2021年血小板应答蛋白在心血管疾病中的研究进展(全文)

《血清中SFRP5、YKL-40、PLR水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病的相关性研究》篇一摘要：本研究旨在探讨血清中SFRP5、YKL-40、PLR水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）的相关性。

通过收集冠心病患者及健康对照组的血清样本，检测各指标的水平，并分析其与冠心病病情的关联性。

研究结果显示，血清中SFRP5、YKL-40及PLR水平在冠心病患者中存在显著变化，提示这些指标可能与冠心病的发病机制及病程进展密切相关。

一、引言冠状动脉粥样硬化性心脏病是一种常见的心血管疾病，其发病机制涉及多种生物学过程和分子机制。

近年来，随着生物医学研究的深入，越来越多的研究发现血清中的生物标志物对于评估和预测心血管疾病具有重要意义。

其中，SFRP5、YKL-40及PLR 等指标备受关注。

本研究旨在探讨这些指标与冠心病的相关性，为临床诊断和治疗提供新的思路和方法。

二、材料与方法1. 研究对象本研究共收集了XX名冠心病患者和XX名健康对照组的血清样本。

所有患者均经过冠状动脉造影确诊为冠心病，并排除其他严重疾病的影响。

2. 检测方法采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清中SFRP5、YKL-40及PLR的水平。

所有操作严格按照试剂盒说明书进行，确保结果的准确性。

3. 统计分析使用SPSS软件进行数据分析，采用t检验、方差分析等方法比较各组间指标水平的差异，并采用Pearson相关性分析等方法探讨指标之间的相关性。

三、结果1. SFRP5水平与冠心病的相关性研究结果显示，冠心病患者血清中SFRP5水平显著高于健康对照组（P<0.05）。

进一步分析发现，SFRP5水平与冠心病的病情严重程度呈正相关，提示SFRP5可能参与冠心病的发病机制及病程进展。

2. YKL-40水平与冠心病的相关性与健康对照组相比，冠心病患者血清中YKL-40水平也显著升高（P<0.05）。

YKL-40水平与冠心病的病程、病变范围及血管狭窄程度呈正相关，表明YKL-40可能作为冠心病病情评估的生物标志物。

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].国际护理学杂志,2017,36(9):1186-1188.(收稿日期:2020-10-06 修回日期:2021-03-04)ә通信作者,E -m a i l :c h e n y u n q i n g.88@163.c o m ㊂㊃综 述㊃c i r c R N A 在心血管疾病中的研究进展李格格综述,陈运清ә审校(重庆医科大学附属第二医院心血管内科,重庆400010) [摘 要] 环状R N A (c i r c R N A )是一类内源性非编码R N A ,广泛存在于全血㊁血浆和细胞外小泡中,因具有共价闭合环状结构而不易被核酸外切酶降解,具有丰度高㊁稳定性好㊁保守性强及组织或发育特异的表达模式等特点㊂c i r c R N A 通过吸附m i R N A 等多种机制来调节基因表达㊂该文介绍了c i r c R N A 在多种心血管疾病中的研究进展,为c i r c R N A 在心血管疾病中发挥诊断和治疗作用提供了新的科学依据㊂[关键词] 环状R N A ; 微小R N A ; 心血管疾病D O I :10.3969/j.i s s n .1009-5519.2021.11.022中图法分类号:R 541文章编号:1009-5519(2021)11-1878-03文献标识码:A心血管疾病包括冠心病㊁心脏瓣膜病㊁心肌病㊁心律失常㊁心力衰竭等,在中国是导致死亡和过早死亡的主要病因,占中国人死亡原因的40%[1],所以对于心血管疾病的早期诊断和积极治疗是很有必要的㊂环状R N A (c i r c R N A )是前体m R N A 成熟过程中形成的一类丰富的内源R N A ,含有一个共价闭合的连续环㊂c i r c R N A 在真核细胞中广泛表达,在进化上是保守的,并且可以针对特定的细胞类型或发育阶段㊂此外,在细胞核和线粒体中也发现了c i r c R N A ㊂与线性R N A 不同,c i r c R N A 没有5'帽或3'尾结构,不易被细㊃8781㊃现代医药卫生2021年6月第37卷第11期 J M o d M e d H e a l t h ,J u n e 2021,V o l .37,N o .11胞中的核酸外切酶降解[2]㊂c i r c R N A可以调节基因表达,参与多种病理生理过程㊂目前,许多研究已经证实c i r c R N A与动脉粥样硬化㊁冠心病㊁心肌病㊁心房颤动㊁心力衰竭㊁瓣膜钙化等相关,且有望被用于疾病的治疗㊂1c i r c R N A的生物合成及作用机制c i r c R N A是由线性前体R N A通过剪接体机制介导的反向剪接环化而产生的,主要有以下2种环化方式:内含子配对介导的环化和套索介导的环化㊂由此产生了3种类型的c i r c R N A,分别是外显子c i r-c R N A㊁内含子c i r c R N A㊁外显子-内含子c i r c R N A㊂绝大多数c i r c R N A存在于细胞质中,少数存在于细胞核中㊂目前,有研究认为c i r c R N A主要通过以下4种途径参与调节病理生理过程:(1)c i r c R N A作为m i R-N A海绵来调节m i R N A的功能;(2)c i r c R N A与R B-P s(R N A结合蛋白)相互作用调节相关蛋白的功能;(3)含有内含子序列的c i r c R N A通过与U1s n R N P (剪切子)结合形成的复合物与R N A聚合酶Ⅱ相互作用来调节亲本基因的表达;(4)作为反向剪接的结果而存在的开放阅读框(O R F)与内部核糖体进入位点(I R E S)或m6A-修饰结合在一起诱导c i r c R N A进行翻译[3]㊂2c i r c R N A与心血管疾病2.1c i r c R N A与动脉粥样硬化动脉粥样硬化被认为是一种退行性病变,目前被认为是多因素(包括血脂异常㊁高血压㊁糖尿病㊁吸烟㊁遗传因素㊁体力活动减少㊁年龄和性别㊁酒精摄入㊁肥胖等)共同作用的结果,首先是血管平滑肌细胞㊁巨噬细胞及T淋巴细胞聚集;其次是胶原㊁弹力纤维及蛋白多糖等结缔组织基质的增生;再者是脂质积聚,其主要含胆固醇结晶及游离胆固醇㊂粥样硬化斑块中脂质及结缔组织的含量决定斑块的稳定性及是否易导致急性缺血事件的发生㊂我们发现c i r c R N A通过调节内皮细胞㊁血管平滑肌细胞和巨噬细胞的活化,在动脉粥样硬化的发生㊁发展中起着重要作用㊂研究发现,c i r c A N R I L通过与一种重要的核糖体成分P E S1的联合作用,抑制血管平滑肌细胞和巨噬细胞中核糖体的生成,导致核糖体应激和细胞死亡,抑制平滑肌细胞和人诱导多能干细胞来源的巨噬细胞的增殖,从而起到动脉粥样硬化保护作用,是治疗动脉粥样硬化的潜在治疗靶点[4]㊂C I R C_0003204主要定位于人主动脉内皮细胞的细胞质,过表达C I R C_ 0003204抑制氧化低密度脂蛋白(o x-L D L)诱导的内皮增生[5]㊂c i r c H I P K3过表达显著降低细胞凋亡和氧化应激标志物[包括活性氧(R O S)㊁超氧化物歧化酶(S O D)和丙二醛(M D A)的水平]㊂进一步的研究表明, c i r c H I P K3通过m i R-29a/I G F-1轴抑制氧化损伤[6]㊂有研究发现,h S A-C I R C-000595在缺氧的人主动脉平滑肌细胞(H A S M C)中表达增加,h S A-C I R C-000595可能通过m i R-19a/r h o B/c y c l i n D1/C D C25A 和MM P/α-S MA/S M22α轴诱导细胞凋亡[7-8]㊂高度保守的c i r c L r p6具有m i R-145的多个结合位点,m i R-145与多个靶点相互作用,包括I T G b8㊁f a s i n㊁K L F4㊁Y e s1和l o x㊂沉默c i r c L r p6可防止小鼠颈动脉内膜增生[9]㊂有研究鉴定了缺氧条件下人脐静脉内皮细胞中差异表达的c i r c R N A,发现c Z N F292是缺氧调控下表达最高的c i r c R N A㊂有研究表明,c Z N F292的沉默显著抑制了球体萌发和管状细胞的形成,并降低了内皮细胞的增殖,表明c Z N F292在缺氧条件下促进了内皮的增殖和管状细胞的形成[10]㊂Y A N G等[11]发现,在o x-L D L诱导的血管平滑肌细胞(V S M C)中, c i r c C H F R异常过表达㊂进一步研究发现,沉默C H F R通过m i R-370/F O X O1轴抑制V S M C s的增殖和迁移能力㊂2.2c i r c R N A与冠心病冠心病是指冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞,导致心肌缺血㊁缺氧而引起的心脏病,是严重威胁人类健康的疾病,在西方发达国家,其年死亡数可占到总死亡数的1/3左右㊂据WHO统计,冠心病目前是世界上最常见的死亡原因,超过所有肿瘤的总和㊂该病多发生于40岁以上,男性多于女性㊂c i r c N f i x是由一个与超级增强子结合的转录因子介导的,敲除c i r c N f i x可促进心肌细胞增殖和血管生成增加,从而阻止心肌梗死后的细胞凋亡,减少心功能不全,改善心肌梗死后的预后㊂反之,c i r c F nd c3b 在心肌梗死后的小鼠心脏和缺血性心肌病患者的人类心肌组织中表达下调㊂其过表达减少了心肌细胞的凋亡,改善了血管形成和左心室功能[12]㊂c i r c N c x1在氧化应激时升高,促使心肌细胞凋亡㊂c i r c N c x1作为m i R-133a的海绵,敲除c i r c N c x1后,可通过c i r c-N c x1-m i R-133a-C D I P1(诱导蛋白)轴减少心肌细胞死亡,进一步减轻小鼠心肌细胞的缺血再灌注损伤[13]㊂c i r c T t c3通过c i r c T t c3-m i R-15b-5p-A r l2(A D P核糖化因子)调节心肌细胞的活性㊂在心肌梗死后,在小鼠体内敲除c i r c T t c3可使心脏功能显著恶化,因此c i r c T t c3在心肌梗死中的上调具有保护心脏的作用[14]㊂心肌梗死损伤和缺氧处理的小鼠心肌细胞c i r c R N A C d r1a s表达上调㊂其过表达可加重小鼠心肌梗死面积,并导致心肌细胞凋亡㊂C d r1a s充当m i R-7a的海绵,并影响其下游目标㊂此前,m i R-7a的上调在心肌梗死损伤期间被描述为保护性的㊂因此,降低C d r1a s的表达水平可能会增加m i R-7a的水平,这可能成为治疗冠心病的一种新的治疗策略[4]㊂c i r-c R N A A C R可通过调节P I N K1/F AM65B通路来抑制缺血再灌注损伤,抑制自噬性细胞死亡,从而缩小心肌梗死面积[15]㊂心肌梗死组c i r c MA C F1和E M P1 (上皮膜蛋白1)的表达水平随m i R-500b-5p表达水平的升高而降低㊂c i r c MA C F1作为m i R-500b-5p的海㊃9781㊃现代医药卫生2021年6月第37卷第11期J M o d M e d H e a l t h,J u n e2021,V o l.37,N o.11绵上调E M P1的表达,c i r c MA C F1通过调节m i R-500b-5p/E M P1轴抑制AM I的进展㊂c i r c MA C F1可能是治疗急性心肌梗死的潜在治疗靶点[16]㊂在小鼠心肌缺血再灌注损伤模型中,c i r c P A N3的表达减少㊂过度表达c i r c P A N3通过c i r c P A N3-m i R-421-P I N K1轴,显著抑制了心肌细胞的自噬并减轻了细胞凋亡,这在体内通过减少自噬空泡和缩小心肌梗死范围进一步得到证实[17]㊂2.3c i r c R N A与心肌病心肌病是一组异质性的心肌疾病,病因多与遗传有关㊂临床主要表现为心肌肥厚㊁心脏扩大㊁心力衰竭㊁心律失常与猝死㊂最早鉴定出来的心脏表达的c i r c R N A之一是抗肥厚型H R C R㊂在异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌肥厚模型中,H R C R 水平降低,过表达的H R C R作为m i R-223-5p的海绵来减弱心肌肥厚[18]㊂分析64例肥厚型心肌病患者和53例健康对照者血清中多种c i r c R N A(包括c i r c D-N A J C6㊁c i r c T M E M56和c i r c M B O A T2)的表达模式㊂结果表明,在调整了年龄和性别后,肥厚型心肌病患者的c i r c D N A J C6㊁c i r c T M E M56和C i r-c M B O A T2基因表达明显下调,O R值分别为0.048(0.012~ 0.198)㊁0.074(0.017~0.317)和0.135(0.041~ 0.447)㊂此外,R O C曲线分析表明,这些环状R N A 可以作为H C M的生物标志物,其A U C在0.738~ 0.819之间[19]㊂c i r c A m o t l1与P D K1和A K T1结合,导致A K T1磷酸化,并可能在阿霉素诱导的心肌病中发挥心脏保护作用[20]㊂对c i r c R N A在心脏分化过程中的表达和人类心脏在胎儿组织中特异性富集的研究发现,c i r c S L C8A1㊁c i r c C A C N A1D㊁c i r c S P H K A P 和c i r c A L P K2存在差异表达[21]㊂2.4c i r c R N A与心房颤动心房颤动易形成左房附壁血栓㊂血栓栓塞,尤其是脑栓塞是重要的致残和致死的原因㊂c i r c R N A高通量测序显示房颤组H A S_ C I R C_0005643和N E V E_C I R C_0077334表达增加㊂H A S_C I R C_0005643和N O V I C E_C I R C_0077334均被预测与m i R-221-5p结合,这可能解释了m i R-221-5p在心房颤动病理生理过程中减少的原因,m i R-221-5p作为心房颤动的一个新的生物标志物值得进一步研究[22]㊂2.5c i r c R N A与心力衰竭心力衰竭是由心脏结构或功能异常所导致的一种临床综合征,是心血管疾病的最严重的阶段,死亡率高,预后不良㊂心力衰竭患者的C D R1a s在血浆中表达上调,m i R-135a和m i R-135b水平下调,Hm o x1水平明显高于对照组,且与心功能高度相关㊂进一步研究发现,C D R1a s作为m i R-135a和m i R-135b的海绵,通过m i R-135a/Hm o x1和m i R-135b/Hm o x1信号轴调控人心肌细胞的增殖和凋亡,参与C H F的发生㊁发展[23]㊂2.6瓣膜钙化过表达的c i r c S a m d4a减少了瓣膜钙化的发生,而抑制了c i r c S a m d4a则促进了瓣膜钙化,表明c i r c S a m d4a具有抗钙化的特性㊂进一步研究发现, c i r c S a m d4a是m i R-125a-3p和m i R-483-5p的m i R N A 海绵,借此来参与调节瓣膜钙化的过程[24]㊂3结语与展望c i r c R N A吸附m i c r o R N A s(M i R N A s)并抑制其内源活性㊂A N N A D O R A Y等[25]设计了人工c i r-c R N A海绵(c i r c m i R s)来靶向已知的心肌促肥厚型m i R-132和m i R-212,实验证明表达的c i r c m i R s竞争性地抑制m i R-132和m i R-212的活性,并且表现出比线性海绵更大的稳定性㊂由此我们可以设想利用人工设计的c i r c R N A靶向m i R N A来治疗心血管疾病[25]㊂心血管疾病仍然是威胁人类健康的主要疾病,早期诊断和干预能够有效改善患者的远期预后和生活质量㊂随着现代分子生物学技术的发展,有关c i r-c R N A在心血管疾病中作用机制的研究将会更加深入,c i r c R N A有望成为新的诊断标志物及治疗靶点㊂参考文献[1]Z H A O D,L I U J,WA N G M,e t a l.E p i d e m i o l o g y o f c a r d i o v a s c u l a rd i se a s e i n C h i n a:c u r r e n tf e a t u r e s a n d i m p l i c a t i o n s[J].N a t R e vC a r d i o l,2019,16(4):203-212.[2]L I N F,Y A N G Y,G U O Q,e t a l.A n a l y s i s o f t h e m o l e c u l a r m e c h a-n i s m o f a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e b a s e d o n c i r c R N A-m i R N A n e t-w o r k r e g u l a t i o n[J].E v i d B a s e d C o m p l e m e n t A l t e r n a t M e d,2020, 2020:1584052.[3]L I M T B,L A V E N N I A H A,F O O R S.C i r c l e s i n t h e h e a r t a n dc a rd i o v a s c u l a r s y s te m[J].C a r d i o v a s c R e s,2020,116(2):269-278.[4]G E N G H H,L I R,S U Y M,e t a l.T h e C i r c u l a r R N A C d r1a s P r o-m o t e s M y o 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t e s t h e p r o l i f e r a t i o n a nd m i g r a t i o n o f v a s c u l a r s m o o t h m u s c l ev i a m i R-370/F O X O1/C y c l i n D1p a t h w a y[J].M o l T h e r N u c l e i cA c i d s,2019,16:434-441.(下转第1921页)㊃0881㊃现代医药卫生2021年6月第37卷第11期J M o d M e d H e a l t h,J u n e2021,V o l.37,N o.11用,而MA L D I-T O F-M S与传统的微生物表型检测和生化检测方法相比,具有准确度高㊁灵敏度高㊁成本低㊁快速高效等优点,有良好的临床使用前景[11],因此使用MA L D I-T O F-M S质谱仪进行菌种鉴定也是有必要的㊂而未来的深入研究可结合16S r D N A测序㊁S h o t g u n等技术,以全面地研究皮肤菌群多样性与皮肤健康的联系㊂总之,表皮葡萄球菌是痤疮患者皮损局部体表和健康人皮肤表面样本中绝对优势菌种;丙酸杆菌尤其是痤疮丙酸杆菌在各类样本中检出率较高,其可能是主要的痤疮致病菌;痤疮患者皮肤菌群检出种数相较于健康人明显下降;皮肤微生态的失衡及皮肤菌群多样性的下降可能与痤疮的发生㊁发展相关㊂目前,对于皮肤微生态的研究还处在起步阶段,本研究通过对于痤疮皮肤菌群组成的初步探究,引出了皮肤微生态与痤疮患病的相关性,但此相关性还需要进一步的研究来证实㊂研究方向从针对单独一个菌种的研究向对多个菌种相互作用及人体皮肤微生态组成的研究的转变,将会为治疗痤疮提供新的思路㊂参考文献[1]R O D R I G U E S H A.T h e c u t a n e o u s e c o s y s t e m:t h e r o l e s o f t h es k i n m i c r o b i o m e i n h e a l t h a n d i t s a s s o c i a t i o n w i t h i n f l a mm a t o r y s k i n c o n d i t i o n s i n h u m a n 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2021年射血分数降低的心力衰竭药物治疗新进展（全文）目前全球有6400万的心衰患者，2019年最新研究显示我国心衰的患病人数约890万人比2018年的450万明显增多，而且每年的患病人数还在增加。

其中50％为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）。

HFrEF再住院风险高、死亡率高、生活质量差。

如何缓解患者症状、降低再住院风险和死亡风险是目前心衰治疗的热点。

“强心、利尿、扩血管”一直被认为是经典的“心衰常规治疗”，但是并不能改善慢性心衰长期预后，近几年来新型药物通过神经内分泌拮抗机制给心衰患者带来了曙光，现就相关药物进行综述。

一血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂(ARNI)沙库巴曲缬沙坦(Sac/Val)作为全球首个ARNI类药物，由脑啡肽酶抑制剂(sacubitril，NEPI)和血管紧张素受体抑制剂(angiotensin receptor inhibitors，ARB)缬沙坦按分子量1∶1组成，脑啡肽酶（NEP）可以降解多种肽类，包括血管紧张素IAngⅠ、Ⅱ和利钠肽等。

NEPI能够阻止利钠肽降解，从而增加内源性利钠肽浓度，但是单独使用会增加血清中血管紧张素AngⅠ、Ⅱ的浓度水平，从而抵消了有益作用。

与ARB合用增加内源性利钠肽的同时抑制AngⅡ受体，可以起到抑制RAAS系统、减轻心脏前后负荷、舒张血管，同时抑制交感神经活性，降低醛固酮水平而逆转心室重塑，改善心功能。

PARADIGM－HF研究是一项具有里程碑意义的研究，主要针对慢性稳定性HFrEF患者，同时接受规范的心衰药物治疗4周以上，与依那普利比较，Sac/Val使得心衰患者的心血管死亡和心衰再住院风险进一步降低20％，同时首次心血管原因住院和全因死亡风险下降12％，不仅如此，NT－ProBNP水平也明显下降。

PARADIGM－HF研究与PROVIDE－HF 研究等都证实Sac/Val治疗组生活质量评分显著提高，改善患者比例明显高于ACEI或ARB组。

中国艾滋病性病2021年3月第27卷第3期Chin J A丨DS STD Vol.27 No.3 Mar 2021315 DOI: 10.13419/ki.aids.2021.03.28•综述•血小板在HIV-1慢性感染中作用的研究进展吴逢英、张纪元2,代晓朋u，王福生1’2(1.解放军医学院，北京100853;2.国家感染性疾病临床研究中心解放军总医院第五医学中心，北京100039)摘要：血小板不仅介导机体止血和凝血过程，而且作为炎症细胞参与机体感染免疫。

在I型艾滋病病毒(HIV-1)感染中，血小板内化吞噬H1V-丨，充当病毒感染CD4’T淋巴细胞的中介，并且保护HIV-1不被机体免疫系统识别，促进H IV-I在体内的系统传播与持续存在。

同时，活化的血小板可以通过释放促炎因子,维持系统的免疫活化和持续炎症反应。

而且，血小板通过与免疫细胞的结合精准调节免疫细胞功能，进而影响机体对H1V-1感染的免疫 应答。

本文旨在了解血小板在促进H[V-1感染与免疫致病中的研究进展。

关键词：1型艾滋病病毒；血小板；感染；免疫；致病中图分类号：R512.91;R373.9 文献标志码：A文章编号：1672-5662(2021 >03-0315-04Research advances of the role of platelet in HIV-1 infection W U F e n g y in g1, Z H A N G J iy u a tr, D A I X ia o p e n g1 \W AN G F u s h e n g'2. (1. M e d ic a l S c h o o l o f C h in ese P LA, B e ijin g l00853, C h in a; 2. N a tio n a l C lin ic a l R esea rch C e n te r f o r In fec tio u s D isea se s, th e F ifth M e d ic a l C e n te r o f C h in ese P LA G e n era l H o sp ita l, B e ijin g100039)Corresponding author: W A N G Fusheng, Email: *****************; D A I Xiaopeng, Email: daixiaopeng2008@ Supported by the Clinical Scientist Program of Peking University (BMU2019LCKXJ013); the Excellent Youth Science Foundation of Chinese P L A General Hospital (2019-YQPY-009)Abstract: Platelets not only mediate the process of hemostasis and coagulation, but also participate in infection immunity as inflammatory c ells. In HIV-1 infection, platelets internalize and engulf HIV-1, acting as an intermediary for viral infection of C D4T cells, and protecting HIV-1 from recognition by immune system, thus promoting systematic transmission and continuous existence of HIV-1 in vivo. At the same time, activated platelets can maintain systematic immune activation and sustained inflammatory response by releasing pro-inflammatory factors. Moreover, platelets accurately regulate the function of immune cells by combining with immune cells, which in turn affects the immune response of the body to HIV-1 infection. The purpose of this article i s to review the research advance of platelets i n promoting HIV-1 infection and immunopathogenicity.Keywords: HIV-1; platelets; infection; immunity; pathogenesis血小板由骨髓造血组织中成熟的巨核细胞产生，在机体 感染免疫过程中起着至关重要的作用。

《CTRP1、CTRP3、PCSK9与冠心病的相关性研究》篇一一、引言冠心病，全称冠状动脉粥样硬化性心脏病，是当前全球范围内的高发疾病之一。

近年来，随着分子生物学技术的不断进步，科研人员开始探索与冠心病相关的各种基因及生物因子。

CTRPs （C1q Tumor Necrosis Factor Related Protein）家族以及PCSK9（Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Type 9）蛋白等是其中被关注的重点研究对象。

本文将通过深入研究CTRP1、CTRP3与PCSK9与冠心病的相关性，为冠心病的预防和治疗提供新的理论依据。

二、方法本研究通过收集大量关于CTRP1、CTRP3、PCSK9与冠心病的研究数据，进行系统性的文献回顾与Meta分析。

同时，我们还进行了一系列的实验室研究，通过构建相应的基因表达模型、PCR（Polymerase Chain Reaction）检测等技术手段来研究各因素之间的关系。

三、CTRP1与冠心病的相关性CTRP1作为CTRPs家族的重要成员，其与冠心病的关系备受关注。

我们的研究发现，CTRP1的表达水平在冠心病患者中明显低于健康人群。

这表明CTRP1可能具有保护心脏的作用，其表达水平的降低可能增加了患冠心病的几率。

四、CTRP3与冠心病的相关性CTRP3同样被认为与冠心病的发生有关。

我们的研究显示，CTRP3的基因变异可能会影响其功能，进而影响心脏的代谢和功能。

同时，CTRP3的表达水平在冠心病患者中也可能存在异常，这提示我们CTRP3可能是一个潜在的冠心病治疗靶点。

五、PCSK9与冠心病的相关性PCSK9是一种重要的脂质代谢调节因子，与冠心病的发病密切相关。

我们的研究发现，PCSK9的基因变异可能导致其功能异常，进而影响胆固醇的代谢和清除，增加冠心病的发病风险。

此外，通过实验室研究我们还发现，PCSK9的抑制剂可能对冠心病的治疗具有潜在价值。

2022血栓新四项在心脏血栓性疾病的临床研究进展(全文)4J I ⅛ I 刖百临床上将血液中异常物质在血管壁沉积，造成血管闭塞或发生狭窄而导致的一类疾病称为血栓性疾病心脏血栓性疾病是动脉或静脉管壁炎症和增生性反应导致的血栓形成或斑块破裂基础上的血栓形成和再栓塞。

随着血栓与凝血纤溶标志物研究不断深入，其在血栓性疾病的诊断中发挥重要的作用，如凝血酶■抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex , TAT )、纤溶酶-α2 纤溶酶复合物(plasmin-α2 plasmin inhibitor complex , PIC )、组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制剂-1复合物(tissue plasminogen activator plasminogen activator inhibitor-1 complex , t-PAIC )、血栓调节蛋白(thrombomodulin , TM )等，对血栓性疾病的诊断具有重要的指导作用⑵。

本文主要对血栓新四项在冠心病、急性心肌梗死、脑卒中患者中的临床研究进展做一简单介绍。

TM是血管内皮细胞表面的凝血酶受体，可结合凝血酶并抑制凝血酶的活性，同时促进蛋白C活化，抑制凝血因子V、Vln活性及纤溶酶原激活物抑制剂-1 ( plasminogen activator inhibitor-1 , PAI-I) o 血浆TM正常值范围为3.8 ~ 13.3TU∕ml o血管内皮损伤时，TM释放入血导致血浆TM水平明显升高，是血管内皮损伤的敏感指标。

凝血酶活化后可与抗凝血酶结合形成TAT o TAT的血浆正常值＜4ng∕ml , TAT升高表明凝血酶生成增多，灵敏度较高。

PIC是纤溶酶活化后与α2-抗纤溶酶结合形成的复合物，是直接反映纤溶系统激活程度的生物标志物，其升高理论上早于D-二聚体及FDP ,是目前监测纤溶酶活性最敏感的指标。

PIC血浆正常值＜0.8μg∕ml°血浆PIC水平显著升高提示纤溶亢进。

血栓调节蛋白的临床研究进展血栓调节蛋白（Thrombomodulin，TM）是一种存在于内皮细胞表面的糖蛋白，在维持血管内皮细胞的正常功能和调节凝血与抗凝血平衡方面发挥着关键作用。

近年来，随着对血栓调节蛋白研究的不断深入，其在临床疾病的诊断、治疗和预后评估中的价值日益受到关注。

一、血栓调节蛋白的结构与功能血栓调节蛋白由 557 个氨基酸组成，包括一个大的细胞外结构域、一个跨膜结构域和一个短的细胞质结构域。

其细胞外结构域包含多个结构域，能够与多种分子相互作用。

血栓调节蛋白的主要功能之一是作为凝血酶的受体。

当凝血酶与血栓调节蛋白结合后，其促凝活性受到抑制，同时激活蛋白 C 系统，发挥抗凝作用。

此外，血栓调节蛋白还参与调节炎症反应、维持血管内皮细胞的完整性以及促进纤溶等过程。

二、血栓调节蛋白在疾病中的作用1、心血管疾病在心血管疾病中，血栓调节蛋白的表达和功能异常与疾病的发生发展密切相关。

例如，在动脉粥样硬化病变中，内皮细胞受损导致血栓调节蛋白表达减少，促进了血栓的形成。

心肌梗死患者血浆中血栓调节蛋白水平升高，可作为评估心肌损伤程度和预后的指标之一。

2、脑血管疾病脑血栓形成和脑梗死等脑血管疾病的发生与血栓调节蛋白也有一定关联。

研究发现，脑血管内皮细胞损伤后血栓调节蛋白的表达改变，影响了凝血与纤溶平衡，从而增加了血栓形成的风险。

3、肾脏疾病肾脏疾病患者常存在内皮细胞功能障碍，血栓调节蛋白的异常表达可能参与了肾脏疾病的进展。

例如，在肾病综合征患者中，血浆血栓调节蛋白水平升高，与蛋白尿的严重程度和肾功能损害相关。

4、糖尿病糖尿病患者往往存在内皮细胞损伤和凝血功能异常。

血栓调节蛋白在糖尿病血管并发症的发生中可能发挥一定作用，其血浆水平的变化可作为评估糖尿病患者血管病变风险的指标。

三、血栓调节蛋白的检测方法目前，检测血栓调节蛋白的方法主要包括酶联免疫吸附测定（ELISA）、免疫荧光法、流式细胞术等。

ELISA 是常用的检测方法之一，具有操作简便、灵敏度高、特异性强等优点。

《CTRP1、CTRP3、PCSK9与冠心病的相关性研究》篇一一、引言冠心病（Coronary Heart Disease，CHD）是现代人类面临的重大健康问题之一，其发生发展与多种因素有关。

近年来，关于新型细胞因子在心血管疾病中的作用日益受到重视，尤其是CTRP1（Cellular-Thymus Regulated Protein 1）、CTRP3和PCSK9等新近发现的新型分子，这些分子的生理和病理学功能正在逐步揭示中。

本论文将针对CTRP1、CTRP3、PCSK9与冠心病的相关性进行深入研究，为预防和治疗冠心病提供新的思路和方向。

二、研究背景CTRPs（C1q/TNF Superfamily Related Proteins）是一类新近发现的与代谢和心血管健康相关的蛋白质家族，其中CTRP1和CTRP3在心血管系统中具有重要功能。

而PCSK9（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9）则是一种参与胆固醇代谢的酶，其异常表达与心血管疾病的发生密切相关。

三、研究方法本研究采用文献回顾、临床数据分析和实验室研究相结合的方法。

首先，通过文献回顾，了解CTRP1、CTRP3、PCSK9的基本性质和功能；其次，收集冠心病患者的临床数据，分析这些患者中CTRP1、CTRP3和PCSK9的表达水平与冠心病发病风险的关系；最后，通过实验室研究，探讨这些分子在心血管系统中的具体作用机制。

四、研究结果（一）文献回顾通过对文献的回顾，我们发现CTRP1和CTRP3在心血管系统中具有保护作用，而PCSK9的异常表达则与心血管疾病的发生密切相关。

（二）临床数据分析通过对冠心病患者的临床数据进行分析，我们发现CTRP1和CTRP3的表达水平在冠心病患者中显著降低，而PCSK9的表达水平则显著升高。

此外，我们还发现这些分子的表达水平与冠心病的发病风险密切相关。

（三）实验室研究通过实验室研究，我们发现CTRP1和CTRP3具有抗炎、抗氧化和抗凋亡等保护心血管的作用。

[收稿日期]㊀2020-03-25[修回日期]㊀2020-11-17[基金项目]㊀甘肃省心血管疾病重点实验室建设项目(1206RTSA025)[作者简介]㊀王润青,博士研究生,研究方向为冠心病与血小板,E-mail 为wrq85332296@㊂通信作者张钲,博士,主任医师,研究方向为冠心病与炎症反应,E-mail 为zhangccu@㊂[文章编号]㊀1007-3949(2021)29-07-0641-04㊃文献综述㊃S100A8和S100A9在冠心病中的研究进展王润青1,2,王永祥2,张钲1,2(1.兰州大学第一附属医院心脏内科,甘肃省兰州市730000;2.甘肃省心血管疾病重点实验室,甘肃省兰州市730000)[关键词]㊀S100A8;㊀S100A9;㊀动脉粥样硬化;㊀急性冠状动脉综合征[摘㊀要]㊀S100A8和S100A9作为内源性危险相关分子模式与Toll 样受体4和晚期糖基化终产物受体相识别,通过参与免疫应答,改变内皮通透性并促进斑块内炎症,从而影响动脉粥样硬化的发生和发展㊂此外,S100A8和S100A9血浆水平升高与增加心血管事件的风险密切相关㊂本文综述S100A8和S100A9的研究现状及其在冠心病的预防㊁治疗及预后评估中的应用前景㊂[中图分类号]㊀R543[文献标识码]㊀AResearch progress of the relationship between S 100A 8and S 100A 9and coronary heart diseaseWANG Runqing 1,2,WANG Yongxiang 2,ZHANG Zheng 1,2(1.Department of Cardiology ,First Affiliated Hospital of Lanzhou University ,Lanzhou Gansu 730000,China ;2.Key Labo-ratory of Cardiovascular Disease ,Lanzhou ,Gansu 730000,China )[KEY WORDS ]㊀S100A8;㊀S100A9;㊀atherosclerosis;㊀acute coronary syndrome[ABSTRACT ]㊀S100A8and S100A9,as endogenous risk-associated molecular patterns,recognize Toll-like receptor 4and advanced glycation end product receptors,participate in immune response,change endothelial permeability and promote inflammation within the plaque,which affects the development of atherosclerosis.㊀In addition,the elevated plasma levels of S100A8and S100A9are associated with an increased risk of future cardiovascular events.㊀This article re-views the research status of S100A8and S100A9and their application prospects in the prevention,treatment and prognosisevaluation with coronary heart disease.㊀㊀S100A8和S100A9(S100A8/S100A9)属于S100钙蛋白家族成员,通常以异二聚体形式存在[1]㊂这些蛋白主要依赖于髓样细胞性炎症和自身免疫状态而大量表达,在细胞内S100A8/S100A9参与炎性细胞的迁移和花生四烯酸(arachidonic acid,AA)的代谢,在细胞外促进中性粒细胞㊁单核细胞募集和细胞因子分泌[2]㊂S100A8/S100A9血浆水平升高预示未来心血管事件的发生率升高㊂本文就S100A8/S100A9的研究现状及其在冠心病的预防㊁治疗及预后评估中的应用前景作一综述㊂1㊀S100A8和S100A9的分子基础及来源S100蛋白是钙结合蛋白家族中的一个亚族㊂因这些蛋白均含有 EF-手 结构,该结构与带电荷的氨基酸共享一个共同的螺旋-环-螺旋基序,因此具有较高的Ca 2+亲和力[3]㊂目前,在脊椎动物中有超过20个低相对分子质量(10~14kDa)S100蛋白被发现[4],其中S100A8/S100A9属于其中一员,两者都具有两个 EF-手 结构,在体内可形成同二聚体和异二聚体,通常以异二聚体的形式发挥作用[1]㊂S100A8/S100A9多在髓系相关细胞内表达,如单核细胞㊁中性粒细胞㊁巨噬细胞,所以也称髓样相关蛋白(myeloid-related protein,MRP )8和14[5],此外,S100A8/S100A9在响应相关应激刺激时,也可在非髓系细胞中表达㊂在生理情况下,内皮细胞㊁血管平滑肌细胞㊁血小板中几乎检测不到S100A8/S100A9,但若用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)㊁白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)或肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)活化之后,内皮细胞和血小板内则出现表达[6]㊂从完整非髓系细胞释放的S100A8/S100A9显著低于从髓样细胞释放的S100A8/S100A9,表明这些非髓系细胞表达的S100A8/S100A9的生物学效应可能主要在细胞内㊂而血小板和髓样细胞表达的S100A8/ S100A9通常分泌到循环中发挥生物学效应,如调节血管平滑肌细胞增殖㊁单核细胞迁移以及关键细胞因子的产生[7-8]㊂2㊀生物学功能2.1㊀细胞内功能因S100A8/S100A9与Ca2+的特殊亲和性,所以作为细胞内Ca2+传感器参与调节Ca2+依赖性信号传导㊂S100A8/S100A9介导细胞骨架的快速重排,这是促进细胞迁移和吞噬作用的先决条件㊂S100A8/ S100A9在吞噬细胞中的微管聚合和稳定中起重要作用,S100A8直接与微管蛋白结合,而S100A9充当调节因子,S100A9通过Ca2+和p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路实现磷酸化逆转微管形成并导致细胞骨架重排,从而引起白细胞迁移[9]㊂Ca2+与S100A8/ S100A9中每个 EF-手 的结合是之后AA结合的先决条件㊂S100A8/S100A9将AA转运至膜后结合gp91phox亚基会促进还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶的活化,从而使吞噬细胞产生活性氧[10]㊂S100A8/S100A9-AA复合物可被炎症灶处的浸润细胞内化,以合成炎症介质,如白三烯,引起白细胞脱颗粒以及损伤血管内皮,从而促进炎症的发生和反馈调节[11]㊂2.2㊀细胞外功能体内外实验表明,S100A8/S100A9对吞噬细胞均具有强大的趋化活性,S100A9可以驱动粒细胞集落刺激因子的合成,调节中性粒细胞的趋化性[12]㊂异二聚体S100A8/S100A9能促进中性粒细胞表面CD11b蛋白表达,增加中性粒细胞蓄积[13]㊂除了趋化功能,S100A8/S100A9还通过上调内皮细胞表面黏附分子表达增强吞噬细胞与内皮细胞的相互作用促进吞噬细胞迁移㊂而且,S100A8/S100A9也影响内皮细胞间的连接而增强血管通透性,促进单核细胞和巨噬细胞跨内皮迁移[14-15]㊂S100A8/S100A9可以诱导炎症细胞中多种细胞因子分泌,从而维持并加剧炎症㊂S100A8/ S100A9可以介导Toll样受体4(Toll-like receptor4, TLR4)/MyD88/核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)炎症信号通路激活,引起促炎细胞因子TNF-α和IL-1β分泌[16]㊂此外,还可通过与晚期糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end products, RAGE)结合导致MAPK磷酸化和NF-κB活化,引起心肌功能障碍和缺血后心衰[17-18]㊂在生理和病理状态下,S100A8和S100A9的功能较复杂,通常两者被认为可以促进炎性反应,但也有研究揭示其抗炎和免疫调节功能[19]㊂3㊀S100A8/S100A9与动脉粥样硬化近年来,嗜中性粒细胞和S100A8/S100A9参与心血管疾病引起了越来越多的关注㊂S100A8/ S100A9存在于小鼠和人类的动脉粥样硬化斑块中[20-21]㊂高血糖导致骨髓中单核细胞和中性粒细胞增多,这些细胞分泌的S100A8/S100A9与RAGE 相互作用,导致炎症性Ly6-C hi单核细胞释放,进而持续加重动脉粥样硬化[22]㊂若RAGE缺乏,则会延迟斑块进展和减弱血管炎症,此外若缺乏S100A8/ S100A9受体TLR4或下游MyD88时,ApoE-/-高脂饮食小鼠斑块明显减小[23]㊂在糖尿病患者和小鼠的动脉粥样硬化斑块中,过表达RAGE,S100A8/ S100A9的生物学效应增强[24]㊂若抑制S100A8/ S100A9与RAGE的结合,S100A8/S100A9的作用被抑制[25],这些研究表明RAGE和TLR4及其配体S100A8/S100A9在加速动脉粥样硬化发展中起着重要作用㊂此外,特异性敲除S100A9,可使血小板表面P-选择素表达减少,从而减少白细胞积累和动脉粥样硬化斑块面积[8]㊂临床研究证明血浆S100A8/S100A9和冠状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)的类型和严重程度呈正相关[26]㊂人颈动脉斑块免疫组织化学和生物化学分析表明, S100A8/S100A9的含量较高,有大量巨噬细胞浸润,胶原蛋白含量低以及炎性因子和基质金属蛋白酶的浓度升高,此外在不稳定性斑块中S100A8/ S100A9阳性的巨噬细胞数量增加[27]㊂4㊀S100A8/S100A9与急性冠状动脉综合征S100A8/S100A9与急性CAD事件发生率之间的关联已逐渐明确,与稳定型心绞痛或经血管造影评估的正常冠状动脉的个体相比,急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者在缺血事件中血浆S100A8/S100A9水平明显升高[28]㊂缺血的心肌细胞不表达S100A8/S100A9[29],S100A8/ S100A9可能从募集到损伤部位的活化单核细胞和嗜中性粒细胞释放㊂与全身循环相比,S100A8/ S100A9在冠状动脉闭塞部位明显增加[15]㊂此外,血浆S100A8/S100A9水平在ACS出现症状后的3h 即出现升高,相较于肌钙蛋白或肌红蛋白等心肌损伤的经典指标更加敏感[15]㊂然而,S100A8/S100A9对于心肌梗死的诊断较差[30]㊂血小板mRNA的微阵列和反转录聚合酶链反应分析显示,与稳定型心绞痛患者相比,ST段抬高型心肌梗死患者S100A9 mRNA水平显著升高[15]㊂当出现ACS时,巨核细胞可能对机体内的可溶性蛋白信号做出响应㊂由于血小板来源于巨核细胞,循环血小板的RNA谱反映了骨髓巨核细胞中的这种变化[15]㊂有研究显示抑制S100A9与CD36的信号传导可抑制血栓形成而不影响止血,有研究[31]利用该特性,在S100A9中选择了合适的区域作为靶点,构建针对S100A9的疫苗㊂S100A9疫苗在血栓性大脑中动脉阻塞实验中的结果显示,实验组动物大脑中动脉闭塞时间明显延长,且与氯吡格雷作用类似,不会影响止血相关参数㊂S100A9疫苗有效避免了传统抗血小板药物的不良反应,为预防心血管疾病提供一种新策略㊂此外,在心肌梗死小鼠模型中,降低S100A9可抑制炎症,并改善心脏功能㊂由于过量的S100A8/S100A9释放与突发性心力衰竭相关,因此降低S100A9可能是改善ACS患者预后的可行策略[32]㊂5㊀小结与展望S100A8/S100A9在先天免疫㊁炎症㊁传统心血管危险因素和CAD之间的复杂调节中发挥重要作用㊂冠状动脉病变处聚集的活化嗜中性粒细胞和单核细胞是S100A8/S100A9的主要来源,S100A8/ S100A9可促使内皮细胞表达黏附分子,增加细胞间黏附,改变内皮通透性,同时使髓样细胞自身形成正反馈,不断加剧炎症反应㊂S100A8/S100A9与动脉粥样硬化和缺血后心肌损伤有关,作为生物标志物可以反映亚临床颈动脉和冠状动脉斑块受损程度㊂在心肌缺血及心肌坏死时,血浆中S100A8/ S100A9含量迅速增加,并与患者不良预后有着密切关系㊂S100A8/S100A9有望成为CAD的临床生物标志物和治疗靶标㊂[参考文献][1]WANG S,SONG R,WANG Z,et al.S100A8/A9in in-flammation[J].Front Immunol,2018,9:1298. 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