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瑞舒伐他汀病例分享 ppt课件

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(修改)瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性ppt课件

(修改)瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性ppt课件
(修改)瑞舒伐他汀的代谢途径 以及安全性
诞生简史
• 瑞舒伐他汀是20世纪80年代末由日本盐野义(大阪SHIONOGI)公司研发 ，于1993年筛选得到的氨基嘧啶衍生物((E)一7一[4．(4一氟苯基)一6 一异丙基一2一[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶一5一基]一(3R，5S)· 3，5 一二羟基庚一6一烯酸)，研发代号S-4522。日本盐野义公司随后在美 国、日本、欧洲等国家和地区申请专利。1998年4月日本盐野义公司将 除在日本之外的专利权转让给英国的Zeneca公司。后Zeneca公司与阿 斯利康公司合并成为阿斯利康曾尼卡公司(下称阿斯利康公司)。阿斯利 康公司将其命名为瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)，其商品为‚可定 ‛(crestor)。因同等剂量下其降脂效果却是最强的，公司推广时冠以 ‚超级他汀‛称号；
–
•
用法用量
–
•
禁忌–Biblioteka – – –––同时使用环孢素的患者；
妊娠期间、哺乳期间、以及由可能怀孕而为采取适当避孕措施的妇女 本品所见的不良反应通常时轻度和短暂的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛
•
不良反应
–
药代动力学
分布：瑞舒伐他汀被肝脏大量摄入，肝脏是胆固醇合成及LDL-C 清除的主要部位。
撤市风波
• 自2003年8月可定在美国上市以来，Public Citizen就一直揪住这个他汀新 贵不放。这个消费者团体去年援引可定曾经引起的16例严重不良反应，要 求美国政府从市场上撤出可定。2004年12月，美国FDA官员大卫。葛兰汉 姆博士在美国参议院财政委员会听证会上宣布，对包括‚可定‛在内的5 种热销药物进行检查，从而决定它们是否还应该在市场上流通。FDA随后 立即开展相关调查。当时的情形令很多人联想起2001年拜耳的他汀药拜斯 亭的退市，不免也为可定的市场前景捏一把汗。经过3个月调查，FDA却 判定‚没有证据显示，‘可定’的危险性更大‛，并以此为由拒绝了美国 一家消费者团体撤回‚可定‛的要求。 • Public Citizen是一家非营利性组织机构，成立于1971年。30年来，这家 全国性组织以‚保障健康、安全和民主‛为己任，向数百家药品和食品制 造商发出挑战。2003年，FDA迫于被Public Citizen告上法庭的压力下， 撤除了百时美施贵宝的一种抗抑郁药Serzone（奈法唑酮）。Public Citizen还曾迫使致癌物质苏丹红二号色素在美国的全面退市。由于这家消 费者团体不接受任何企业、组织和政府机构的捐款，因此他们得以保持一 定的独立性和权威性，在美国的名气和影响力也越来越大。

他汀类药物的不良反应及药学监护PPT课件

他汀类药物的不良反应及药学监护PPT课件


他汀相关肝损害药学监护点(五)
他汀长期治疗过程中出现下列情况，调整治疗方案 患者出现无症状性孤立的转氨酶增高: --轻度增加,(1-3倍),无需减量或停药 --3倍以上,随访,重复检测 --半月内连续两次>3倍,减量或换药
已有肝脏疾病患者应限制他汀使用吗?
禁忌症: 失代偿性肝硬化,急性肝功能衰竭 谨慎使用: 代偿性肝硬化,慢性肝病,非酒精性脂肪肝和非酒精性 脂肪肝炎患者,代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀 治疗
肌毒性的易患因素




(1)高龄（尤其大于80岁）患者，女性多 (2)体型瘦小、虚弱者。 (3)多系统疾病（如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见） (4)多种药物合用。 (5)特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动。
(6)合用特殊药物或饮食（如酗酒）大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药
、环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂等及大量西柚汁
(7)他汀用量：大剂量他汀较小剂量他汀导致CK严重升高的风险明显增加； （8）特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症
状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等；
（9）遗传因素
肌毒性的临床处理

在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时，应及时监 测CK。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗。
CK高于10倍ULN,停止治疗
他汀相关肌病药学监护点(三)

如果患者无肌痛症状,在他汀治疗前,治疗时或治疗后,有 中度的CK升高,这些患者常可接受他汀治疗而无损害。应 格外密切的观察症状，频繁检测CK。 如果患者患者无肌痛症状，检测CK高于10倍ULN，予以停 药，随访患者至CK下降至正常，然后任选一种他汀再开始 治疗，如果可能，应从小剂量开始

他汀多效性完整版PPT课件

他汀多效性完整版PPT课件
短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护 作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。
－－2006 ESC稳定型冠心病防治指南
European Heart Journal (2006) 27, 1341–1381
机制探索
他汀早期/快速获益机制：多效性？
降脂以外作用机制 (早期/快速作用)
血脂相关 (长期/较慢作用)
斑块体积改变 (mm3)
10
+8mm3
8
6
4
2
0
-2
-4
LDL
CRP
•中位数LDL降低37.1% (LDL=94mg/dl)
•中位数CRP降低21.4% (CRP2.3mg/L)
+2mm3
进展
- 1mm3
- 2mm3
逆转
LDL
LDL
LHale Waihona Puke LCRPCRPCRP
Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38
内皮功能不全 / 激活
炎症/ 免疫激活
抑制
他汀
抑制
高凝/ 血小板激活
他汀
肝脏
胆固醇 合成
斑块破裂/ 血栓栓塞
血栓
脂核
富含脂质的斑块
降血脂不应是
他汀早期/快速
获益主要机制
Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.
他汀多效性机制探索1：
对内皮的影响?
大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强
USPIO增强型MRI信号强度差值（△SI）
抗炎症作用具有剂量依赖性
巨噬细胞活性
80mg 阿托伐他汀 显著抑制 巨噬细胞活性 10mg 阿托伐他汀 未能抑制 巨噬细胞活性

(修改)瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性ppt课件

(修改)瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性ppt课件
10 8
7.3%*
自基线变化的百分比 (%)
6 4 2 0 -2 -4 -6 -8 -10
斑块体积 管腔体积
Байду номын сангаас
0.8%#
血管体积
-5.1%*
*P＜0.0001, #P＝0.4673
瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg
瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症
Circ J 2009;73:2110- 7
降脂 幅度
斑块 研究
事件 研究
安全 性评 价
JUPITER研究伴中度CKD亚组分析：在中度 CKD患者中，瑞舒伐他汀对eGFR无不良影响
• • 目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效 设计：纳入3267例基线时eGFR< 60 ml/min/1.73 m2的受试者与14528例eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m2受试者比较，平均随访1.9年（最大随访5年），瑞舒伐他汀20mg
Fellström BC et al. N Engl J Med 2009: 360; 1395–1407
PLANET研究： 比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响
PLANETⅠ
进展性肾病合并糖尿病 (N=353) 1 型或2型糖尿病 空腹LDL-C ≥90 mg/dL 中度蛋白尿 接受ACEI和/或ARB治疗>3月
0.15
eGFR
<60 ≥60
瑞舒伐他汀组*
1.08 0.69
安慰剂组*
1.95 1.21
HR
0.55 0.57
95%CI
0.38-0.82 0.45-0.72
P值
0.002 <0.001

瑞舒伐他汀的系列斑块研究PPT课件

瑞舒伐他汀的系列斑块研究PPT课件

GALAXY项目中的研究
致动脉粥样化脂质分析和炎症 标记物分析
CENTAURUS COMETS DISCOVERY ECLIPSE EXPLORER GRAVITY LUNAR MERCURY I MERCURY II ORBITAL PLANET I PLANET II PLUTO POLARIS PULSAR STELLAR
ASTEROID研究：血管内超声评价瑞舒伐他汀 治疗对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究
患者 (≥18岁)
CAD, 接受冠状动脉造影 (在任一冠 状动脉上有 >20% 的狭窄) 冠状动脉靶血管行 IVUS: 在 ≥40 mm 节段的血管上，管腔直径 ≤50% 的管腔直径减少 对胆固醇水平无特殊要求
用时使用
【用法用量】
口服。本品常用起始剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，
如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级剂量水平。本品最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。
(剂量应个体化,其它用法用量请详见说明书)
【不良反应】
本品所见的不良反应通常是轻度和短暂的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛等
【注意事项】
肌酸激酶检测: 不应在剧烈运动后或存在引起CK升高的似是而非的因素时检测肌酸激酶（CK），这样会混淆对结果的解释。
若CK基础值明显升高（>5×ULN），应在5～7天内再进行检测确认。若重复检测确认患者CK基础值>5×ULN，则不可以开
始治疗。
(其它注意事项请详见说明书)
仅供医药专业人士参考 详细资料备索 审批号码：Crestor_V(2) 2011-12-08
24m 24m
18m 24m

他汀类药物ppt课件

他汀类药物ppt课件

《他汀类安全性评价专家共识2014年》
《他汀类安全性评价专家共识2014年》
他汀与新发糖尿病
他汀类对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是9:1， 他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。 如有患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，强调减肥和降 糖药。
《他汀类安全性评价专家共识2014年》
• 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制 内源性胆固醇合成限速酶（ HMG-CoA ）还原 酶，阻断细胞内羟甲酸代谢途径，是细胞内胆固 醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要 为肝细胞）低密度脂蛋白（LDL）受体数量和活 性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。他 汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从 而减少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。
运动也能够显著增加CK水平。而他汀治疗能够放大运动引起 的CK升高。因此，他汀治疗患者表现有CK升高时，应当考 虑是否是运动引起的。
《他汀类安全性评价专家共识2014年》
临床处理
《他汀类安全性评价专家共识2014年》
他汀与肝脏安全性
《他汀类安全性评价专家共识2014年》
《他汀类安全性评价专家共识2014年》
4. 他汀类的安全性
他汀相关肌肉 症状（SAMS）
表 2 他汀相关毒性表型
横纹肌溶解
CK 比正常值上限高 10 倍，且没有其它原因导致的肌肉损伤。 更为权威的诊断标准为类似的CK升高以及肾功能损伤。然而， 他汀治疗期间，并不是所有的情况下CK显著升高都提示横纹 肌溶解，如一些没有接受他汀治疗的 CK 水平长期升高患者或 特发性高CK 血症患者。因此，他汀治疗前是否需要测定基线 CK 水平存在争议。

瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性PPT课件

• 与抑制CYP450 3A4药 物合用是导致严重心律 失常的风险因素之一
• 2000年3月FDA和杨森 公司决定将其撤出市场
……
李焕德等.中南药学2005 年6 月第3 卷第3 期:79-81. /Safety/MedWatch/SaCfeHtyEInNfLoIrmation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm1750012.0htm Smalley W, et al. JAMA. 2000;284(23):3036-3039.
• 禁忌
– 对本品任何成分过敏者 – 活动性肝病以及原因不明的血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限的患者 – 妊娠期间、哺乳期间、以及由可能怀孕而为采取适当避孕措施的妇女
• 不良反应
– 本品所见的不良反应通常时轻CHENLI
3
亲水性他汀不易进入肝脏外的其他组织， 肝脏选择性高，肌毒性小
• 40 mg presentation is not registered in China 可定40mg目前未在 中国注册
• Crestor has not registered regress the atherosclerosis in China 可定在中国目前未获得逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症
美贝拉地尔
• 1997 年8 月批准问世 • 强效药酶抑制剂，主
要抑制CYP450 3A4 和CYP450 2D6，致 使许多心血管药物代 谢受抑而产生毒性作 用 • 1998 年6 月，FDA 和罗氏药厂决定将其 撤出市场
西沙必利
• 1993年6 月至1999年5 月期间，接到了超过 270例西沙必利治疗相 关的严重心律失常事件
瑞舒伐他汀药代动力学特点 以及安全性数据
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-34.5* 5.5

-40.4* 4.6
-44.8* 4.1
-47.2 3.8
*与接受相同他汀剂量的<70岁患者相比：P <0.05 Nicholls S.J. et al. Atheroscler Suppl. 2010; 11(2):109–222. 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册
JUPITER老年亚组：老年人接受可定® 20mg治 疗不增加常见不良事件发生率
推荐 推荐等级 证据级别
他汀治疗推荐用以确诊 CVD 的老年患者，与年轻患 者相似 因为老年人常存在合并症且药代动力学有变化， 因此推荐降脂药物从低剂量开始，然后谨慎提高 剂量以达到与年轻人相同的血脂目标
I
B
I
C
他汀治疗可考虑用于无 CVD 的老年患者，尤其是在 除了年龄外还存在至少 1个其他心血管危险因素的 患者
基线
终点
基线
终点
•
•
一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对血脂异常伴2糖尿病患者的尿白蛋白排泄率(UAE)的 影响。 研究纳入469例血脂异常伴2型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀 10-40mg (n=172)、阿托伐他汀 10-80mg (n=172)。治 疗16周后观察疗效。 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册
10mg
9153 -43.6 -39.8 6.5 2537 -46.8*
20mg
2940 -49.1 -44.7 7.0 614 -52.6*
40mg
2429 -54.0 -49.3 8.3 554 -57.1*
10mg
5974 -35.2 -32.5 4.8 1863 -37.1*
20mg
3089 -41.1 -37.8 3.7 819 -44.1*
瑞舒伐他汀病例分享
他汀对肾脏保护
病例特点
1 老年 2 多种基础病
2型糖尿病
慢性肾脏病
针对特殊人群的不同治疗推荐
糖尿病合 并血脂异 常患者
老年血脂 异常患者
伴CKD的血脂异 常患者
3 Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.
2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南： 老年血脂异常患者的治疗推荐
HR 1.05 0.93 1.04 1.04 1.14 1.10 1.01 1.24 1.25
95%CI 0.93-1.17 0.84-1.03 0.92-1.19 0.94-1.13 0.94-1.39 0.94-1.29 0.71-1.45 0.98-1.57 0.90-1.74
<70
*每100人每年发病率; HR – 风险比; CI – 可信区间 Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96.
1.48
1.18
1.26
1.02-1.56
针对特殊人群的不同治疗推荐
糖尿病合 并血脂异 常患者
老年血脂 异常患者
伴CKD的血脂异 常患者
Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.
伴中-重度CKD(2-4期)的血脂异常患者的降脂治疗推荐
推荐 CKD 是 CAD 的等危症，在这些患者中降 LDL-C 推 荐作为首要治疗目标 在 CKD 患者中降 LDL-C 以降低 CVD 风险，并应考 虑使用 他汀应考虑使用以适度地延缓肾功能下降率，从 而阻遏进展至需要透析的ESRD 因为他汀对于病理性蛋白尿（>300mg/d）有利， 故应考虑用于2-4期的CKD患者 在中 -重度 CKD患者中，应考虑使用他汀单药或联 合 其 他 药 物 治 疗 ， 以 降 低 LDL-C<1.8mmol/L （<~70mg/dL） 推荐等级 I IIa IIa 证据级别 A B C
2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南：
IIa
B
IIa
C
Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.
2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南： 伴中-重度CKD的血脂异常患者的药物选择
• 需要谨慎使用通过CYP3A4代谢的他汀 • 在肾衰患者中，在肾脏分泌受损的情况下，必须使用 低剂量的他汀类
IIb
B
Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.
VOYAGER亚组分析： ≥ 70岁老年患者接受可定®治疗，降脂疗效更佳
自基线的最小平方平均变化(%)
瑞舒伐他汀 阿托伐他汀
5mg
年龄<70岁 LDL-C Non HDL-C HDL-C 年龄≥70岁 LDL-C
40mg
1075 -45.2 -41.4 2.5 249 -49.2*
80mg
1666 -49.8 -46.2 2.4 406 -51.4
578 -38.4 -34.9 5.5 92 -41.8
Non HDL-C HDL-C
-38.2* 8.5
-42.6* 7.1
-47.5* 7.3
-51.6* 9.1
被监测的不良事件 任何不良事件 肌无力僵硬或疼痛 肾功能异常 肝功能异常 新发糖尿病 年龄 ≥70 <70 ≥70 <70 ≥70 <70 ≥70 <70 ≥70 不良事件发生率*
瑞舒伐他汀组
10.93 6.07 8.92 8.14 3.63 2.51 0.96 1.22 1.30
安慰剂组
10.45 6.51 8.50 7.85 3.17 2.28 0.95 0.99 1.03
Jonathan S, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2006;72(1):81-7.
可定®显著改善CKD患者的血脂谱， 并降低hs-CRP水平
参数
TC (mg/dL)
LDL-C (mg/dL) HDL-C (mg/dL) non-HDL-C (mg/dL) LDL-C/HDL-C ratio TG (mg/dL) hs-CRP (mg/L) MDA-LDL (U/L)
9 Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.
可定®对eGFR的影响与阿托伐他汀相似
URANUS研究
所有人群 中度肾功能不全患者 （基线eGFR< 60 mL/min/1.73m2）
P=NS P=NS P=0.73
基线
终点
基线
终点