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转化生长因子β—Smads通路在肺纤维化中的作用肺纤维化是一种原因未明的间质性肺疾病。
肺间质疾病分为继发性肺纤维化和特发性肺纤维化。
特发性肺纤维化(IPF)是以慢性肺间质病变导致肺泡壁、肺泡腔不同程度的炎性和纤维素渗出，进而发展为弥漫性肺间质纤维化的呼吸系统疾病。
临床多见于50 岁以上患者，预后不良，常常继发于各种结缔组织疾病，临床上多见类风湿性关节炎易引起IPF[1]。
目前特发性肺纤维化的病因尚未明确，其中致纤维化的关键性细胞因子是TGF-β，是一种多效性的细胞因子，能作用于多个环节，刺激各种细胞外基质成分的合成和沉积，是目前的肺纤维化研究热点和重要的药物作用靶点。
1、TGF-β生物学特性TGF-β是目前研究发现的最强的细胞外基质沉积促进剂，具有广泛调节细胞分化增殖的作用。
TGF-β是从血小板中分离出来的一种细胞因子，能促进成纤维细胞转化生长。
TGF-β1的生物学活性十分广泛，几乎作用于所有细胞，其主要作用是抑制细胞生长和活性，但对某些细胞可促进增殖和增强活性，主要促进间质来源细胞的增殖和功能，如促进成纤维细胞增殖，增加成纤维细胞分泌纤粘素和胶原等细胞外基质等。
2、TGF-β信号通路与Smad蛋白家族调控目前对TGF-β诱导的细胞外基质(ECM) 和胶原沉积的信号转导尚不完全清楚。
Eickelberg等报道的 JunD-转录因子AP- 1的同二聚体是由 Fb内TGF-β激活的。
在成纤维细胞中拮抗JunD而不拮抗c-fos或c-jun，抑制TGF-β引起的胶原沉积。
电泳分析发现环孢素A( Cs-A) 拮抗TGF-β是通过直接抑制JunD 活性，而 IFN-ｒ则通过STAT 发挥作用。
可推断成纤维细胞内TGF-β发挥效应的必需调节子是JunD。
Cs-A 和IFN-ｒ可有效拮抗TGF-β诱导的信号转导和胶原沉积，以达到治疗目的。
Smad蛋白家族是TGF-β家族胞内信号转导蛋白，是TGF-β/Smads信号转导通路中的关键一环。
转化生长因子-β1(TGF-β1)与肺纤维化研究的进展陈刚;余民浙【摘要】转化生长因子-β1（Transformating Growth Factorbetal，TGF-β1）是一种多功能的细胞因子，是由2条分子量为11Kd有112个氨基酸构成的单链通过二硫键结合而成的分子量为25Kd的多肽。
它在细胞的生长、分化、免疫调节、调节细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）合成及损伤后的修复方面发挥着重要的作用。
在哺乳动物中。
TGF—β家族有3个亚型TGF—β1、TGF-β2、TGF—β3，它们通过与相应的受体结合而发挥生物作用。
活化的TGF—β过度表达对肺、【期刊名称】《中国疗养医学》【年(卷),期】2007(016)001【总页数】3页(P3-5)【关键词】转化生长因子-β1;TGF-β2;肺纤维化;细胞因子;免疫调节;细胞外基质;哺乳动物【作者】陈刚;余民浙【作者单位】066104,国家煤矿安全监察局尘肺病康复中心;066000,秦皇岛市海港医院【正文语种】中文【中图分类】R5转化生长因子－β1（Transformating Growth Factor beta1,TGF-β1）是一种多功能的细胞因子，是由 2条分子量为 11Kd有 112个氨基酸构成的单链通过二硫键结合而成的分子量为 25Kd的多肽。
它在细胞的生长、分化、免疫调节、调节细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）合成及损伤后的修复方面发挥着重要的作用[1，2]。
在哺乳动物中，TGF-β 家族有3个亚型TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，它们通过与相应的受体结合而发挥生物作用。
活化的 TGF-β 过度表达对肺、肝、肾等组织病理改变的影响非常显著，特别是致纤维化方面。
在体内试验中，TGF-β1对纤维化的作用明确、TGF-β2作用不明确、TGF-β3无作用；然而体外试验发现 TGF-β 的 3个亚型都有促进纤维化的作用。
肺成纤维细胞在肺纤维化进程中的作用高建;刘干;李俊【摘要】肺纤维化(pulmonary fibrosis,PF)是一种严重的肺间质疾病,主要病理特点是早期的弥漫性肺泡炎,后期大量成纤维细胞病理性增殖转型及细胞外基质(extracellular matrix,ECM)进行性异常积聚并取代正常的肺组织结构.其发病原因很多,如病原微生物、粉尘、药物、化学制剂等多种因素均可诱导产生肺纤维化,但发病机制尚不清楚.在其发生过程中,肺成纤维细胞(fibroblast,FB)起着重要的促进作用,主要通过自身的异常增殖与转型,大量分泌细胞外基质直接触发PF和作用于上皮细胞及一些炎症细胞间接参与PF进程.该文通过整理成纤维细胞在PF中的作用,进一步了解肺纤维化的发病机制.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2010(026)009【总页数】4页(P1125-1128)【关键词】肺纤维化;成纤维细胞;肺泡上皮细胞;炎症细胞;转化生长因子β;细胞外基质【作者】高建;刘干;李俊【作者单位】安徽医科大学第一附属医院药剂科,安徽,合肥,230022;安徽医科大学药学院,安徽,合肥,230032;安徽医科大学药学院,安徽,合肥,230032;安徽医科大学药学院,安徽,合肥,230032【正文语种】中文【中图分类】R-05;R322.35;R329.24;R563.190.22肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是一种严重的肺间质疾病，其发生的主要病理特点是早期的弥漫性肺泡炎，后期大量成纤维细胞病理性增殖转型及细胞外基质(extracellular matrix，ECM)进行性异常积聚并取代正常的肺组织结构［1］，实质是肺泡损伤，肺组织过度修复，异常重塑的过程。
其发病原因很多，如病原微生物、粉尘、药物、化学制剂等多种因素均可诱导产生肺纤维化［2-3］。
统计资料显示其5年生存率低于50%，10年生存率约30%，目前尚缺乏有效防治手段，因此寻找防治肺纤维化有效药物，一直是国内外药物研究的热点［4］。
中国生育健康杂志２０２２年第３３卷第１期 ｈｔｔｐ：／／ｃｊｒｈ．ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ·长篇论著·ＴＧＦ β１、Ｓｍａｄｓ在子宫内膜异位症中的表达和意义李冰冰 谢苗 郭亚楠 和翔宇 刘雁峰【摘要】 目的 通过比较卵巢子宫内膜异位囊肿（巧克力囊肿）患者异位囊壁、子宫在位内膜和其他卵巢良性肿瘤患者子宫内膜的组织学特点及分子生物学特征，探究ＴＧＦ β１、Ｓｍａｄｓ在子宫内膜异位症（ＥＭｓ）患者的表达和意义。
方法募集行腹腔镜或宫腹腔镜联合术的巧克力囊肿患者，取其卵巢异位症囊壁组织作为卵巢异位症囊壁组，留取其子宫内膜组织作为子宫在位内膜组；同期行宫腹腔镜联合术的其它卵巢良性肿瘤患者，取其子宫内膜组织作为子宫内膜对照组。
采用Ｍａｓｓｏｎ染色、免疫组织化学法分别检测三种组织中纤维化形成和ＴＧＦ β１、Ｓｍａｄｓ的表达情况。
结果（１）Ｍａｓｓｏｎ染色显示，卵巢异位症囊壁组可见大量的纤维化沉积，子宫在位内膜组、子宫内膜对照组均未见明显纤维化蓝染。
（２）卵巢异位症囊壁组ＴＧＦ β１、ｐ Ｓｍａｄ２／３表达水平分别为（０ ０３９±０ ０２４）和（０ ０３５±０ ０１４）均高于子宫内膜对照组（０ ０１８±０ ０１２和０ ０２３±０ ００４），差异有统计学意义（Ｐ＜０ ０５）；子宫在位内膜组ｐ Ｓｍａｄ２／３表达水平（０ ０３４±０ ０１１）高于子宫内膜对照组（０ ０２３±０ ００４）（Ｐ＜０ ０５）；卵巢异位症囊壁组Ｓｍａｄ７的表达水平（０ ００６±０ ００３）低于子宫在位内膜组（０ ０１９±０ ０１１）和子宫内膜对照组（０ ０４１±０ ０２３），差异有统计学意义（Ｐ＜０ ０１）；子宫在位内膜组Ｓｍａｄ７的表达含量较子宫内膜对照组低（Ｐ＜０ ０１）。
结论ＴＧＦ β１、ｐ Ｓｍａｄ２／３在子宫内膜异位症中存在高表达，可能通过促进纤维母细胞增生、胶原蛋白的沉积导致异位病灶纤维化的形成，而Ｓｍａｄ７作为抑制因子，在ＥＭｓ中表达降低，对Ｓｍａｄｓ介导的ＴＧＦ β１致纤维化的抑制作用减弱，也促使了子宫内膜异位症纤维化的进展。
综述慢性肾病的TGF-0)/Smads信号通路调控及抗纤维化治疗研究进展李玉琴综述,游金辉审校［摘要］慢性肾病(CKD)近年来已成为全球发病率和死亡率升高的主要原因。
肾纤维化是CKD进展成为终末期肾病(ESRD)的最终共同途径,其严重程度与CKD预后密切相关。
转化生长因子0)是促进肾纤维化的关键介质，可通过激活依赖/非依赖Smad信号传导通路诱导肾进行性纤维化，致使肌成纤维细胞被过度激活、细胞外基质过量产生并抑制其降解; Smad依赖的信号通路在CKD的发病机制中起关键作用，通过抑制TGF-4)及其下游靶点来治疗CKD已成为研究热点。
文章就近年来TGF-p/Smad信号传导通路在CKD肾纤维化发病机制中的调控以及抗肾纤维化靶向治疗方面的研究进展作简要综述，以期提高CKD的诊治效率。
［关键词］慢性肾病;肾纤维化;转化生长因子0)；Samd；靶向治疗［中图分类号］R650［文献标志码］A［文章编号］1008-8199(202()04-0424-45［DOI］14.1657(/Lcnki.l408-yl69.007(.44.418Advanct on the reyulation of TGFB/Smads sicnaling pathway and the anti-fiCrosic treetmeei in chronit kiCney diseesoLI Yp-yin1revieuing,YOU Jin-Spi2checking(3School of Me/iol Imaging,North Sichuag皿/)0.Colle/a,Naghong437000,Sichum,CCing；2*IDp(lrgnep^t of Nucleus Me/aige,ha Affiliate/Hospnal of North Sichuag Me/icig Colle/a,Naghong437000,Sichuag,Ching-[Abstract]Chronic kidcep disease(CKD)has emergeX as a major canse of iccoaseP iccideuco and mormbty worldwide iu re-ceut years.Reuai fibosis is the ulUmaP common process for CKD to develop into eud-smge reuai disease(ESRD),the severity of which is closely empd to the pogcosis of CKD.Tonsforming growth factor beta((TGF-p()is a central mediapf of recai Ubrosis, which indpces reuai fibrosis by achvaUng depeudeu-U Odepeudeut Smad siana/ng pathways.It leads to the activabon of myofibroblasts,excessive proUpction of extracellular matrin(ECM)and indibihon of ECM deggdatPn.Smad depeudeut signaUng plays a ceu-trai ole iu the yathogeuesis of CKD.Suppressing TGF-p)and its downstream targets for the Weatmeut of CKD has become a popOar research field.This paper summaries the regulation of TGF-p/Smad signaUng pathway iu the yathogeuesis of reuai fibosis as well as the developmeuts of targepp thegpy iu auti-reuai fibosis region,sc as to improve the diagcosis and mauagemeut eUicieucy of CKD.[Key worOt]chronic kidcep disease；reuai fibrosis;WansformOg growth factor-p)；Samd；mgeteP thegpy0引言近年来慢性肾病(choxic kibneg disensv,CKD-的全球发病率和死亡率均有明显提升，已经成为基金项目：国家重点研发计划”精准医学研究”专项基金(2016YFC0903503)作者单位：68785南充，川北医学院医学影像学院［李玉琴(医学硕士研究生,现在遂宁市中心医院核医学科工作)］;687605南充，川北医学院附属医院核医学科(游金辉)通信作者:游金辉,E-mail：40ujU@ 威胁人类生命健康的全球性公共卫生问题［)_2］o 2012年国内首个横断面流行病学调查显示我国CKD的患病率高达19.8%,成为全球CKD高发国家之一［］；2015年我国因CKD住院的人数占全国总住院人数的45%⑷。
TGF—β1／Smads信号转导通路在肺纤维形成中的作用研究进展目前肺纤维化形成机制尚未完全阐明，近年的研究认为，肺纤维化是各种因素刺激下的多种细胞和因子参与并有着复杂作用网络的过程。
本文主要针对TGF-β1/Smads信号转导通路在肺纤维化发生发展中的作用及作用机制的研究进展作一大概综述，为进一步了解肺纤维化发病机制及探索有效的预防治疗肺纤维化措施提供参考。
标签：肺纤维化；TGF-β1/Smads信号通路；研究进展肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是多种原因引起的急慢性间质性肺疾病的共同结局。
其病理特征主要是成纤维细胞增殖和大量细胞外基质（extra cellular matrix，ECM）聚集，弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化，预后极差，晚期常因心肺功能衰竭而死亡[1]。
近年的研究认为，细胞因子网络如炎性细胞因子、生长细胞因子等互相交织，信号传导通路通过激酶相互联系和作用，不同信号通路之间信息交互作用，这些因素共同作用导致PF形成[2]。
本文对TGF-β1/Smads信号转导通路在肺纤维化形成中的作用及其作用机制的最新研究进展综述如下。
1 TGF-β1在肺纤维化形成中的作用与机制TGF-β1与其功能类似的物质，统一命名为转化生长因子超家族，可由多种细胞分泌，包括嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、肌纤维细胞及成纤维细胞。
TGF-β有3种亚型（包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3），其中TGF-β1是其最早被离出来，同时也是最重要的亚型。
TGF-β相对应的有3种跨膜的丝氨酸/苏氨酸激酶受体：TGF-βR I、TGF-βRⅡ、TGF-βRⅢ。
在众多致纤维化细胞因子中，TGF-β1被公认是最重要的调控因子。
在各种实验模型和临床纤维化疾病中[3]，TGF-β1常持续上升，它能促进成纤维细胞分裂增殖并趋向成熟分化，刺激成纤维细胞合成大量的I、Ⅱ、Ⅳ型胶原蛋白。
其促进肺纤维化机制主要有：①刺激成纤维细胞活化[4]并发生表型转化，转变为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞能合成和分泌大量胶原；②诱导ECM的产生和重构[5]；③趋化炎性细胞及单核巨噬细胞，促进血小板衍生生长因子（PDGF）、TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子的表达，通过PDGF促进纤维化的形成[6]；④诱导上皮-间质转分化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），EMT是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。
㊃综 述㊃良性中心气道狭窄的形成机制于鲲遥 王广发北京大学第一医院呼吸和危重症医学科100034通信作者:王广发,E m a i l w a n g g u a n gf a @h o t m a i l c o m ʌ摘要ɔ 良性中心气道狭窄的形成常与异常的组织损伤修复相关㊂组织的损伤修复在不同阶段通过不同的细胞因子㊁炎症细胞相互作用完成㊂转化生长因子β㊁血小板衍生生长因子㊁血管内皮生长因子等多种细胞因子参与其中,在良性中心气道狭窄的形成中扮演不同的角色㊂针对细胞因子作用机制的研究有助于理解良性中心气道狭窄的发病过程,并提出可能的治疗干预靶点㊂ʌ关键词ɔ 良性中心气道狭窄;损伤修复;转化生长因子β;血小板源生长因子;血管内皮生长因子D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2019 08 010M e c h a n i s mo f b e n i g n c e n t r a l a i r w a y st e n o s i s Y uK u n y a o W a n g G u a n g fa D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a l C a r e M e d i c i n e P e k i n g U n i v e r s i t y F i r s t H o s p i t a l B e i j i n g 100034 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r W a n g G u a n g f a E m a i l w a n g g u a n g fa @h o t m a i l c o m ʌAb s t r ac t ɔ B e n i g n c e n t r a la i r w a y s t e n o s i si sa s s o c i a t ed w i t h a b n o r m a l w o u n d he a l i n gM u l t i p l ec y t o k i n e sa n di n f l a mm a t o r y c e l l st a k e p a r ti nt h ed i f f e r e n ts t a g e so f w o u n d h e a l i n gC y t o k i n e s s u c h a s t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r -βp l a t e l e t -d e r i v e d g r o w t h f a c t o r a n d v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r p l a y d i f f e r e n t r o l e s i n t h e f o r m a t i o n o f b e n i g n c e n t r a l a i r w a y st e n o s i s T h e s t u d i e s o n t h em e c h a n i s m o f c y t o k i n ea c t i o na r eh e l p f u l t ou n d e r s t a n dt h e p a t h o g e n e s i so fb e n i g n c e n t r a l a i r w a y s t e n o s i s a n d t o p r o p o s e p o s s i b l e t h e r a p e u t i c i n t e r v e n t i o n t a r g e t s ʌK e y w o r d s ɔ B e n i g nc e n t r a l a i r w a y s t e n o s i s W o u n dh e a l i n g T r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r -βP l a t e l e t -d e r i v e d g r o w t h f a c t o r V a s c u l a r e n d o t h e l i a l gr o w t h f a c t o r D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 08 010良性中心气道狭窄的病因多样㊂其中,各种原因导致的气道损伤继发异常的损伤修复过程,导致局部肉芽组织㊁瘢痕组织过度增生,是良性中心气道狭窄的重要病因之一㊂广义的组织损伤修复是由于组织结构的破坏,局部产生坏死性炎症反应,经历血管形成㊁成纤维细胞增殖和迁移㊁细胞外基质(e x t r a c e l l u l a rm a t r i x ,E C M )成分集聚和纤维组织重建等过程,生成肉芽组织并逐渐形成瘢痕组织,完成损伤修复㊂局部组织损伤程度㊁血供情况㊁机体的营养状态,以及年龄㊁感染状态等等,都会影响损伤修复的进程[1-3]㊂1 气道的损伤修复过程组织损伤后的修复过程可以概括为3个阶段:炎症期,主要表现为炎症细胞的浸润和大量细胞因子的释放;增殖期,表现为肉芽组织的形成;成熟期,以E C M 成分的改变及瘢痕形成为主要表现[4]㊂1 1 炎症期 组织损伤后,表皮下组织的暴露及出血首先启动了凝血机制㊂在形成的血凝块中,包含有大量的纤维蛋白㊁凝血酶㊁透明质酸及纤连蛋白,同时还含有白细胞及血小板㊂这些细胞可以释放多种与组织损伤修复相关的细胞因子,其中血小板趋化后首先释放的血小板源生长因子(pl a t e l e t -d e r i v e d g r o w t h f a c t o r ,P D G F )㊁转化生长因子(t r a n s f o r m i n ggr o w t hf a c t o r ,T G F )是整个炎症反应的始动因素[5]㊂在炎症期开始的数小时内,这些炎症介质使血管通透性提高,进一步促进中性粒细胞㊁巨噬细胞等向损伤区域趋化,释放出更多细胞因子㊂同时,白细胞还释放氧自由基,清除创面可能存在的外来物㊂1 2 增殖期 当局部的炎症反应逐渐减轻,损伤修复进入增殖期㊂在这一阶段,残存的炎症细胞及迁移的内皮细胞持续产生血管内皮生长因子(v a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r ,V E G F )㊁成纤维细胞生长因子(f i b r o b l a s tg r o w t h㊃706㊃国际呼吸杂志2019年4月第39卷第8期 I n t JR e s p i r ,A pr i l 2019,V o l .39,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.f a c t o r,F G F)以及T G F-β㊁P D G F等多种细胞因子,刺激局部成纤维细胞㊁巨噬细胞㊁血管内皮细胞增殖及周边细胞向损伤处迁移㊂增殖期另一个突出表现是新生血管的形成㊂损伤后由于局部血运破坏,组织缺氧诱导血小板及炎症细胞产生多种促血管生成的细胞因子,包括V E G F㊁F G F-2及P D G F㊂这些细胞因子促进了血管内皮细胞增殖并最终形成新生血管㊂近年来有研究表明,损伤修复机制启动后,在V E G F㊁一氧化氮㊁基质金属蛋白酶9的介导下,内皮祖细胞入血并进入损伤部位,并在基质细胞衍生因子1及胰岛素样生长因子的调控下进行定植与分化[6]㊂此外,成纤维细胞合成纤维蛋白以及胶原形成新生结缔组织,组成E C M,大量的细胞因子释放入E C M,参与损伤修复的调控㊂E C M与新生血管㊁大量增生的成纤维细胞等共同组成肉芽组织㊂细胞的不断增殖与迁移导致损伤处再上皮化,恢复上皮完整㊂13成熟期在肉芽组织形成并完成再上皮化的同时,成纤维细胞不断合成E C M㊂在损伤修复之初,E C M中所含的主要成分是纤维蛋白㊁纤连蛋白以及透明质酸等蛋白物质㊂在损伤修复过程中,E C M始终处于持续合成和持续降解的动态平衡,这些物质逐渐被Ⅲ型胶原取代,同时在T G F-β的介导下,成纤维细胞向肌成纤维细胞转化㊂肌成纤维细胞因具有α-平滑肌肌动蛋白,收缩能力更强㊂而后Ⅲ型胶原逐渐被Ⅰ型胶原取代,完成E C M的重塑㊂瘢痕收缩一方面与肌成纤维细胞较强的收缩力有关,另一方面也与E C M的重塑相关㊂E C M在不断合成降解的过程中,逐渐诱导成纤维细胞向创面中心迁移,造成瘢痕的收缩㊂最终成纤维细胞凋亡,形成无细胞结构的纤维瘢痕组织㊂2生长因子与损伤修复21 T G F-β T G F-β是一类分泌型多肽信号分子,有调节细胞的增殖㊁分化㊁黏附㊁移行及凋亡的作用㊂其中T G F-β1~ T G F-β3㊁骨形态发生蛋白与广义的损伤修复存在关系㊂T G F-β1~T G F-β3,尤其是T G F-β1是目前已知与损伤修复关系高度密切的细胞因子㊂它们在损伤修复过程中发挥多种作用,其中有重叠也有各自特异的作用㊂这3种细胞因子均有募集炎症细胞及成纤维细胞的作用,在皮肤的损伤修复中,它们还都可以促进角质细胞的分化[7]㊂但是T G F-β1和T G F-β2会明显促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化,促进E C M沉淀,促进创伤面的收缩及瘢痕的形成,而T G F-β3则被证明具有抑制瘢痕的作用[8]㊂t e nD i j k e和A r t h u r[9]研究发现T G F-β1所发挥的作用与浓度也有一定的相关性:在低浓度时,T G F-β1可促进上皮细胞的增殖与迁移;而在高浓度时,T G F-β1可增加E C M的分泌㊂T G F-β的受体有Ⅰ㊁Ⅱ㊁Ⅲ型,其中T G F-βRⅠ不能与T G F-β直接结合,而是与T G F-βRⅡ形成复合物㊂当T G F-βRⅡ与T G F-β结合后,可使T G F-βRⅠ磷酸化而产生丝氨酸/苏氨酸酶活性,激活细胞内信号转导通路㊂T G F-β的细胞内信号转导通路分为经典通路和非经典通路,其中经典通路是指由S MA D介导的信号转导通路㊂S MA D由S m a d s基因家族编码,S m a d s基因家族有8个成员,其中S m a d1㊁2㊁3㊁5㊁8直接由丝氨酸/苏氨酸酶激活,S m a d4无法由丝氨酸/苏氨酸酶激活,但可以与活化的S m a d1㊁2㊁3㊁5㊁8形成复合物,并激活下游信号转导通路㊂S m a d6㊁7则可以通过与S m a d4的结合抑制其活性,从而阻断信号转导㊂22 P D G F P D G F是最早参与损伤修复的细胞因子之一,可以由血小板㊁巨噬细胞㊁内皮细胞㊁成纤维细胞等多种细胞释放㊂P D G F可作用于多种参与损伤修复的靶细胞,发挥多种生物学功能,参与损伤修复中多个阶段㊂目前已知P D G F具有A㊁B㊁C㊁D4种亚型,活性结构均是二聚体结构㊂P D G F-A和P D G F-B以活性结构分泌至E C M中,而P D G F-C和P D G F-D需要被激活后才具有活性[10]㊂具有活性的P D G F通过与特异的酪氨酸激酶受体结合而发挥其作用㊂P D G F R包括3种亚型:P D G F R-αα㊁P D G F R-αβ和P D G F R-ββ㊂正常情况下,P D G F R的表达水平较低,在组织损伤后,P D G F R的表达会明显增多,这是正常损伤修复过程的一部分㊂而P D G F R过表达会导致下游信号转导失控,有学者认为这与瘢痕过度增生有关[11]㊂P D G F以活性二聚体形式与P D G F R结合后,通过磷酸化作用激活下游多个信号转导通路,实现促进细胞增生㊁迁移的作用,同时可导致V E G F及胰岛素样生长因子的生成增多㊂重要的是,P D G F还可以增加生长因子受体的表达,并促进纤连蛋白及透明质酸的合成,从而促进E C M 的形成㊂23 V E G F V E G F是肝素结合糖蛋白,通过与细胞表面的酪氨酸激酶受体V E G F R1㊁V E G F R2和V E G F R3结合发挥其功能㊂其中V E G F R1与V E G F R2主要介导血管生成,而V E G F R3则在淋巴管生成中起重要作用[12]㊂近些年的研究发现,一些新的V E G F R,如轴突导向的受体㊁神经素,可能也参与了损伤修复中的血管生成㊂在损伤修复过程中,血小板㊁巨噬细胞㊁成纤维细胞均可通过旁分泌的方式释放V E G F,作用于内皮细胞,诱导并支持新生血管形成㊂V E G F R1及V E G F R2被V E G F 活化后,会引发一系列事件以促进血管生成㊂V E G F可通过活化尿激酶纤溶酶原激活物和组织型纤溶酶原激活物使基底膜降解㊂同时还可以在αvβ3㊁αvβ5㊁α1β1㊁α2β1型整合素的介导下,诱导内皮细胞的迁移㊂同时V E G F还可以提高血管内皮的通透性,促进损伤部位血管细胞的增殖,还可以通过与内皮祖细胞表面的V E G F R2结合,动员内皮祖细胞入血㊂除了介导新血管的生成,V E G F还有诱导单核细胞迁移㊁促进成纤维细胞增生及瘢痕形成的作用[13]㊂在V E G F家族的各个成员中,V E G F-A被认为是与损伤修复过程中新生血管形成关系最为密切的因子㊂H o w d i e s h e l l等[14]应用猪的损伤模型,发现加入V E G F-A 抗体后,新生的肉芽组织中新生血管显著减少㊂T s o u 等[15]则通过对小鼠皮肤切割损伤修复模型的研究发现抑制V E G F R2的表达可以显著减少新生血管及肉芽组织增生㊂㊃806㊃国际呼吸杂志2019年4月第39卷第8期I n t JR e s p i r,A p r i l2019,V o l.39,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.而且,在这些实验中,干预措施均未影响伤口的愈合㊂这些实验说明了V E G F-A对于新生血管形成的重要意义,同时也说明V E G F R2激活的信号转导通路参与了新生血管形成,但并非参与损伤修复的核心机制㊂3气道的异常损伤修复正常的损伤修复中,增殖期与成熟期E C M不断合成与降解,最终形成瘢痕㊂然而在异常情况下,由于某一信号或多个传导通路异常,引起异常损伤组织修复,最终形成过度增生的肉芽组织,或过度肥厚的瘢痕组织,导致良性气道狭窄的形成㊂已有部分研究证明,在良性气道狭窄的患者和动物模型中,损伤局部细胞因子的表达显著升高㊂王利换等[16]发现兔气道狭窄模型的气道狭窄程度与T G F-β1的表达呈正相关,局部应用紫杉醇可减少T G F-β1的表达㊂L e e等[17]通过研究12例良性气道狭窄患者气道肉芽组织,证实T G F-β1及V E G F存在高表达,且T G F-β1可刺激V E G F生成,而阻断S MA D介导信号转导通路可减少V E G F的生成㊂G o p e等[18]通过动物实验发现P D G F R的表达程度与瘢痕形成有关,认为P D G F R的过表达参与了异常的瘢痕组织增生㊂此外,在良性胆道狭窄的研究中发现,瘢痕局部巨噬细胞及α-平滑肌肌动蛋白的表达明显增多,推测良性胆道狭窄的形成与炎症迁延及E C M过度沉积有关[19-20]㊂良性气道狭窄方面尚未见到相关报道㊂4总结在良性中心气道狭窄中,各种原因导致气道损伤,继而出现异常的肉芽组织增生与瘢痕挛缩是重要的病因之一㊂其发生与异常的损伤修复相关,包括T G F-β1㊁V E G F㊁P D G F等多种细胞因子均参与其过程㊂对于细胞因子的研究可以帮助更好地理解良性中心气道狭窄,针对细胞因子的治疗或许可以为良性气道狭窄的治疗提供新的方向㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1J a n i s J E H a r r i s o nB W o u n dh e a l i n g p a r tⅠ B a s i cs c i e n c e J P l a s tR e c o n s t rS u r g20141332199e-207e D O I10109701p r s000043722402985f92 K u r k i n e n M V a h e r i A R o b e r t s P J e t a l S e q u e n t i a la p p e a r a n c e o f f ib r o n ec t i n a nd c o l l a ge n i n e x p e r i m e n t a lg r a n u l a t i o n t i s s u e J L a b I n v e s t198043147-513 W i t t eM B B a r b u lA G e n e r a l p r i n c i p l e s o fw o u n dh e a l i n g JS u r g C l i nN o r t hA m 1997773509-5284 D e m i d o v a-R i c eT N H a m b l i n M R H e r m a nI M A c u t ea n di m p a i r e d w o u n d h e a l i n g p a t h o p h y s i o l o g y a n d c u r r e n tm e t h o d s f o r d r u g d e l i v e r y p a r t1n o r m a l a n d c h r o n i cw o u n d s b i o l o g y c a u s e s a n d a p p r o a c h e s t o c a r e J A d vS k i nW o u n dC a r e2012257304-314D O I10109701A S W000041600655218d05S i n g e rA J C l a r kR A C u t a n e o u sw o u n dh e a l i n g J N E n g l J M e d199934110738-7466 A s a h a r a T M u r o h a r a T S u l l i v a n A e t a l I s o l a t i o n o fp u t a t i v e p r o g e n i t o re n d o t h e l i a lc e l l sf o ra n g i o g e n e s i s JS c i e n c e19972755302964-9677 D e m i d o v a-R i c eT N H a m b l i n M R H e r m a nI M A c u t ea n di m p a i r e d w o u n d h e a l i n g p a t h o p h y s i o l o g y a n d c u r r e n tm e t h o d s f o rd r u g d e l i v e r y p a r t2r o l eo f g r o w t hf a c t o r s i n n o r m a l a n d p a t h o l o g i c a lw o u n dh e a l i n g t h e r a p e u t i c p o t e n t i a la n dm e t h o d s o f d e l i v e r y J A d vS k i n W o u n dC a r e2012258349-3708 B a r r i e n t o sS S t o j a d i n o v i c O G o l i n k o M S e t a l G r o w t hf a c t o r sa n dc y t o k i n e si n w o u n dh e a l i ng J W o u n d R e p a i rR e g e n2008165585-601D O I101111j1524-475X 200800410x9t e nD i j k eP A r t h u r HM E x t r a c e l l u l a rc o n t r o lo fT G F b e t a s i g n a l l i n g i nv a s c u l a rd e v e l o p m e n ta n dd i s e a s e J N a tR e vM o l C e l l B i o l2007811857-86910 W e r n e r S G r o s eR R e g u l a t i o no fw o u n 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转化生长因子β在肺纤维化中的作用及针对TGF-β的抗肺纤维化策略摘要】人体重要脏器的慢性纤维化导致功能的进行性下降甚至人体死亡，是医学领域目前急需攻克的难题。
近几年出现各类细胞因子如：血小板衍生生长因子，转化生长因子β（TGF-β），肿瘤坏死因子，白介素—1等在纤维化发生发展中的作用已被越来越多的人关注。
已有资料证明TGF-β是纤维化形成和发展的启动枢纽，是关键性的细胞因子，在各器官的组织纤维化中发挥了举足轻重的作用［1］。
肺纤维化主要是由于各种刺激性因子如矿物粉尘，氧化性气体等作用于肺组织引起的以大量成纤维细胞聚集，细胞外基质沉积为特征并伴有炎症细胞秦润和损伤而导致正常的肺组织结构和功能丧失的一类疾病。
本文就TGF-β与肺纤维化的关系及在肺纤维化的临床应用作一简要综述。
【关键词】转化生长因子β；肺纤维化；作用机制；策略【中图分类号】R2561【文献标识码】B【文章编号】1003-5028(2013)10-0484-01TGF-β是一组多功能的调节细胞生长和分化的细胞因子，主要来源于巨噬细胞、上皮细胞及成纤维细胞。
它实际是一组诱导非瘤细胞表达转化型的多肽类物质。
TGF-β家族包括TGF-β1—TGF-β5等5种异构体，哺乳动物可以表达其中3种细胞因子即TGF-β1；2；3。
TGF-β是一种二聚体蛋白，以二硫键相连接。
TGF-β1-3的区别在于：TGFβ1可以促进上皮细胞分化增殖，刺激上皮细胞运动，诱导纤维连接蛋白产生，在纤维化过程中发挥重要的作用；TGF-β2对渐进性系统性硬皮病（SystemicSclerosis，SSc）的发生过程中发挥主要作用；TGF-β3对于抑制角化细胞DNA的合成具有较大的活性。
TGF-β1在TGF-β家族体细胞系中所占的含量超过90%。
单核细胞、间皮细胞、内皮细胞及成纤维细胞主要产生TGF--β1。
TGF-β分子被细胞分泌出细胞外以后，大多数以复合物形式分布于细胞外基质内,TGF-β复合物通过与血栓粘合素-1、纤溶酶和a5β6整合素等成分相互的作用以不同的方式被激活。
TGF-β,1Smads信号转导途径在肺肌成纤维细胞分化中的作用及IFN-γ 地塞米松的影响一!璺塑塑垦型查兰堡圭堂垡兰苎中文摘要一、Smads蛋白在TGF．B 1体外诱导肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化中作用目的：肺肌成纤维细胞在肺纤维化发生机制中起重要作用，其分化标志是a一平滑肌肌动蛋白(Q—smooth muscle actin，a—SMA)的表达。
研究发现TGF-且．可通过Smads蛋白家族成员传递信号发挥生物作用，因此本研究主要探讨在TGF一13，诱导肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化过程中，各Smad蛋白对d—SMA基因表达的调控作用。
方法：1、体外培养人胚胎肺成纤维细胞(HFL—F)，TGF—B。
干预后通过Western blot 及RT—PCR分析a—SMA基因mRNA和蛋白水平表达的变化，同时用免疫荧光法观察细胞形态改变。
2、构建含人d—SMA基因启动子序列的荧光素酶报告基因质粒(p895-Luc)和Smad2突变表达质粒(pSmad2“‘)：以人基因组DNA为模板用PCR扩增人a-SMA基因启动子一895～+9bp序列，插入到pGal3一basic质粒的MluI和XhoI酶切位点之间形成p895一Luc。
突变Smad2序列是通过以pCS。
一Smad2质粒为模板用PCR方法获取，然后将其插入到经占鲰II和Xho I酶切后的pCS。
一Smad2质粒片段形成pCS：一Smad2“。
Smad2、Smad3、Smad7和Smad3“表达质粒为他人惠赠。
3、用Fugene6．0将p895一Luc分别和各种Smad表达质粒瞬时共转染至HFL—F中， TGF 一0，干预后测定其荧光素酶和B·半乳糖苷酶的活性。
4、用Fugene6．0将各种Smad表达质粒瞬时转染至HFL—F中，TGF一0．干预后通过Western blot分析a—SMA基因的蛋白表达。
结果：1、5ng／ml TGF—B。
作用4天能诱导肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化。
2、过表达Smad3／毙增强TGF一13 1诱导的a—SgA基因启动子活性和其蛋白表达，而过表达smad3 能抑制这种增强作用，但没有使其恢复到基础水平，两者对a～SMA基因的基础表达没有影响。
3、过表达Smad2和Smad2mu‘不影响TGF—B。
对q—SMA基因启动予活性及蛋白表达的!里堡塑堕型查兰塑主堂垡丝兰调节，对a—sMA基因的基础表达也没有影响。
4、过表达Smad7可抑制TGF—Bl对a-SMA基因启动子活性和蛋白表达的增强作用，但没有使其恢复到基础水平，对a—sMA基因的基础表达也没有影响。
结论：在TGF。
B l诱导肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化过程中，分化标志a—SMA 基因的表达主要受Smad3正调控，在此过程中Smad7起负调控作用，而Smad2对此过程无影响。
关键词：成纤维细胞；肌成纤维细胞；转化生长因子．B，；Q一平滑肌肌动蛋白；Smads蛋白二、Smad3对博莱霉素诱导肺维化模型中肌成纤维细胞分化的作用目的：我们体外研究发现在TGF—B，诱导肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化过程中，主要由Smad3诱导a—SMA基因的表达。
但体内肺损伤纤维化过程中肌成纤维细胞分化的机制还不清楚。
因此我们选用Smad3基因野生型(Smad3 WT)和Smad3基因敲除型(Smad3 KO)小鼠制作博莱霉素(bleomycin，BL)诱导的肺纤维化模型，探讨体内肺纤维化过程中Smad3对肌成纤维细胞分化所起的作用。
方法：1、皮下植入含博莱霉素微型泵来制作博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型。
2、HE染色检测组织学改变，Masson染色观察胶原沉积分布情况，用Q—SMA抗体进行特异免疫组织化学法染色以了解肌成纤维细胞在肺组织中的分布特征。
3、肺组织羟脯氨酸含量的定量分析。
4、Western blot定量分析肺组织中Ⅱ一SMA的表达。
结果：l、Smad3 WT—BL28小鼠肺组织镜下表现为肺泡结构的破坏主要分布在胸膜下，而气管、支气管周围受累较少。
肺损伤处有炎性细胞浸润、胶原沉积和大量表达d—SMA的肌成纤维细胞出现。
而Smad3 KO-BL28小鼠肺泡结构的破坏、胶原沉积的范围和肌成纤维细胞的数目都明显减少。
定量研究也显示Smad3 KO—BL±8小鼠肺组织羟脯氨酸含量和d—SMA蛋白表达量均比Smad3 WT—BL28小鼠显著减少(两者均为P<0．05)。
2、Smad3 WT—BL，和Smad3 KO—BL7小鼠肺组织的改变相似，主要为炎性细胞浸润，中国协和医科大学博士学位论文胶原沉积和肌成纤维细胞的数目都很少。
结论：TGF—B-／Smad3信号转导途径在博莱霉素诱导小鼠肺纤维化过程中对肌成纤维细胞的分化起重要调节作用。
关键词：博莱霉素；肺纤维化；Smad3：TGF—B。
三、干扰素一Y、地塞米松对TGF—B。
诱导肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的影响目的：研究干扰素一Y、地塞米松对TGF一0，诱导的肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的影响及可能机制，并探讨其对己分化好的肌成纤维细胞a—SMA的表达和胶原合成功能的影响。
方法：l、Western blot检测细胞Ⅱ一SMA、p-Smad2／3、Smad2／3和Smad7蛋白表达。
2、细胞内和培养上清液中羟脯氨酸含量的定量分析。
3、RT—PCR检测细胞q—SMA和胶原I、III mRNA表达。
4、免疫细胞化学法观察细胞形态特征和Smad2／3的细胞定位。
结果：200ng／m1IFN_Y能显著抑制TGF—B。
诱导的d—SMA蛋白表达(仄0．01)、胶原过度合成(仄0．05)和肺成纤维细胞向肌成纤维细胞形态的转变，lOuM地塞米松与TGF—B。
协同诱导n—SMA表达(仄O．01)。
对已分化好的肌成纤维细胞而言，IFN_Y和DEX 对其n—SMA的表达、胶原的合成功能和细胞形态特征均无影响。
200ng／ml IFN—Y不影响HLF—F内源性Smad2／3、Smad7的表达，也不抑制TGF—B。
引起的Smad2／3磷酸化和其细胞核转位。
结论：IFN—Y能抑制TGF—B。
诱导的肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，但不是通过抑制TGF—B．／Smads信号转导途径中的Smad2／3发生磷酸化和其细胞核转位来实现的。
地塞米松对TCF—B。
诱导肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化有协同作用。
IFN叫和DEX均不影响已分化好的肌成纤维细胞的致纤维化功能。
关键词：干扰素-Y：地塞米松：转化生长因子一B。
；成纤维细胞；肌成纤维细胞3————一!璺堡塑垦型查兰堡尘堂垡笙茎AbstractI ：The Role of Srnads Signaling during Lung Fibroblasts ．Myofibroblasts Differentiation Induced by Transforming Growth Factor ．131 in vitroObjective ：Myofibroblasts play an important role in the fibrotic pathogenesis ．Theexpression of alpha-smooth muscle actin fⅡ-SMa)is amarker of differentiation ofmyofibroblasts ．A family of cytoplasmic proteins called Smads is found to mediate intracellular signaling of TGF-gt ．So ，the present study was undertaken to further gxplore the role of Smads signaling in the regulation of a —SMA geneexpression during lung fibroblasts —myofibroblasts differentiation induced by TGF-B1．Methods ：1、Human fetal lung fibroblasts(HFL-F)were,cultured ／n vitro ．After induced by TGF-B l ，Western blot ，RT-PCR was used to analyses a-SMA gene protein and mRNA expression ．And cell morphologicaltransformationwas investigated byimmunofluorescent technique ．2、Construction of luciferase reporter plasmid containing human a-SMA gene promote(p895一Luc)and mutant Smad2 plasmid(pSmad2“u11：The human a-SMA gene promoter(-895～+9bp) was cloned by PCR from human genomic DNA and mu‘was inserted into vector pGal3一basic at Mlul-Xhol site and form p895·Luc．Smad2were generated by PCR-based mutagenesis from pCS2-Smad2 plasmid DNA and PCR products were inserted into the毋l I I-Xho I sites of pSmad2 plasmid ．Other plasmidsincluding pSmad2、pSmad3、pSmad7 and pSmad3。
“were provided kindly ．3、p895-Luc was performed transient co-transfection with different Smad expression plasmids by using Fugene 6．0 reagent in HFL-F,respectively ．The lucifease and B-galactosidase activities were measured after treated byTGF-1]1． 4、The different Smad expression plasmids were performed transient transfection by using Fugene 6．o reagent in HFL-E The n-SMA protein expression was analyses byWestern blot after treated byTGF·B1． Results ：4中国协和医科大学博士学位论文1、5．0 ng／ml TGF-131 for 4 days can induce fibroblst—myofibroblast differentiation．2、Smad3 overexpression was able to increase TGF-B：-induced Q—SMA promoter activity and protein expression．Smad3“”‘overexpression was able to inhibit the activity,butⅡ-SMA gene expression did not decrease to the basal level．Smad3 and Smad3m‘overexpression did not effect a—SMA gene basic expression．3、Both Smad2 and Smad2““overexpression was unable to effect TGF-B1一induced a —SMA promoter activity andⅡ-SMA protein expression．They also did not effectQ-SMA gene basic expression．4、Smad7 overexpression was able to inhibit TGF-131-inducedⅡ·SMA promoter activity and a—SMA protein expression-butⅡ一SMA gene expression did not decrease to the basal level．It also did not effect Q-SMA gene basic expression．induced by TGF Conclusion：During the lung fibroblasts-myofibroblasts differentiation一13：．Smad3，not Smad2 was responsible forⅡ一SMA gene positive regulation，Smad7 played a negative regulation role．Keywords：Fibroblast；myfibroblasts；transforming growth factor beta一1：a—smooth muscle actin；Smads proteinII：The Role of Smad3 during Myofibroblasts Differentiation inMiceBleomycin-Induced Pulmonary FibrosisObjective：Our study demonstrated that during the lung fibmblasts—myofibroblasts differentiation induced by TGF-B：in vitro，Smad3 Was primarily responsible forⅡ-SMA gene expression．However,the in vivo mechanisms leading to the differentiation of myofibroblasts in the injury lung parenchyma are still unclear．Smad3 wild—type(Smad3 WT)and Smad3 knockout(Smad3 KO)mice was used to investigate the role of Smad3 in myofibroblasts differentiation during pulmonary fibrosis induced by bleomycin．Me山ods：constant microosmotic pump 1．Bleomycin-induced mice lung fibrosis model by a5中国协和医科大学博士学位论文implanted subcutaneously ．Mice were killed after 7days and 28 days treatment ．2．Lung tissue sections were stained with HE for histological tissue examination ，Masson’S trichrome stain for the distribution of collagen deposition and a specificimmnohistochemical stain of a —SMA antibody for the site of myofibroblast differentiation in lung ．3．Lung tissue collagen content was quantitatively analysed by measuring hydroxyproline ． 4．The protein expression of d-SMA was quantitatively analysed by Western blot ． Results ： 1．Smad3WT-BLzs mice showed that the loss of alveolar architecture and lungconsolidation were located at primarily subpleural ，not peribronchial or peribronchiolarsites ．The l ung consolidation s ites have extensive collagen desposition ， inflammatory cell infiltrationand a lot ofⅡ—SMA positive myofibroblasts ．Smad3KO ．BL 28 mice showed that alveolar architecture was near to normal ．The areas of collagen deposition and the number of myofibroblasts in Smad3 KO-BL28 mice were apparently fewer than those in Smad3 WT-BL2s mice ．The quantitative analyse also showed lung tissue hydroxyprolinecontent and the expression level of a —SMAprotein in Smad3 KO·Bk8 were loWer,compared with Smad3 WT-BL 28(both P<0．05)2．The lung tissue injury of Smad3 WT-BIa and Smad3 KO —Bb mice was similar ， showed infiltration of inflammatory ceils ，less collagen deposition andmyofibroblastsappearance·Conclusion ：Smad3 playallimportant regulation role in myofibroblastsdifferentiation during mice pulmonary fibrosis induced by bleomycin ． Keywords ：pulmonaryfibrosis ；transforming growth factor beta-l ；blcomycin ；Smad36III．Effect of IFN-y and dexamethasone on TGF-B1一induced lungfibroblast—myofibroblast differentiation0bjeetive：To study whether interferon_丫(IFN-Y)，dexamethasone(DEX)can inhibit human lung fibroblast—myofibroblast differentiation induced by transforming growth factor-B1(TGF·B1)，and if so，what is i ts mechanism．Second，to s tudy whether IFN吖，DEX can downregulate a-smooth muscle actin f a-SMA)expression and collagen overproduction in myofibroblasts．Methods：d-SMA，Smad2／3 and Smad7 protein expression were assessed by Western blot．Collagen p rotein was analyzed b y m easuring h ydroxyprolin．Ⅱ-SMA，collagen I，III mRNA were assessed by RT-PCR．Cells morphology and Smad2／3 cell distribution were assessed by immunohistochemistry．Results：200ng／ml IFN-y markedly blocked TGF·Bl-inducedQ-SMA protein expression 0<0．01)，collagen protein p<O．01)and mRNA p<0．05)expression andmyofibroblasts morphological transformationduringfibroblast-myofibroblastdifferentiation induced by TGF-B：，but 10uM DEX augmented TGF-131一inducedⅡ．SMA expression p<O．01)．For myofibroblasts，neither 200ng／ml IFN吖nor 10uM DEX inhibited q—SMA expression，collagen protein and mRNA expression，and myofibroblast morphology were still maintained．200ng／ml IFN-7 did not effect the intrinsic expression of Smad2D and SmadT,and also did not block TGF-13l—stimulated Smad2／3 phorphorylation and their nuclear l xanslocation in aLF-gConclusion：IFN-1,played a strong blockade role during lung fibroblast—myofibroblast differentiation induced by TGF-B1and this blockade role was not mediated by interruption smad2／3 phosphorylationand their nuclear translocation of Smads signaling pathway．In this differentiation process，DEX played a synergism with TGF．B1．However,myofibroblasts were resistant to both IFN-yand DEX．Key Words：Transforming growth factor-131；interferon吖；dexamethasone；fibroblasts；myofibroblasts7第一部分Smads蛋白在TGF-13。
