2021年脓毒症内皮功能障碍与凝血调节机制的研究进展(全文)

脓毒症内皮细胞损伤与炎症、凝血相关性研究作者：丁欢曹相原马希刚周文杰来源：《中华急诊医学杂志》2013年第05期【摘要】目的观察脓毒症患者内皮细胞功能、炎症因子以及凝血指标的表达，探讨三者的关系。

方法采用前瞻性对照研究方法。

选择宁夏医科大学总医院重症监护病房（ICU）收治的70例危重病患者，依据脓毒症及全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome， SIRS）诊断标准分为脓毒症组38例、SIRS组32例。

另选取健康体检者20例作为健康对照组。

Sepsis组和SIRS组患者在高血压、糖尿病及其并发症构成有可比性。

各组性别、年龄构成、吸烟、饮酒状况、体质量指数（BMI）方面相匹配有可比性。

患者于入住ICU 24 h内抽取晨起空腹肘静脉血6 ml，分离血浆。

采用双抗体夹心ABC酶联免疫吸附（ELISA）法测定标本中sCD62P水平、TNFα水平。

同时测定超敏C反应蛋白（hsCRP）水平和血小板计数（PLT）、血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、D二聚体（Ddimer）水平、抗凝血酶Ⅲ活性（ATⅢ）；收集纳入研究患者的临床资料，进行SOFA评分；所有数据采用SPSS 17.0版统计软件进行分析。

多组间比较采用单因素方差分析，对于非配对方差不齐资料，采用非参数法秩和检验（Keuskal Wallis），比较分析各组sCD62P水平、炎症因子和凝血指标的差异，并采用Pearson相关分析法分析sCD62P水平与上述炎症因子和凝血指标的相关性。

以P结果①与健康对照组和SIRS组比较：脓毒症组sCD62P水平、hsCRP和TNFα水平均明显升高（P结论脓毒症患者血浆sCD62P的表达明显增高，是内皮细胞损伤的早期生物标志物；炎症与凝血功能障碍相互作用促进了脓毒症的发生和发展；可溶性颗粒膜蛋白CD62P是脓毒症炎症凝血网络形成的重要始动因素。

脓毒症至凝血功能异常的原因
脓毒症是一种严重的感染性疾病，常常会导致凝血功能异常。

凝血功能异常可能由多种原因引起，以下是一些可能的原因：
1. 炎症反应，脓毒症引发全身炎症反应，炎症因子的释放可能导致凝血功能异常。

例如，炎症反应会促进凝血因子的活化，导致血栓形成，同时也会抑制抗凝血机制，增加出血风险。

2. 血小板功能障碍，脓毒症可导致血小板功能障碍，使血小板失去正常的凝血功能，从而影响血液的凝结能力。

3. 微循环障碍，脓毒症引起的全身炎症反应可能导致微循环障碍，影响血液流动和凝血因子的正常作用。

4. 凝血因子消耗，在脓毒症过程中，机体对凝血因子的需求增加，导致凝血因子的消耗，从而引起凝血功能异常。

5. 弥散性血管内凝血（DIC），脓毒症是DIC最常见的原因之一。

DIC是一种严重的凝血功能异常，其特点是在全身多个微血管内大量形成血栓，同时伴有出血倾向。

总的来说，脓毒症导致凝血功能异常的原因是多方面的，涉及到炎症反应、血小板功能、微循环、凝血因子消耗以及DIC等多个方面的复杂机制。

在治疗脓毒症时，需要综合考虑这些因素，及时干预以恢复凝血功能的平衡。

Recent advances in the research and management ofsepsis-associated DIC(脓毒症相关DIC的研究和管理进展)International Journal of Hematology. 2021,113(1):24-33.背景弥散性血管内凝血（DIC）是脓毒症常见且危及生命的并发症。

脓毒症相关DIC 被认为是全身性凝血激活和纤溶抑制，导致器官功能障碍和全身性血管内炎症。

在此过程中，凝血酶在凝血和炎症之间起着关键作用。

脓毒症引起内皮损伤，同时由于多种激活因子（包括中性粒细胞、血小板和损伤相关分子模式）的作用，导致DIC。

近年来，随着病理生理学研究的不断深入，使脓毒症相关DIC 的早期诊断具有更高的准确性。

但脓毒症相关DIC 的治疗进展仍有限，治疗方法也有待更新。

2021年1月，Toshiaki等人在《International Journal of Hematology》（国际血液学杂志）发表《Recent advances in the research and management of sepsis-associated DIC》（脓毒症相关DIC 的研究和管理进展）一文，针对脓毒症相关DIC 的病理生理学、诊断及治疗策略等方面的最新进展进行综述。

脓毒症相关DIC 的病理生理学研究进展凝血激活和纤溶抑制DIC 的特征是血栓和出血并存（图1），"全身性的凝血激活"是DIC 的关键部分。

因此，在患者失代偿前尽早发现凝血功能障碍，对脓毒症的治疗非常重要。

凝血激活和纤溶抑制的机制是多因素的，但凝血级联反应的始动因子是巨噬细胞和其他细胞（中性粒细胞和内皮细胞）表达的组织因子（TF）。

脓毒症相关DIC 发病机制中的关键凝血因子是凝血酶，其在血栓形成过程中有多种效应，包括结合内皮细胞表面和血小板表达的蛋白酶激活受体1（PAR-1）激活内皮细胞，放大炎症反应。

脓毒症时内皮细胞激活、功能障碍和损伤相关标志物的检测张如愿;汤耀卿
【期刊名称】《诊断学理论与实践》
【年(卷),期】2009(0)5
【摘要】脓毒症作为一种临床综合征，是重症监护病房（ICU）患者死亡的第1大原因，居昕有死亡原凶的前10位。

现已认识到是机体的全身炎症反应综合征（SIRS）而非感染源本身才是影响脓毒症患者结局的关键。

循环内皮细胞（CEC）不但构成了血液和组织之间的屏障，而且在炎症、免疫、凝血、抗凝、纤溶、调节血管张力等多方面具有重要作用。

【总页数】4页(P552-555)
【关键词】脓毒症;内皮细胞;功能;损伤;诊断
【作者】张如愿;汤耀卿
【作者单位】上海交通大学医学院附属瑞金医院外科ICU
【正文语种】中文
【中图分类】R59
【相关文献】
1.脓毒症血管内皮细胞损伤与微循环功能障碍 [J], 章志丹;马晓春
2.脓毒症内皮细胞损伤和凝血功能障碍相关的生物标记物 [J], 李旭;马晓春
3.脓毒症相关性急性呼吸窘迫综合征肺血管内皮细胞功能生物标志物的研究进展[J], 任玉倩;崔云
4.多种生物标志物联合检测对儿童脓毒症相关急性肾损伤的诊断价值 [J], 王珊;甄明慧
5.脓毒症时内皮细胞功能损伤标志物研究进展 [J], 胡艳晶;宋景春
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血栓弹力图诊断脓毒症合并弥散性血管内凝血的meta分析作者：陈艺玲游碧君叶梦秋李熠容王金辉来源：《中国医药科学》2022年第13期[摘要]目的評价TEG/ROTEM对脓毒症合并弥散性血管内凝血的诊断价值。

方法通过检索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）及万方数据库，收集从建库至2021年12月有关TEG/ROTEM监测脓毒症合并DIC患者的研究，对相关文献按标准进行筛选、质量评价及获取相关数据。

采用Review Manager 5.3软件进行meta分析。

结果共7篇文献纳入研究，共计1214例脓毒症患者，其中DIC组303例，non-DIC组911例。

meta分析显示，DIC 组与non-DIC 组在死亡率[OR=3.02，95%CI （2.12，4.30），P< 0.000 01]、R[MD=1.59，95%CI （0.79，2.39），P<0.0001]/CT[MD =10.29，95%CI （6.08，14.49），P<0.000 01]、K[MD=2.14，95%CI （1.57，2.71），P<0.000 01]/CFT[MD=52.72，95%CI（21.80，83.63），P=0.0008]和MA[MD=-17.26，95%CI（-23.74，-10.79），P<0.000 01]/MCF[MD=-9.90，95%CI （-15.51，-4.29），P=0.0005]，比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

结论TEG/ROTE能够分析脓毒症合并DIC患者的凝血状态，可能是诊断脓毒症合并DIC的有效工具，评估血栓、出血风险，并指导临床治疗。

[关键词]血栓弹力图;旋转血栓弹力图;弥散性血管内凝血;脓毒症;meta分析[中图分类号]R459.7;R543[文献标识码]A[文章编号]2095-0616（2022）13-0052-05Meta-analysis of the diagnostic valve of thromboelastography（TEG）or rotational thromboelastometry（ROTEM）for septic disseminated intravascular coagulationCHEN YilingYOU BijunYE MengqiuLI YirongWANG JinhuiDepartment of Blood Transfusion，Xiamen Children's Hospital，Fujian，Xiamen 361006，China[Abstract] Objective To evaluate the diagnostic value of thromboelastography（TEG）/rotational thromboelastometry（ROTEM）in sepsis complicated with disseminated intravascular coagulation （DIC）. Methods Studies on TEG/ROTEM monitoring patients with sepsis complicated with DIC included in Cochrane Library，PubMed，Embase，Web of Science，China Biology Medicine （CBM）disc，China National Knowledge Internet （CNKI），Chinese Science and Technology Journal Full-text Database （VIP）and Wanfang database from the establishment of the databases to December 2021 were collected，and relevant literature was conducted screening，quality evaluation，and relevant data acquisition according to the criteria. Meta-analysis was performed using Review Manager5.3 software. Results 7 papers were included in the study，with a total of 1214 sepsis patients. They were divided into two groups，with 303 patients in the DIC group and the rest 911 patients in the non-DIC group. Meta-analysis showed that there were statistically significant differences between the DIC group and the non-DIC group in the mortality rate（OR=3.02，95% CI [2.12，4.30]，P<0.000 01），R（MD=1.59，95%CI [0.79，2.39]，P<0.0001）/CT（MD =10.29，95%CI [6.08，14.49]，P<0.000 01），K （MD=2.14，95%CI [1.57，2.71]，P<0.000 01）/CFT（MD=52.72，95%CI[21.80，83.63]，P=0.0008）and MA（MD=-17.26，95%CI[-23.74，-10.79]，P<0.000 01）/MCF（MD=-9.90，95%CI [-15.51，-4.29]，P = 0.0005）（P<0.05）. Conclusion TEG/ROTE can analyze the coagulation status of patients with sepsis complicated with DIC，and may serve as an effective tool in diagnosing sepsis complicated with DIC，assessing the risk of thrombosis and bleeding，and guiding clinical treatment.[Key words] Thromboelastography;Rotational thromboelastometry;Disseminated intravascular coagulation;Sepsis;Meta-analysis严重感染的脓毒症可出现凝血功能障碍，进一步发展成弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），引起多器官功能衰竭，最终导致患者死亡[1-2]。

•382•Modern Practical Medicine,March2021,Vol.33,No.3表3两组治疗前后炎性因子水平和血管内皮细胞功能比较分组时间TL-6(r)g/L)hs-CRP(mg/L)TNF-a(ng/L)ET-l(ng/L)对照组(11=44)治疗前1&75±1.62 4.37±0.41 1.81±0.1657.68±5.34治疗后10.41±0.93A 2.2牡0.19A 1.25±0.11A51.49±4.83a左西孟旦组(n=44)治疗前18.77±1.58 4.35±0.43 1.80±0.1457.72±5.38治疗后7.16±0.69" 1.28±0.10"0.86±0.07"41.37±3.92"注：与对照组比较,*&10.7914,均P V0.05；与治疗前比较，▲G5.702,均P<0.05左西孟旦具有Ca»增敏作用，可增强心肌收缩力，促进肌丝对Ca»的敏感性,而且不会增加细胞内Ca»浓度，更不会增加细胞内腺昔-3', 5,-环化一磷酸浓度,开放血管平滑肌细胞ATP敏感性K+通道,还可以扩张外周血管和冠状动脉,预防心肌缺血和重塑等叫急性心力衰竭患者血压、血容量不稳，根据患者自身临床特点和血压状态进行治疗显得至关重要。

研究证实，左室功能障碍与血清脑钠肽含量密切相关叫本研究显示，两组治疗后血清BNP水平均有降低,但左西孟旦组降低更为明显，这提示左西孟旦可明显降低BNP水平,改善心功能。

观察组治疗后各项HRV指标改善程度优于对照组，这提示左西孟旦不仅可增强心肌收缩力，而且可显著改善心率变异和自主神经紊乱。

这可能是因为左西孟旦可减少体内兴奋性神经递质含量，减少儿茶酚胺类释放的缘故。

脓毒症中内皮功能和微循环障碍的相关进展摘要脓毒症的主要机制是血管内皮功能受损导致的微循环障碍，糖萼（glycocalyx）作为血管内皮细胞的屏障，在调节血管内皮通透性、调节血管张力及调整血管内白细胞的黏附与流动中扮演着重要角色。

脓毒症时糖萼的完整性受到破坏，导致进一步的微循环障碍，组织灌注不足和缺氧又加重血管内皮的损伤。

本文研究的主要目的是为了解脓毒症中血管内皮功能和微循环障碍的相关进展，为脓毒症中保护血管内皮功能和改善微循环障碍寻找新思路。

关键词脓毒症血管内皮功能微循环糖萼前言脓毒症[1]（sepsis）是指宿主对感染反应失调导致的威胁生命的器官功能障碍，脓毒性休克是脓毒症的严重阶段和危重类型，是重症监护病房（ICU）患者最重要的死亡原因之一。

脓毒症的机制极其复杂，主要作用机制是血管内皮功能受损导致的微循环障碍，通过进一步了解血管内皮的功能和微循环障碍在脓毒症中的相关研究进展，有助于我们更加深入的理解脓毒症的生理病理过程，并为脓毒症治疗带来新的方向。

1.脓毒症与血管内皮功能 1.1糖萼结构及功能糖萼[2](glycocalyx)作为血管内皮细胞腔内侧面的多糖结构，位于血管内皮细胞表面上方，直接与血液接触，主要由氨基葡聚糖、蛋白聚糖、膜糖蛋白及血浆蛋白等组成。

糖萼作为血管内皮细胞的屏障，被认为至少参与三种主要的内皮功能，每一种功能都对血管内稳态至关重要。

首先，内皮糖萼有助于内皮屏障阻滞液体和蛋白质的通透性。

通过在内皮细胞-细胞连接处形成带电的网格结构，内皮细胞糖萼阻止白蛋白渗透到内皮细胞表面。

内皮糖萼除了起屏障作用外，还感知剪应力，诱导内皮细胞产生血管舒张性介质，从而调节液体流动。

内皮糖萼完整性的丧失会导致血管张力异常，从而导致血流的微循环异质性。

最后，内皮糖萼被认为是白细胞-内皮细胞粘附的关键调节因子，糖萼完整性是决定血液中白细胞粘附分子有效性的关键因素。

此外，由于糖萼糖胺聚糖与可溶性蛋白质结合的能力，完整的糖萼不仅可以作为促炎性趋化因子的储库/梯度，还可以作为白细胞选择素的直接配体，从而形成白细胞活化和滚动。

㊃呼吸科专栏㊃[收稿日期]2022-12-21[基金项目]河北省医学科学研究课题计划(20210195)[作者简介]薛燕红(1995-),女,河北尚义人,河北医科大学第一医院医师,医学硕士,从事急诊科疾病诊治研究㊂脓毒症急性肺损伤的发病机制及治疗进展薛燕红(综述),杨秀芬(审校)(河北医科大学第一医院重症医学一科,河北石家庄050031) [摘要] 在重症监护室,脓毒症诱导的急性肺损伤是常见的临床危重疾病,严重者会进展为急性呼吸窘迫综合征,其特征为肺泡毛细血管屏障破坏,血管通透性增高,进而出现顽固性低氧血症,具有较高的发病率和病死率,严重影响人类健康,目前尚无特效药物及有效治疗措施㊂本文就脓毒症相关性急性肺损伤的发病机制及最新治疗研究进展作一综述㊂[关键词] 脓毒症;急性肺损伤;治疗 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2024.04.007 [中图分类号] R 631 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)04-0406-07脓毒症是指宿主对感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍,是一种常见的严重临床疾病,病死率高,尽管在2021年的 拯救脓毒症运动 推荐了针对脓毒症患者的个性化治疗策略和护理方法,但脓毒症患者的病死率仍然很高,每年全球约有4890万脓毒症病例和1100万脓毒症相关性死亡[1]㊂急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y,A L I )或急性呼吸窘迫综合征(a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e ,A R D S)是脓毒症的常见临床并发症,是肺泡上皮和肺内皮损伤导致肺泡腔中富含蛋白质的炎性水肿液积聚的结果㊂与其他原因引起的A L I /A R D S 相比,脓毒症相关的A L I /A R D S 的病死率更高,为30%~40%,主要表现为弥漫性肺泡损伤㊁低氧血症和呼吸窘迫,严重危害人类健康,已成为巨大的公共卫生负担㊂其病理变化主要包括渗出期㊁康复期和纤维化期3个阶段㊂目前发病机制尚不是很明确,诊断只是基于共识的综合征标准,治疗尚缺乏特效药物和具体的治疗措施,目前治疗重点仍是依靠肺保护性通气㊁俯卧位通气和液体管理来缓解症状㊂最终即使可在A L I /A R D S 中存活下来的患者,可留下持续的功能和(或)心理后遗症,包括运动受限㊁心理后遗症㊁生活质量下降及经济负担等[2]㊂故进一步阐明其发病机制,并积极寻找治疗A L I /A R D S 的新靶点和方法刻不容缓㊂本文总结了脓毒症相关性A L I/A R D S 的发病机制研究进展,并指出了新的治疗策略,旨在为未来的研究㊁诊断和治疗提供新的方向㊂1 脓毒症相关性A L I /A R D S 的发病机制1.1 过度炎症反应1.1.1 促炎与抗炎失衡 脓毒症诱导的A L I/A R D S 是由宿主对微生物病原体的炎症反应失调引发的㊂宿主反应可分为先天性免疫反应和适应性免疫反应㊂上皮细胞表面和胞内具有大量受体,能够检测病原体相关分子模式(p a t h o ge n -a s s o c i a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n s ,P AM P )和宿主衍生危险相关分子模式,人类有10个T o l l 样受体(T o l l -l i k er e c e p t o r ,T L R )家族成员,在配体结合后导致二聚体受体复合物的形成,可激活不同激酶途径,以启动信号级联,启动促炎信号事件[3]㊂其中包括核因子κB (n u c l e a r f a c t o rκa p pa -B ,N F -κB ),被激活后进入细胞核内,促使多种细胞因子和趋化因子的产生和分泌增加,促进先天性和适应性免疫系统的细胞向感染或损伤部位募集㊂T L R 1多态性导致T L R 1表面表达增加和N F -κB 通路激活增加,进一步使炎症反应发生级联扩大效应,最终使脏器受损㊂其次是微生物分子的模式识别受体(p a t t e r nr e c o gn i t i o n r e c e p t o r ,P R R ),广泛存在于监测细胞上,例如免疫细胞㊁上皮细胞和内皮细胞,这些细胞会对局部环境进行采样,即P R R 与相应的P AM P (如微生物核酸㊁细菌细胞表面脂蛋白和脂多糖)结合,在检测和引导病原体的炎症反应方面发挥着重要作用㊂除了微生物信号外,P R R 还识别脓毒症期间从细胞内和细胞外室释放的内源性损伤相关分子模型(d a m a g e -a s s o c i a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n s ,D AM P )㊂P AM P 或D AM P 激活先天免疫系统导致释放多种趋化因子以及促炎细胞因子和抗炎细胞因子,促炎细胞因子对病原体清除很重要,但高水平可导致肺㊃604㊃第45卷第4期2024年4月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .45 N o .4A pr . 2024泡毛细血管屏障破裂[4]㊂肺泡毛细血管屏障被破坏后,肺泡液中的促炎效应物被释放到循环中,以促进进一步的炎症和免疫反应㊂除了先天免疫宿主防御机制外,适应性免疫系统有助于调节感染控制㊁清除与组织病理之间的平衡㊂B细胞对于中和病原体产生的抗体至关重要,T细胞对免疫反应进行编程,并用于清除肺部感染的细胞㊂中性粒细胞是脓毒症先天免疫反应的关键效应器,是具有强大抗微生物效应器功能的先天免疫细胞,通常第一批被招募到感染或损伤部位㊂中性粒细胞通过高度调节的趋化机制迁移出循环并进入组织,可释放多种丝氨酸蛋白酶,如中性粒细胞弹性蛋白酶(n e u t r o p h i l e l a s t a s e, N E),这些蛋白酶具有抗微生物功能,但也会无差别地造成组织损伤㊂这些细胞还可以释放中性粒细胞胞外陷阱(n e u t r o p h i l e x t r a c e l l u l a r t r a p,N E T s)来促进病原体清除,N E T s的形成以细胞外D N A㊁组蛋白㊁N E和其他中性粒细胞蛋白(如髓过氧化物酶)的活化诱导释放为特征,代表了中性粒细胞的另一种重要宿主防御机制,可能有助于病原体清除㊂然而,中性粒细胞凋亡延迟和中性粒细胞炎症延长可介导进一步的肺泡毛细血管屏障破坏㊂此外,血管内中性粒细胞和血小板活化可导致中性粒细胞-血小板聚集物的形成,导致中性粒的二次捕获,是中性粒细胞外渗和在多种炎症情况下进入炎症器官的先决条件[5],进一步促进内皮细胞活化和屏障破坏㊂1.1.2补体系统的激活补体激活是快速抗微生物反应的关键,伴随着先天免疫系统缺陷的发展而发生,既可直接破坏微生物,也可间接通过刺激细胞免疫防御㊂同时,补体的过度和失调激活与许多炎症和免疫疾病的发病机制有关,包括脓毒症㊁A R D S㊂P AM P或D AM P暴露导致促炎肽的产生,如C3a和C5a㊂C5a是由凝血酶与C5的相互作用产生的,是一种有效的促炎肽,作为白细胞的化学吸引剂和炎症反应的放大器发挥作用㊂其可引发中性粒细胞的氧化爆发,导致活性氧(r e a c t i v eo x y g e n s p e c i e s,R O S)和颗粒酶的产生,从而导致组织损伤和屏障功能障碍,还可以促进中性粒细胞胞外陷阱形成㊂与吞噬细胞(多形核中性粒细胞㊁多形核白细胞㊁巨噬细胞)上的受体(C5a R㊁C5L2)相互作用,最终使丝裂原激活蛋白激酶信号通路的E R K1/2通路瘫痪㊂还可与多形核白细胞上的受体相互作用导致先天免疫受损,吞噬作用㊁趋化作用和呼吸爆发[与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(n i c o t i n a m i d e a d e n i n e d i n u c l e o t i d e p h o s p h a t e, N A D P H)氧化酶,N O X2(吞噬细胞N A D P H氧化酶的催化亚基)的激活相关]受到强烈抑制㊂并且使内皮细胞促炎表型(细胞内黏附分子1和组织因子)表达增加,巨噬细胞被激活并产生大量细胞因子/趋化因子,所有这些结果都依赖于C5a和C5a受体[6]㊂1.1.3凝血与纤溶失衡严重脓毒症可激活凝血系统,大量细胞因子作用于肺血管内皮细胞,内皮细胞结构破坏后组织因子(t i s s u e f a c t o r,T F)暴露,激活外源性凝血系统,导致凝血酶(凝血蛋白)的大量产生,将纤维蛋白原转化为纤维蛋白,并诱导纤维蛋白在肺泡及间质沉积从而使微血栓形成,导致肺血管血流障碍,通气血流比例失调,最终使通气功能障碍[7]㊂其次,凝血酶是血小板的主要活化剂,血小板进一步积聚到内皮损伤部位,与先天免疫细胞相互作用形成血小板和中性粒细胞聚集物,称为免疫血栓的形成[8],可增强病原体的识别和破坏,并支持内皮完整性,但不受控制的免疫血栓形成可能会导致侧支组织损伤,并导致器官功能障碍㊂此外,中性粒细胞胞外陷阱和微粒可进一步促进免疫血栓形成,免疫血栓的过度激活以及炎症介质的触发释放对内皮细胞表面的损伤也可促进肺泡毛细血管屏障功能的丧失㊂A L I/A R D S患者血浆活化蛋白C (a c t i v a t i n gp r o t e i nC,A P C)水平降低,而纤溶酶原激活抑制物1(p l a s m i n o g e na c t i v a t i o ni n h i b i t o r-1, P A I-1)水平升高,这表明促凝和纤溶失衡,纤溶状态被抑制㊂因此,微血管闭塞性血栓可能会增加,在更严重的脓毒症病例中,广泛的微血管血栓可导致弥散性血管内凝血(d i f f u s e i n t r a v a s c u l a r c o a g u l a t i o n,D I C),微血管内皮细胞的改变和广泛微血栓的形成会进一步加剧肺泡毛细血管屏障的损伤,从而通过灌注受损促进组织损伤和终末器官功能障碍㊂1.1.4巨噬细胞极化肺中存在两类主要的巨噬细胞㊂第一类是肺泡巨噬细胞(a l v e o l a r m a c r o p h a g e s,AM),位于肺泡腔内,主要功能是吞噬外来颗粒并分解代谢表面活性剂㊂是先天免疫系统中最重要的细胞,是抵御空气中微粒和微生物的第一道防线[9],是A L I/A R D S发病机制中的关键协调器,是高度可塑的细胞,维持环境的稳定,识别病原体相关分子模式,并触发先天免疫和宿主防御㊂另一类是间质巨噬细胞,与组织重塑和修复㊁抗原呈递和树突状细胞功能调节相关㊂不管是哪一类均可根据病理生理条件及微环境刺激表现出多种功能表型,分化为几个不同的亚群,在不同病理阶段发挥不同的作用,通常主要为以下两种极化状态:经典活化㊃704㊃河北医科大学学报第45卷第4期或炎症(M1)巨噬细胞和选择性活化或抗炎(M2)巨噬细胞㊂M1㊁M2巨噬细胞具有不同的功能和转录谱且二者的平衡决定了器官在炎症或损伤中的命运㊂在A L I/A R D S的急性渗出期,肺巨噬细胞呈M1极化,持续M1极化可释放肿瘤坏死因子α(t u m o rn e c r o s i sf a c t o ra l p h a,T N F-α)㊁白细胞介素1(i n t e r l e u k i n-1,I L-1)㊁一氧化氮(n i t r i co x i d e, N O)和R O S,这些促炎因子随后可诱导中性粒细胞从血管内穿过内皮细胞和上皮细胞最后进入肺部和肺泡,以诱导严重的炎症反应,促炎因子和中性粒细胞的过度积累可导致肺组织损伤㊂进入康复阶段后,M2巨噬细胞在肺组织中日益突出,并作为调节肺组织损伤和修复以及促进疾病解决的关键协调器,但过度的M2极化导致A L I/A R D S后期纤维化增殖期的病理性纤维化反应和肺纤维化㊂1.2自噬与凋亡1.2.1自噬脓毒症过程中先天免疫反应的激活受多种细胞途径的调节,包括自噬,这是一种高度保守的途径,包括自噬体形成的过程㊁自噬体溶酶体融合以及将可溶性大分子㊁细胞器和其他细胞质内容物输送至溶酶体进行降解[10]㊂长期以来,自噬被认为是一种细胞适应性和保护性生物过程,可限制脓毒症中的细胞损伤和凋亡㊂但自噬的益处是有限的,在脓毒症早期,自噬通过防止免疫细胞死亡㊁维持促炎细胞因子和抗炎细胞因子产生之间的稳态以及消除微生物感染来保护宿主㊂但在严重脓毒症条件下,自噬能力与疾病的严重程度成比例下降㊂最近相关研究发现,循环线粒体D N A(m i t o c h o n d r i a l D N A,m t D N A)水平与脓毒症和A R D S的严重程度和预后密切相关,通过触发干扰素基因刺激因子(s t i m u l a t o r o f i n t e r f e r o n g e n e s,S T I N G)途径(一种细胞内D N A传感模式识别受体)在细胞损伤和致死性脓毒症的机制中发挥基础作用,引发炎症风暴并扰乱自噬,从而导致远端器官损伤[11-12]㊂S T I N G途径激活是一把双刃剑,S T I N G诱导自噬消除细胞内微生物和亚细胞细胞器的机制,但S T I N G信号的过度激活或S T I N G中的功能获得突变已被证明会导致脓毒症,也会导致组织炎症和破坏㊂m t D N A进入细胞质,在细胞质中激活c G A S-S T I N G,过量S T I N G激活后,自噬通量减弱,出现过度的全身炎症反应,总之循环m t D N A通过激活S T I N G途径和损害自噬来增强A L I/A R D S[13]㊂1.2.2凋亡除了自噬,程序性细胞死亡在脓毒症诱导的A L I/A R D S中也起着重要作用㊂此前,细胞凋亡被认为是非炎症性的,被认为是程序性细胞死亡的唯一形式㊂最近,报道了其他形式的程序性细胞死亡,包括坏死性凋亡及焦下垂,两者都是促炎的㊂特别重要的两大类细胞死亡是含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(c y s t e i n y la s p a r t a t es p e c i f i c p r o t e i n a s e,c a s p a s e)依赖性和c a s p a s e非依赖性机制,c a s p a s e依赖性途径可导致细胞凋亡或更具炎症性的细胞死亡,称为焦下垂[3]㊂巨噬细胞是发生焦下垂的主要细胞,在细菌感染的情况下,中性粒细胞的凋亡往往会延迟,而这些细胞会发生N E T o s i s(中性粒细胞的炎性细胞死亡方式),中性粒细胞经历N E T o s i s以产生大量N E T s,这些N E T s对上皮细胞具有直接细胞毒性,并被肺泡巨噬细胞吞噬,导致肺泡巨噬细胞中c a s p a s e-1依赖性焦脱,随后释放大量细胞因子和更多中性粒细胞浸润㊂总结来看,中性粒细胞衍生的N E T s可能加剧肺泡巨噬细胞焦脱,另一方面,肺泡巨噬细胞焦脱可能导致N E T形成后中性粒细胞的募集,故N E T的形成和巨噬细胞焦下垂可能构成一个恶性循环,加剧细胞因子风暴和肺损伤[14]㊂除了调节凋亡和焦下垂的c a s p a s e 依赖性分子机制外,还存在c a s p a s e非依赖性程序性细胞死亡机制㊂受体相互作用蛋白激酶1 (p r o t e i nk i n a s e1,R I P K1)和蛋白激酶3(p r o t e i n k i n a s e3,R I P K3)是程序性坏死的中心,也称为坏死,通过R I P K1-R I P K3激酶复合物途径的激活来调节㊂R I P K1和R I P K3促进混合谱系激酶结构域样蛋白的后续磷酸化激活坏死,跨膜孔形成㊁细胞内容物释放,从而扩大炎症反应[15]㊂1.3免疫抑制与免疫麻痹脓毒症诱导的免疫抑制源于先天性和后天性免疫紊乱,其特征是抗炎细胞因子的释放㊁免疫细胞的死亡㊁T细胞耗竭和免疫调节细胞的过度产生[16]㊂因此,在脓毒症引起的细胞因子风暴消退之后,免疫抑制可能是导致继发感染和多器官功能障碍综合征的关键因素㊂在全身炎症反应的早期阶段,如果免疫系统迅速清除病原体,免疫平衡可以迅速恢复㊂如果病原体没有及时清除,将导致免疫调节失衡㊂在这种情况下,患者容易发生继发性感染,导致长期免疫抑制㊁免疫崩溃,甚至身体残疾,也称为持续性炎症-免疫抑制-分解代谢综合征㊂免疫抑制在很大程度上可归因于各种免疫细胞类型的功能障碍和多种信号通路的激活㊂脓毒症状态下,先天免疫细胞功能和数量发生了改变㊂中性粒细胞趋化性降低㊁迁移受损和氧化爆发减少,从而导致致病因子清除功能受损㊂其次由于促炎细胞因子的产生减少以及内毒素激发时释放抗炎介质的能力增强导致单核细胞的反应性降低㊁吞㊃804㊃河北医科大学学报第45卷第4期噬能力严重受损,巡逻㊁趋化及抗原呈递能力也发生显著改变[17]㊂同时,巨噬细胞在脓毒症的发展过程中向免疫抑制表型进行重新编程,这也增强了脓毒症诱导的免疫抑制㊂再者是树突状细胞(d e n d r i t i c c e l l s,D C),被认为是最有效的抗原呈递细胞(a n t i g e n p r e s e n t i n g c e l l s,A P C),由于脓毒症诱导的细胞凋亡,不论是浆细胞还是髓系D C计数均减少,且伴功能丧失,表现为细胞因子分泌减少和抗原依赖性反应减弱,以及其激活T细胞反应的能力降低,且有诱导T细胞耗竭的倾向[18]㊂最后是自然杀伤(n a t u r a l k i l l e r,N K)细胞,在脓毒症发生过程中,由于内毒素耐受,N K细胞产生的细胞因子大大减少,此外,其细胞毒性活性显著受损㊁计数也减少㊂适应性免疫也同时发生着变化,首先T淋巴细胞除了计数减少外,表型和功能状态的主缺陷导致严重的免疫抑制㊂特别是C D4+T淋巴细胞计数显著下降㊁增殖能力降低㊁产生效应细胞因子的能力降低,以及抑制T细胞反应的各种共抑制受体表达上调[19]㊂而幼稚和记忆性C D8+T细胞表现出严重的衰竭,对新出现的抗原缺乏反应㊂其次影响非常规T细胞亚群(尤其是T h17亚群),导致T h17相关细胞因子分泌显著减少,T h17和调节性T细胞(r e g u l a t o r y Tc e l l s,T r e g s)平衡失调㊂B淋巴细胞能够调节先天免疫和诱导细胞因子,并作为A P C发挥作用㊂但在脓毒症过程中,由于细胞凋亡增加和T淋巴细胞缺乏,B细胞计数也明显下降,因为T 细胞的变化会损害B细胞依赖T淋巴细胞的外周成熟,并导致其功能丧失,使幼稚B细胞消耗也显著增加,这意味着B淋巴细胞无法建立有效的适应性免疫应答[20]㊂而免疫球蛋白作为B细胞的主要效应物,其水平也会大大降低,最终出现免疫抑制㊂此外,人类白细胞抗原D R(h u m a n l e u k o c y t e a n t i g e nD R,H L A-D R)的表达减少和免疫检查点分子的表达增加[如程序性细胞死亡1(p r o g r a mm e d c e l l d e a t h,P D-1)㊁T细胞免疫球蛋白和含黏蛋白结构域的蛋白3(p r o t e i n-3w i t h m u c i nd o m a i n,T I M-3)以及B和T淋巴细胞衰减器(Ba n dTl y m p h o c y t e a t t e n u a t o r s,B T L A)]进一步加重免疫抑制[16]㊂2脓毒症相关性A L I/A R D S的干预治疗2.1上皮和内皮的修复2.1.1上皮的修复在肺泡区域,薄的Ⅰ型细胞(a l v e o l a r t y p eⅠ,A T-Ⅰ)与内皮细胞紧密贴靠以进行有效的气体交换,同时存在产生肺表面活性物质蛋白的立方形Ⅱ型细胞(a l v e o l a rt y p eⅡ,A T-Ⅱ)㊂肺上皮通常通过许多结构蛋白(包括紧密连接蛋白和局灶性黏附蛋白)的相互作用来维持不可渗透的网络,在稳态期间处于静止状态,周转率非常低㊂然而,当发生损伤时,上皮细胞可以产生强大的反应,许多细胞重新进入细胞周期以分裂和分化或去分化㊂在脓毒症诱导的A L I/A R D S期间,解决A L I/A R D S的第一步是重建功能性肺泡毛细血管屏障㊂肺上皮内有3种具有祖细胞潜力的细胞,包括基底细胞㊁分泌细胞和A T-Ⅱ细胞㊂A T-Ⅱ细胞作为祖细胞可通过增殖分化形成A T-Ⅰ细胞,其增殖受W n t-β-C a t e n i n诱导,依靠F G F10-F G F R2B信号维持,可以在肺损伤后产生基底细胞,并通过支气管上皮干细胞促进肺泡上皮细胞(a l v e o l a r e p i t h e l i a l c e l l s,A E C)的再生[21]㊂其次H i p p o-Y A P 信号通路通过磷酸化负调节其下游效应物Y A P的转录活性,磷酸化的Y A P在维持细胞增殖及凋亡稳态中起重要作用,且可调节A T-Ⅱ细胞的增殖并参与A T-Ⅱ向A T-Ⅰ分化㊂表面活性C蛋白是肺的重要表面活性成分,已被发现在肺修复过程中通过减少J A K2/S T A T3的活化来抑制炎症并促进肺再生㊂J A K2-S T A T3通路除了使炎症扩散外,另一方面可以促进A T-Ⅱ细胞的增殖和分化,来促进受损肺的修复和再生,以抑制A L I/A R D S的进展[22]㊂在组织修复中影响上皮细胞的主要介质是生长因子,包括表皮生长因子(e p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r, E G F)㊁胰岛素生长因子(i n s u l i n g r o w t hf a c t o r, I G F)㊁血管内皮生长因子(v a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)和转化生长因子(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r,T G F)㊂表皮生长因子㊁表皮生长因子受体(e p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r,E G F R)和上皮细胞增殖/修复之间的联系已得到充分证实,损伤后上皮细胞中E G F R增加,并与上皮细胞增殖增加相关㊂在脂多糖诱导的肺损伤小鼠模型中发现肺泡上皮通过T G F-β增加肺泡巨噬细胞I G F-1的产生,导致白细胞介素1β(i n t e r l e u k i n-1β,I L-1β)㊁T N F和单核细胞趋化蛋白1(m o n o c y t e c h e m o t a c t i c p r o t e i n-1,M C P-1)产生减少,并促进凋亡细胞的上皮吞噬作用,以促进炎症的解决,加速炎症损伤的修复[23]㊂目前药物治疗研究也有新进展,褪黑素是松果体分泌的主要激素之一,可以通过去乙酰化酶3(s i r t u i n3,S I R T3)依赖性的超氧化物歧化酶2(s u p e r o x i d ed i s m u t a s e2, S O D2)脱乙酰化来维持肺上皮细胞的线粒体质量,最终减轻脓毒症引起的损伤㊁炎症㊁氧化应激和细胞凋亡[24]㊂辛伐他汀通过上调B c l-x L和s u r v i v i n/㊃904㊃河北医科大学学报第45卷第4期N K B/p65信号通路,抑制细胞色素C和c a s p a s e-3介导的肺泡上皮细胞凋亡,提高上皮细胞的存活率[25]㊂腺苷是细胞应激后产生的一种核苷,是一种内源性抗炎介质,细胞外腺苷的水平可以被平衡核苷转运蛋白(e q u i l i b r a t i v en u c l e o s i d et r a n s p o r t e r s, E N T s)耗尽,但E N T1/E N T2抑制剂双嘧达莫通过腺苷受体a2b(a d e n o s i n e r e c e p t o r a2b,A d o r a2b)抑制腺苷再摄取,从而增强腺苷信号,A d o r a2b反过来阻止钙蛋白酶活性并保持上皮完整性㊂A D O R A2B 激动剂B A Y60-6583可促进屏障功能㊁减少血管渗漏㊁防止炎症和中性粒细胞浸润[26]㊂在近期研究中发现莲花清瘟可增强B淋巴细胞瘤2(B l y m p h o b l a s t o m a-2,B c l-2)蛋白的表达,降低B淋巴细胞瘤2相关X(Bl y m p h o b l a s t o m a-2-a s s o c i a t e d X,B a x)㊁c a s p a s e-9和c a s p a s e-3的表达,阻断细胞色素C的释放,可提高细胞活力,降低R O S生成,减少细胞凋亡㊂莲花清瘟和p53s i R N A治疗比单纯用莲花清温治疗更有效,其可抑制p53介导的肺泡上皮细胞凋亡,从而减轻脓毒症诱导的A L I/A R D S[27]㊂2.1.2内皮的修复肺内皮细胞(e n d o t h e l i a l c e l l,E C)紧密连接由跨膜蛋白组成,包括c l a u d i n s㊁o c c l u d i n s和连接黏附分子,这些跨膜蛋白与细胞质蛋白[包括闭合带(z o n u l a o c c l u d e n s,Z O)]相关㊂在脓毒症诱导的A L I/A R D S期间,肺E C通透性增加,导致细胞㊁富含蛋白质的液体和炎性信号分子向周围肺实质和肺泡的转运增加,故修复肺内皮是A L I治疗过程中必需的㊂最近的一项研究发现,抗精神病药物氟哌啶醇不仅可诱导的脑E C s中c l a u d i n-5的表达增加,还增加了肺E Cc l a u d i n-5的表达并增强了与A L I相关的E C屏障完整性㊂还观察到另外2种紧密连接蛋白的上调,即闭塞素和Z O-1,此外,其还可诱导糖原合成酶激酶3β(G l y c o g e ns y n t h e t a s ek i n a s e-3β,G S K-3β)(一种丝氨酸/苏氨酸激酶)的激活,并使AM P依赖的蛋白激酶(a d e n o s i n e5'-m o n o p h o s p h a t e-a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e,AM P K)失活,从而抑制炎症反应[28]㊂血管内皮细胞连接的稳定性是由产生张力的肌动蛋白细丝及产生拉力的肌动蛋白应力纤维共同决定的,二者在生理状态下保持着动态平衡㊂内皮通透性在肺损伤期间通过刺激肌动蛋白-肌球蛋白细胞骨架和以R h o依赖性方式形成应力纤维而发展㊂通过抑制R h o途径激活来减少应力纤维形成,导致R a p1G T P a s e的代偿激活㊂而R a p1的激活可导致黏附连接和屏障完整性的恢复㊂羟基-3-甲基戊二酰基-C o A(h y d r o x y-3-m e t h y l g l u t a r y l-c o A,HMG-C o A)还原酶抑制剂(即他汀类)除了可提高肺泡上皮细胞的存活率,也可保护内皮屏障,通过HMG-C o A还原酶和甲羟戊酸途径,以及随后阻断参与多种细胞过程(如凋亡或细胞存活)的下游底物的激活[29]㊂此前的一项研究表明,辛伐他汀还可通过抑制B a x㊁c a s p a s e-3和T o l l样受体4/N F-κB 信号通路,改善了内皮通透性,减轻了脓毒症诱导的A L I㊁氧化应激和细胞凋亡[25]㊂最近的一项研究表明,普伐他汀通过调节小窝蛋白1/内皮型一氧化氮合酶(e n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e,e N O S)信号通路,改善脓毒症诱导的A L I,改善肺泡内皮屏障,并抑制肺实质细胞凋亡㊂P2Y12受体在炎症反应中起重要作用,而其抑制剂(替格瑞洛或氯吡格雷)使N O水平和e N O S磷酸化水平升高,e N O S表达增加和N O含量增加可下调N F-κB表达,对N F-κB/IκB-α信号通路具有抑制作用,且替格瑞洛或氯吡格雷治疗后血管内皮钙黏蛋白㊁Z O-1㊁C l a u d i n5和O c c l u d i n表达增加,从而降低炎症反应,促进迁移,改善内皮细胞功能和通透性[30]㊂2.2肺泡液的清除和炎症的解除一旦一个个紧密的屏障被重建,下一步就是清除肺泡和间质间隙中的炎性细胞㊁碎片和水肿液㊂肺泡液体清除(a l v e o l a r f l u i dc l e a r a n c e,A F C)对于保持肺泡空间相对干燥,确保有效的气体交换至关重要㊂A F C由载体N a+转运介导,依赖于肺上皮细胞顶膜和基底外侧膜中离子通道的主动转运清除,N a+摄取主要通过顶部,A T1/2细胞中表达的上皮钠通道(e p i t h e l i a l s o d i u mc h a n n e l,E N a C)和N a+通过基底外侧N a+-K+-A T P酶释放到间质空间㊂E N a C在其天然构型中由α㊁β和γ3个亚基组成,并控制着经心尖N a+转运的总体速率,对N a+的吸收是A F C 的关键驱动力,故对肺水肿的清除起关键作用[31]㊂A F C在A L I/A R D S患者中受损,由不同的细胞类型和几类主调节器共同协调解决和修复,其中包括常驻和募集的肺泡巨噬细胞和T r e g s等细胞,这些细胞和其他细胞通过直接的细胞-细胞相互作用和分泌介质的释放发挥作用㊂近期研究发现,T N F在其结构中含有一个凝集素样结构域(由17个残基T I P肽模拟),代表肺泡毛细血管屏障保护的生理介质,在静水压和渗透性肺水肿动物模型中增加A F C,T I P肽与α亚基结合后,直接激活E N a C,在A L I/A R D S中可保护肺功能[32]㊂炎症细胞及碎片解除也很重要,有效的炎症解决不仅是指炎症反应的终止,组织完整性的恢复也是至关重要的㊂解决㊃014㊃河北医科大学学报第45卷第4期。

•综述•脓毒症时内皮细胞功能损伤标志物研究进展胡艳晶，宋景春解放军联勤保障部队第九〇八医院重症医学科，江西南昌330002[关键词]内皮；标志物；脓毒症；糖萼中图分类号：R459.7|doi：10. 16680/j. 1671-3B26.2020.03.43[文章编号：1671-3826 (2020)034)3554)4脓毒症是由宿主对感染的反应失调，产生危及 生命的器官功能障碍。

据世界卫生组织调查研究 显示，全球每年3 000多万人患脓毒症，其中，约 600万人死亡[|]。

近年来有研究发现，内皮功能障 碍对脓毒症的发生发展起重要作用,并且是脓毒症 患者器官功能障碍的危险因素|2]。

正常时，内皮细 胞是维持血管内膜完整的重要物理屏障，并能通过 释放各种生物活性物质对机体内环境的改变做出 相应的调节[3]。

脓毒症时，内毒素和炎症细胞因子 等大量释放，直接损伤血管内皮细胞。

内皮细胞损 伤后一方面激活炎凝通路，诱发微血栓广泛形成，引起器官损伤；另一方面由于内皮细胞间通透性升 高，导致毛细血管渗漏，加重组织器官灌注不足，进 而导致多器官功能障碍[4]。

因此，血管内皮细胞损 伤和微循环障碍是引发多器官功能障碍的重要环 节，改善血管内皮细胞功能对降低脓毒症的病死率 具有重要的临床意义。

但是，目前临床上尚缺乏评 价脓毒症患者内皮功能的有效指标，因此，本文拟 针对脓毒症时内皮细胞损伤的主要机制和标志物 的研究进展进行介绍。

1脓毒症时内皮功能损伤的病理生理机制内皮细胞作为内毒素的首要攻击靶点，是脓毒 症时凝血功能障碍的启动环节，又是连接凝血功能 障碍和炎症反应的中心环节。

脓毒症时内皮细胞 功能障碍的机制较为复杂，主要与炎症因子过度释 放、凝血异常激活和毛细血管渗漏有关。

脓毒症早期，内毒素可激活内皮细胞表面受 体，促进炎症因子大量释放，如肿瘤坏死因子-a (tumor necrosis factor alpha，TNF-ot)、白细胞介素 等，放大炎症反应。

脓毒症的研究进展综述摘要：脓毒症是一种由于细菌或者病原微生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征，该疾病容易进展为一些更加严重的疾病，如脓毒症休克、多功能障碍综合征等，常常并发于烧伤、外科手术、严重感染等疾病发展中。

当病患患有脓毒症时体内炎症细胞释放出的炎症因子会给机体的组织和器官造成严重的损伤，同时脓毒症还会造成T淋巴细胞凋亡，微血栓增多等一系列的问题，在治疗中不仅会消耗大量的资源，还具有较高的死亡率，所以国内外医学领域从未放弃对脓毒症的研究，并且取得了很多有效的研究成果，近年来脓毒症的病死率正在不断下降。

本文对脓毒症的定义、发布机制以及治疗等内容进行了综合论述。

关键词：脓毒症；研究进展；发病机制；治疗引言：脓毒症一直是医学领域面临的一大难题，全球每年脓毒症的患病人员就有超过1900万人，为降低脓毒症的死亡率国内外一直在对脓毒症进行研究，由于一直未找到具体的治疗药物，所以在治疗过程中一直以防止并发症出现为主要干预措施，这也是一直以来脓毒症研究的重点。

从当前的数据情况上来看，脓毒症的死亡率正呈现逐年下降的状态，可见对脓毒症的研究取得了不错的进展成效，但是想要切实做好脓毒症的治疗还有很长一段路需要走，下面对近年来脓毒症相关的一些研究内容进行简单概述，以期给相关工作人员提供理论借鉴。

一、脓毒症的定义随着对脓毒症的研究不断深入，脓毒症的定义也在不断发生改变。

20世纪90年代初脓毒症的定义在美国首次提出，其标准就是机体感染的同时符合全身炎症反应综合征两条以上特点。

接着在2001年国际上提出了脓毒症定义的第二个版本，该版本对脓毒症的定义非常复杂，在临床诊断应用起来非常麻烦，所以该版本很少应用于临床工作中。

随着对脓毒症的认识和了解不断加深，发现在一开始提出的脓毒症定义过于宽泛，脓毒症不仅是一种全身炎症反应，所以在2016年对脓毒症又提出了全新的定义，也就是我们现在了解到的版本，在定义中指出脓毒症是一种由于机体对感染反应失控引起的致命性器官功能障碍。

血栓弹力图评价严重脓毒症凝血功能紊乱的研究刘潇潇;刘双;米玉红;李雅敏【期刊名称】《心肺血管病杂志》【年(卷),期】2012(31)2【摘要】目的:研究严重脓毒症患者各阶段的血栓弹力图(thromboelastography,TEG)和常规凝血功能表现,评价TEG对严重脓毒症并发弥散性血管内凝血(DIC)的诊断价值.方法:选择北京安贞医院EICU和RICU严重脓毒症患者37例,根据显性DIC评分结果,分为DIC组17例、非DIC组20例,正常对照组20例,所有患者均行常规凝血功能、血常规及TEG检测.应用ROC曲线对TEG各指标进行分析评价.结果:1.严重脓毒症DIC组PLT显著低于非DIC组及正常对照组,PT、APTT显著高于正常对照组,差异有统计学意义(P＜0.01).严重脓毒症非DIC组PLT与正常对照组间差异无统计学意义(P＞0.05),PT、APTT、FBG均显著高于正常对照组,差异有统计学意义(P＜0.01).2.严重脓毒症DIC组R时间、K时间显著高于正常对照组,α角、MA值及CI值显著低于正常对照组.严重脓毒症非DIC组K时间显著低于正常对照组,α角、MA值及CI值显著高于正常对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05).3.R时间、K时间、α角、MA值、CI值的ROC曲线下面积分别为0.790,0.932,0.915和0.915,差异有统计学意义(P＜0.01)；以最佳诊断临界点计算各诊断指标的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比,结果显示各指标阴性预测值较高.结论:TEG可识别严重脓毒症的凝血状态,协助诊断严重脓毒症并发DIC,评估血栓、出血风险,并指导治疗.%Objective:To investigate the role of Thromboelastography(TEG)in the diagnosis of severe sepsis with DIC. Methods: Data of TEG and traditionalcoagulation assays were analyzed in 37 patients with severe sepsis. According to the criteria of overt DIC scoring system, the patients will be classified into two groups, DIC group and non-DIC group. Twenty healthy volunteers served as controls. Receiver operating characteristic curves (ROCs) were analyzed for main TEG parameters. Results: 1. Compared with healthy controls, all traditional coagulation assays except blood platelet count revealed a significant change toward coagulopathy in patients with severe sepsis without DIC(P <0.01 for all). In DIC patients, the deviation was even stronger, including a reduction in platelet count (P<0.01 in comparison with both controls and patients without DIC). Only plasma fibrinogen concentration did not differ in patients with DIC and healthy controls, but it was increased in patients with severe sepsis without DIC (P < 0. 01 ). 2. In patients with DIC, reaction time ( R time), kinetics (K time) ,a angle, maximum amplitude (MA) and coagulation index ( CI) differed from that in both healthy controls and patients without DIC, indicating hypocoagulation. In patients without DIC, K time,a angle,MA and CI indicated hypercoagulation(P <0. 05 for all). 3. Receiver operating characteristic curvesshowed that R time,K time,α angle,MA and CI discriminated patients with overt DIC moderately (area under curve 0. 790, 0. 932,0. 915 and 0. 915,respectively, P <0. 01 for all). The negative predictive values of K time,α angle,MA and CI were high at the point of the best accuracy. Conclusion: Hypocoagulation in patients with severe sepsis and DIC, hypercoagulation in those with severe sepsis without DIC couldbe differentiated by TEG. TEG may be a valuable tool in diagnosing severe sepsis with DIC and therefore in guiding clinical thera-py.【总页数】5页(P176-180)【作者】刘潇潇;刘双;米玉红;李雅敏【作者单位】100029 北京首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所EICU;100029 北京首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所呼吸科;100029 北京首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所EICU;100029 北京首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所EICU【正文语种】中文【中图分类】R54【相关文献】1.脓毒症休克患者凝血功能紊乱与病情严重度及预后的关系研究 [J], 许洪波2.关于血栓弹力图评价严重脓毒症凝血功能紊乱的研究 [J], 彭月丽3.血栓弹力图法评估凝血紊乱与儿童脓毒症严重程度及预后的相关性 [J], 刘斌; 刘善利; 范佩佩; 崔伟华; 秦宇杰4.严重创伤与脓毒症患者凝血功能紊乱的比较研究 [J], 曾庆波;宋景春;钟林翠;林青伟;邓星平;宋晓敏5.血栓弹力图对脓毒症患者凝血功能和病情严重程度的评估价值 [J], 李晶菁;王萌;张霞;姜岱山因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。