HPLC测定米格列奈钙原料药的含量及有关物质

2016年第35卷第8期 CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS ·2537·化工进展米格列奈钙的合成新工艺林富荣1，秦亮1，蒋明2（1常州大学江苏省先进催化与绿色制造协同创新中心，江苏常州 213164；2江苏佳华新材料科技有限公司，江苏常州 213168）摘要：(S)-2-苄基丁二酸脱水生成酸酐后与顺式全氢异吲哚反应生成米格列奈酸及其异构体副产物酸。

将副产物酸分离出并异构化为米格列奈酸；米格列奈酸经成盐得产品米格列奈钙。

考察了工艺条件对反应的影响，结果表明：以10mL甲苯为溶剂，5mL乙酸酐为脱水剂，0.03mol (S)-2-苄基丁二酸在110℃下脱水反应1h，酸酐收率可达90.49%；酸酐与顺式全氢异吲哚反应产物收率可达97.60%；用乙酸乙酯对产物米格列奈酸及其异构体副产物酸进行分离后，二者HPLC含量均高于98%；以甲苯为溶剂，回流反应3h，异构体副产物酸异构化为米格列奈酸，转化率达到57.65%；产品米格列奈钙总收率可达67.49%，HPLC含量高达99.25%。

中间体和产物结构用1H NMR进行表征确认。

关键词：药物；米格列奈钙；合成；异构体；分离中图分类号：TQ 463+.4 文献标志码：A 文章编号：1000–6613（2016）08–2537–05DOI：10.16085/j.issn.1000-6613.2016.08.37A novel process for synthesizing mitiglinide calciumLIN Furong1，QIN Liang1，JIANG Ming2（1Jiangsu Advanced Catalysis and Green Manufacturing Collaborative Innovation Center，Changzhou University，Changzhou 213164，Jiangsu，China；2Jiangsu Jiahua Advanced Materials Technology Co.，Ltd，Changzhou 213168，Jiangsu，China）Abstract：Mitiglinide acid and its isomer by-product acid were prepared by the reaction of cis-hexahydroisoindoline with acid anhydride which was prepared firstly from (S)-2-benzylsuccinic acid via dehydration. Isomer by-product acid was separated and isomerizated to mitiglinide acid，with which mitiglinide calcium was obtained by salification reaction. The effects of process conditions were studied. It has been shown that the yield of acid anhydride could reach 90.49% with 0.03mol (S)-2-benzyl succinic acid as raw material，10mL toluene as solvent，5mL acetic anhydride as dehydrating agent，and reaction temperature 110℃，reaction time 1h，while the yield of the reaction of acid anhydride with cis-hexahydroisoindoline can reach 97.60%.The HPLC contents of mitiglinide acid and its isomer were both higher than 98% after separated with ethyl acetate. The isomerization conversion rate can reach 57.65% using toluene as solvent and refluxed for 3h. The overall yield of product mitiglinide calcium was up to 67.49% with a HPLC content of 99.25%. The structure of the intermediates and products were characterized by 1H NMR.Key words: pharmaceuticals；mitiglinide calcium；synthesis；isomer；separation米格列奈钙（mitiglinide calcium），化学名为双(2S)-2-苄基-3-(cis-六氢异吲哚啉-2-羰基)-丙酸一钙二水合物，是由日本橘生制药公司开发的一种Ⅱ型糖尿病治疗药物。

餐时血糖调节剂米格列奈钙的RP-HPLC法人肝微粒体药物浓度测定徐君辉;郑晓亮;钱伯初【期刊名称】《中国新药杂志》【年(卷),期】2008(17)20【摘要】目的:建立人肝微粒体中米格列奈的高效液相色谱测定法.方法:采用Diamonsil-C18色谱柱(200 mm×4.6 mm,5μm);流动相为乙腈-0.02 mol·L-1KH2PO4缓冲液(pH 4.0)(43:57);流速为1.0 mL·min-1;紫外检测波长为210 nm;进样量为20 mL.结果:米格列奈最低检测限为2 μmol·L-1;线性范围为5～1 000 μmol·L-1(r=0.999 9);最低定量浓度为5μmol·L-1(RSD<5%,n=5);低、中、高3种浓度日内、日间RSD(n=5)分别为1.9%,1.6%,1.4%和3.8%,4.0%,3.8%;绝对回收率平均为94.4%,相对回收率平均为101.2%.结论:本实验建立的人肝微粒体中米格列奈的高效液相测定方法操作简便、结果准确.【总页数】3页(P1780-1782)【作者】徐君辉;郑晓亮;钱伯初【作者单位】浙江大学药学院,杭州310031;浙江省医学科学院,杭州310013;浙江省医学科学院,杭州310013;浙江省医学科学院,杭州310013【正文语种】中文【中图分类】R927.2;R977.15【相关文献】1.糖尿病药物应用知识（三）胰岛素增敏剂和餐时血糖调节剂 [J], 朱安2.餐时血糖调节剂--瑞格列奈治疗2型糖尿病的临床观察 [J], 张胜兰;张燕;晏辉;姜兆顺;孙荣3.餐时血糖调节剂：格列奈类降糖药物 [J], 郭启煜4.餐时血糖调节剂治疗 2型糖尿病的临床疗效研究 [J], 郭皖北;刘汉胜;梅徽5.“餐时血糖调节剂”--非磺酰脲类降糖药的作用优势和应用 [J], 张石革;马国辉;宋非因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!科技情报开发与经济ＳＣＩ－ＴＥＣＨＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ＆ＥＣＯＮＯＭＹ２００８年第１８卷第２期ＴｈｅＭａｔｈｅｍａｔｉｃａｌＭｏｄｅｌｓｏｆＳｑｕａｒｅＰｉｌｅＰｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇｏｆＴｏｔａｌＳｔａｔｉｏｎＺＨＡＮＧＺｈｏｎｇ－ｗｅｉ，ＺＨＡＮＧＢｏ－ｈｕａ，ＹＡＯＬｉａｎ－ｂｉＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｔｈｅｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｉｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇｔｈｅｔｒｉ－ｐｏｉｎｔｃｏｎｔｒｏｌｓｑｕａｒｅｐｉｌｅｏｒｒｅｃｔａｎｇｌｅｐｉｌｅｂｙｕｓｉｎｇｔｈｅａｌｇｏｒｉｔｈｍｓｏｆｂｉｇ－ａｎｇｌｅｍｏｄｅｌｏｆｔｈｒｅｅ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｉｏｎａｎｄｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎｆｉｘｅｄｐｏｉｎｔ．ＫＥＹＷＯＲＤＳ：ｔｏｔａｌｓｔａｔｉｏｎ；ｐｉｌｉｎｇｌｏｃａｔｉｏｎ；ｄａｔａｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ响工作效率。

本方法可适用于任何矩形构造物中心位置的测量；尤其对已完成的建筑物不可能用棱镜找出中心点的结构物。

如已竣工的桥梁下面的墩台、立柱、水塔、古建筑等，均可以根据侧面观测点的坐标，计算其中心点的坐标；同时，计算出它的倾斜度，从而可进行建筑物的倾斜观测和沉降观测。

参考文献［１］黄金龙．打桩定位测量［Ｍ］．北京：人民交通出版社，１９７９．［２］ＣｈｕｎＬｉｕ，ＬｉａｎｂｉＹａｏ．ＲＴＫＧＰＳＢａｓｅｄＳｅａＰｉｌｌｉｎｇＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：ＭａｔｈｅｍａｔｉｃａｌＭｏｄｅｌａｎｄＩｔｓＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｍ］．Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ：ＦＩＧ．，２００４．［３］陈义，沈云中，刘大杰．适用于大旋转角的三维基准转换的一种简便模型［Ｊ］．武汉大学学报，２００４，２９（１２）：１１０１－１１０５．（责任编辑：刘翠玲）───────────────第一作者简介：章钟伟，男，１９８４年１０月生，现为浙江科技学院城市规划专业２００４级在读本科生，浙江省杭州市浙江科技学院（小和山校区）４０７０邮箱，３１００２３．米格列奈钙化学名为：（＋）－双［（２Ｓ，３ａ，７ａ－顺）－α－苄基六氢－γ－氧代－２－异二氢吲哚丁酸］单钙盐二水合物。

米格列奈钙分散片溶出度测定目的建立米格列奈钙分散片溶出度的测定方法。

方法以水900 mL为溶剂，桨法，转速为50 r/min，溶出度的测定采用高效液相色谱法。

结果米格列奈钙在7.15～11.55 μg/mL范围内，线性关系良好（r = 0.999 9），平均回收率为100.03%。

结论建立的米格列奈分散片溶出度测定方法简便、准确、可靠，可较好地控制该片质量。

标签：米格列奈钙分散片；溶出度；高校液相色谱；测定当今，糖尿病的发病率日益增高，米格列奈是一种新型的促进胰岛素分泌的降糖药物，化学名为（-）-2（S）-苄基-4-（顺式-全氢化异吲哚-2-基）丁酸，常以钙盐米格列奈钙存在[1-3]。

米格列奈钙是用以恢复或替代早期相胰岛素分泌的抗高血糖新药。

它可使胰岛细胞膜上的K+-ATP通道关闭，使细胞内Ca2+浓度增加而使细胞外含胰岛素的囊泡脱粒[4-5]。

米格列奈钙促进餐时胰岛素分泌起效快，作用时间短，引起低血糖的危险性较小，在摸拟餐时正常胰岛素分泌模式、降低餐后血糖水平方面有着杰出表现[6-7]。

本文考察了米格列奈钙分散片的体外溶出行为，建立了其溶出度的测定方法。

1 仪器与试剂1.1 仪器BP211D电子天平（德国赛多利斯股份公司）；ZRS-8G型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；Aglient 1260系列高效液相色谱仪（美国安捷伦科技有限公司）；DELTA 320S pH计（梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司）。

1.2 试剂米格列奈钙分散片（10 mg/片，南开允公医药科技有限公司，批号：110824，110825，110826）；米格列奈钙对照品（纯度99.92%，南开允公医药科技有限公司），磷酸、乙腈均为色谱纯，水为纯化水。

2 实验方法与结果2.1 米格列奈钙分散片的制备按处方量比例将乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦分别粉碎，过100目筛，按等量递增法充分混匀，同法与已过120目筛的米格列奈钙混合。