克氏综合征认识新进展

67克氏综合征（Klinefelter Syndrome ）的主要核型是47，XXY ，发病率约为150/10万，是男性中最常见的性染色体异常疾病。

克氏征自1942年被首次报道以来，随着对其认识的不断深入，其伴随的一系列临床特征陆续被认知和描述，涉及遗传学、流行病学、儿科学、内分泌学、心血管病学、精神病学、泌尿科学等学科。

一、遗传学克氏征表型的遗传学机制主要存在额外的性染色体。

这种遗传异常也见于家养和野生动物[1]。

有研究报道其遗传表型可能与存在于X 染色体上未被灭活的额外基因有关。

在这些基因中，唯一被阐明影响克氏征表型的是位于拟常染色体（pseudoautosomal ）p1区的矮生高同源框基因（SHOX ）。

SHOX 能促进患者骨骼生长[2]。

SHOX 的转录目标是脑利钠肽和成纤维细胞生长因子受体[3, 4]，这将有助于我们对克氏征临床表型的理解。

雄激素受体中CGA 基因的重复数量也与克氏征表型有关[5]，如影响患者身高、血细胞比容等。

然而来源于父母的额外X 染色体是否会影响克氏征表型值得进一步研究，因为在X 染色体中有超过10%的基因在睾丸中表达[6]。

二、流行病学（一）患病率最初，克氏征被认为“极为罕见”。

直到在新生儿中大规模的染色体分析后，“真的”患病率才确定。

克氏征的患病率在增长，而且在不同的人群中患病率也可能存在差异[7]。

丹麦学者通过产前诊断发现新生男婴的患病率为152/10万[8]；格鲁吉亚在36124例新生婴儿干燥血清DNA 的筛查中患病率为158/10万[9]；澳大利亚最近报道的患病率为223/10万[10]；亚洲来自韩国Jo 等一项回顾性研究显示患病率为22/9387[11]，而我国尚未见相关报道。

（二）诊断率克氏征的诊断严重滞后。

丹麦通过调查发现只有约25%患者被诊断，而这些病例中又仅有10%的患者是在青春期前确诊[8]。

来自英国的同类研究也报道了相似的诊断率，大约为每年100/525[12]。

国内则未克氏综合征认识新进展向 杨 综述 白志明 审校中南大学湘雅医学院附属海口医院泌尿外科（海口 570100）见相关报道。

（三）死亡率及社会经济学Bojesen 等的研究表明随着一系列并发症包括糖尿病、肺部疾病、精神疾病、脑血管疾病等的出现，患者的死亡率增加，平均预期寿命将减少1.5年至2年[13, 14]。

英国的一项研究显示在克氏征患者中乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤和肺癌的风险和死亡率明显增加[12]。

而丹麦的研究显示乳腺癌的患病风险并没有增加，但是纵隔肿瘤的风险明显增加。

克氏征患者有低学历，低收入，低结婚率、早退休，高辞退率和后代少等特点，死亡率明显增高[14]。

克氏征患者的一般犯罪行为和犯罪率高于普通人群，即使在调整一些社会经济因素之后，强奸罪和纵火罪仍有明显增加，但是交通罪和毒品相关犯罪却明显减少[15]。

三、垂体-性腺轴（一）血浆睾酮缺乏与不育以往认为克氏征患者不能生育，但有报道显示利用睾丸精子提取后胞浆内单精子注射使患者生育。

1998年Palermo 等首次报道了克氏征病人行卵胞浆内单精子注射获得正常核型的后代，随后国内也有相关报道[16]。

研究发现大多数非嵌合型患者精子的恢复率为66%，这些人中的45%具备生育能力。

如果通过人绒毛促性腺激素或者芳香化酶抑制剂治疗，增加睾酮的利用度会效果更好[17]。

但不育和性腺机能低下的病理生理机制仍不清楚。

随着年龄增长，精子可能会减少或消失[18]，但通过现代技术获得早期有功能的精子是否可行仍有争议。

（二）体内激素变化“微青春期”发生在婴儿出生后的前3个月，这时正常婴儿体内会出现一次睾酮的高峰，然而克氏征患儿的高峰减弱，但也有不同观点[19]。

典型的克氏征患者病理学和胚胎学特点是输精管的玻璃样变性，生精细胞和睾丸间质细胞的畸形。

输精管的玻璃样变可发生在青春期中期[20]。

通过超声检查发现在青春期中期双侧睾丸体积增长到大约6ml ，随后减低，到成人期小于6ml [21]。

青春期开始，FSH 、LH 和睾酮的水平是正常的，随后FSH 、LH 水·综 述·68平开始增高，睾酮水平减低。

Takihara等[22]认为睾丸体积与FSH及LH值呈负相关，与睾酮值呈正相关，这似乎也是对睾丸体积缩小的一个解释。

研究发现在成年患者中，睾酮、胰岛素样因子、生精抑制素B和抗苗勒氏管激素的水平降低，而FSH、LH、17-b雌二醇和性激素结合蛋白水平升高。

典型的低于正常或者正常低值的睾酮水平与随后发生的性腺机能减退有关，但也不是绝对的[21, 23]。

在克氏征病人中，性功能异常较常见，这也可能是低睾酮水平引起。

四、胰岛素稳态和身体适应性（一）血浆睾酮与胰岛素抵抗1969年Nielsen等第一次描述了克氏征患者中糖尿病的患病率为39%。

随后的研究发现克氏征病人中胰岛素敏感性降低，空腹胰岛素水平升高。

Ishikawa 等在一项病例对照研究中发现克氏征患者代谢综合征和胰岛素抵抗的发病率明显增高[24]，几乎一半的克氏征患者有代谢综合征，然而对照组只有10%左右[23]。

克氏征患者代谢综合征风险是正常组的5倍[25]。

横断面研究表明在普通男性中，血浆睾酮水平和胰岛素抵抗存在负相关，2型糖尿病在性腺机能低下病人中的发病率增高，反之亦然[25]。

研究发现对合并2型糖尿病的性腺机能低下的肥胖病人行睾酮治疗时，首先增高的是胰岛素的敏感性，而且体型瘦的病人并没有如此[27]。

这表明经过治疗后胰岛素敏感性的提高很大程度上依赖“可变的脂肪”，特别是内脏脂肪。

雄激素直接影响胰岛素的敏感性。

在促性腺激素分泌不足的性腺机能减退患者中，终止雄激素替代治疗，2周内胰岛素敏感性就会降低[28]。

（二）血浆睾酮与“脂肪重组”克氏征病人身体成分异常，表现在总的身体脂肪和躯干脂肪增加、体质量减轻、运动肌有氧能力降低。

至于睾酮治疗对肌肉强度的影响，未见相关报道。

一项对中老年男性的横断面研究显示低睾酮水平与低握力和低血红蛋白有关，与体能和肌肉质量没有联系[29]。

在性腺机能减退的中老年男性中，经36个月的睾酮治疗后手握力、体能、身体上下肌肉的强度等均增加。

此外，一项完全随机安慰剂对照试验表明睾酮治疗可以阻止与年龄相关的肌肉质量、强度和功能的降低并提高伴有低睾酮水平的中老年患者的生活质量[30]。

流行病学研究和临床数据表明克氏征病人患糖尿病和代谢综合征的风险增加，但是现存的证据不支持睾酮替代治疗以增加胰岛素敏感性。

但是睾酮治疗对于人体成分改变和体能方面的有利影响可能使上述治疗奏效。

五、人体测量学和身体成分克氏征的临床表型差异很大。

儿童早期克氏征的这些症状就趋向高于正常组。

患者在18岁以后开始睾酮治疗比青春期时治疗的最终身高要高，主要是下肢的生长[21, 31]。

克氏征患者中存在影响身体脂肪的基因，而且雄激素能够阻止多能干细胞分化成脂肪细胞。

虽然克氏征病人呈现出腹型肥胖，但是由于不正常的肌肉/脂肪比（减少的肌肉质量和增加的身体脂肪质量以及大量增长的瘦蛋白水平[23]），体质量指数（BMI）可能在正常范围。

睾酮治疗导致非脂肪组织剂量依赖改变，减少腹型肥胖患者内脏脂肪的质量。

与非肥胖病人相比，肥胖病人中睾酮、游离睾酮和性激素结合球蛋白水平均较低，但低睾酮水平的机制尚不明确。

这两种情况可能是“性腺机能减退-肥胖圈”恶性循环的原因之一[32]。

尽管雄激素和身体成分之间有紧密的联系，但是还不清楚性腺机能减退和克氏征是否有可比性。

六、骨矿化克氏征患者骨质量减少与骨折及骨质疏松症有联系，不仅影响患病率，而且影响病死率。

但是这种低骨量倾向容易被性腺机能减退，低体能容量和低肌肉强度解释，而且甲状腺功能的改变也可能使骨密度降低[33]。

以往认为睾酮治疗可以提高骨密度，但最新的研究发现骨密度和血清睾酮之间没有相关性，RXFP2基因突变是骨密度减少的原因[34]。

因为该基因编码INSL3受体，故猜测骨密度的减少与INSL3浓度的降低有关[35]，但需要进一步研究证实。

七、神经心理障碍（一）认知障碍克氏征患者认知障碍表型差异很大。

患者最主要的受损区域是语言区，包括早期语言进展的延迟、读和拼写以及学习障碍、语法和文字检索困难、口语中夹杂非语音信息[36]等，这些患儿需要听说和言语方面的治疗，在学校需要特殊照顾。

语言认知功能障碍可能是成人克氏征患者低学历的原因之一[14]。

其他认知障碍包括记忆障碍、执行能力损害等。

（二）雄激素与大脑形态学雄激素治疗后患者的行为、体能、幸福指数、学习能力和语言流畅度都有改善，但也有不能改善的报告[37]。

关于雄激素治疗对大脑容积影响的研究较少，有报道称未经治疗的克氏征患者左颞叶容积明显69减少，但也有研究不支持这种观点[38]。

所以，需要更多关于雄激素治疗对认知及大脑形态学影响的研究。

（三）遗传相关性影响神经心理学表型的遗传学机制包括性染色体灭活偏斜，父母起源的额外性染色体，雄激素受体基因CGA重复序列的多态性，基因剂量效应等。

性染色体失活偏斜发生在约9%~21%的病人中。

然而，由于研究的病例较少，尚无这方面可信数据[37]。

至于父母源性的额外性染色体机制，有报道称这组病例的拼写和语言障碍明显升高，但也有不同观点[37]。

雄激素受体基因CAG重复序列短的病人职业相对固定，但学历较低，然而也有研究认为雄激素受体基因的多态性和神经心理学表型不存在相关性[37]，这种矛盾结论提示需要更多的研究来证实。

（四）流行病学调查一项回顾性研究显示克氏征患者中精神障碍的患病率为0%~4.8%，平均为0.8%，约为普通人群的4~5倍。

在青春期，54%的患者有轻到中度精神障碍。

在克氏征患者中的完全随机调查发现精神障碍的患病率明显增长，具体表现为：精神分裂综合征、抑郁症、焦虑症、自闭症、注意力缺陷/多动障碍等。

有研究发现克氏征病人额外基因的亲源效应与神经心理学间存在联系[39]。

八、临床治疗克氏征的治疗是一个多学科任务，需要语言治疗师、心里治疗师、儿科医师、内分泌医师、泌尿科医师和不育专科医师等参与。

（一）青春期治疗在FSH和LH开始升高时，为了获得更好的男性第二性征发育、骨密度和肌肉体积的增加，防止随后发生的骨质疏松症，建议在青春期开始时行睾酮替代治疗。

尽管有在青少年期成功取精的报道[40]，但是如果想要获得有生育活力的精子，可能需要选择延迟治疗。

青春期时的睾酮治疗可以改善体能、耐力、情感、注意力和一些与之相关的症状。

否则可能会加重患者的心理障碍[41]。

（二）并发症的治疗为了防止骨质疏松症、肥胖、代谢综合征和糖尿病的发生，建议终身睾酮治疗。

但是这项建议不是基于证据基础的。

在年轻患者中，睾酮治疗对脂肪重量、肌肉强度、性欲活跃度及心境有积极影响。