于其病理机制的复杂性，其治疗一直是一个世 界性的难题。
电针是治疗炎性痛的有效手段之一，相比与现代医学有着
起效快、花费少、毒副作用小等优点。
现已明确丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated
2 1.5 1 0.5 0 CFA