中药化学对照品研究指导原则

湖南省医疗机构中药制剂研究基本技术指导原则为加强湖南省医疗机构中药制剂注册管理，规范医疗机构中药制剂的研究，根据国家食品药品监督管理局《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）局令第20号（以下简称《办法》）、《关于印发加强医疗机构制剂管理意见的通知》（国中医药医政发[2010]39号）和《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号），并参照国家食品药品监督管理局关于中药、天然药物研究的相关指导原则，结合医疗机构制剂的特点，制定湖南省中药制剂配制工艺研究等6个基本技术指导原则，现予发布，请参照执行。

中药制剂配制工艺研究基本技术指导原则配制工艺的科学合理，直接关系到制剂的安全有效，并与制剂质量的可控和稳定密切相关。

本技术指导原则旨在指导中药制剂的研发，为中药制剂配制工艺评价提供明确统一的研究技术要求，做到剂型选择合理、配制工艺可行、工艺参数明确和质量稳定可控。

（一）剂型选择根据临床需要及用药对象、药味组成、剂量和理化性质，并借鉴临床用药经验，通过文献调研或预试验确定剂型，充分阐述剂型选择的科学性、合理性和必要性。

（二）工艺路线设计及预试工艺线路设计原则：确保中药制剂的安全、有效；工艺参数具有合理性、可行性、重复性；充分考虑中医临床用药和组方的特点，从化学成分、生物指标、经济、环保等各个方面综合考虑，通过预试初步考察所选剂型及拟订的工艺路线的可行性。

评价指标的选择应结合品种的具体情况进行综合评价，必须能保证生产的可重复性、稳定性的评价。

（三）药材的前处理医疗机构中药制剂应以经鉴定检验合格后的中药饮片投料。

需炮制的药材应按现行版《中国药典》、各省颁布的中药饮片炮制规范的要求进行，若法定标准中未收载的炮制方法应提供方法来源及研究资料。

（四）提取与纯化工艺研究应选用浸膏得率、单一成分或大类成分等指标对工艺进行评价。

1．提取工艺一般采用单因素或多因素、多水平（如正交试验）等方法，对溶媒种类（包括浓度）、提取时间、提取次数及溶媒用量等进行考察。

中药化学对照品研究指导原则及验收标准中药化学对照品研究是"中药现代化研究与产业化"项目中 "建立中药系列标准规范"课题的重要内容，也是中药实现国际化、现代化的关键。

进行常用中药材质量标准及化学对照品研究，应用现代分离、分析手段制备化学对照品，并建立符合中医药特点且达到国际通用标准的中药材质量控制及评价方法，为制定中药材及中成药质量标准体系提供保证。

为规范中药化学对照品研究专题的研究内容及验收指标，特制定中药化学对照品研究指导原则及验收标准，供专题承担单位和研究人员参照执行。

一、目的及意义中药材是中药研究与开发的基础，历来倍受重视。

目前，中药材的生产、采收、饮片加工及质量评价有待进一步完善与规范，在中药现代化、国际化进程中，首先必须从中药材的质量抓起。

中药化学对照品的研究对中药材及中成药质量标准建立至关重要。

中药化学对照品研究专题的设置目的是通过现代科学方法，制备并提供能够满足科研和生产中所需的中药化学对照品，进而为建立具有中医药特点的中药材质量标准规范体系及开展中药现代化研究提供技术保障。

制定科学规范的中药材质量标准对于确立我国传统医药大国的主导地位、促进中药进入国际市场并争取更多的市场份额，具有十分重要的战略意义。

二、指导原则随着科学技术的发展，在现阶段中药研究水平基础上，对中药材的有效成分或指标性成分进行研究，参考现代医药研究的国际规范，吸收各国传统医药应用和管理经验，完善和建立符合中医药特点的中药材质量标准体系。

1. 制定中药材质量标准，首先必须以中医药理论为基础，充分考虑中医药的特点。

中医临床用药注重整体观点，这不仅是中医药几千年来的用药习惯，也是中医药区别与西医药的重要方面。

大量临床验证及药理实验均证明，单一成分或组分与单味药的作用往往是不能等同的，这是因为中药材所含成分复杂，其药效可能是各成分的综合作用。

因此，仅用某一成分作为指标，来衡量该药材的质量，不能体现其内在品质。

中药新药质量标准用对照品研究的技术要求质量标准中所需对照品，如为现行国家药品标准收载并由中国药品生物制品检定所提供者,可直接按类别采用。

但应注明所用化学对照品的批号、类别等。

其它来源的品种则应按以下要求提供资料。

一、化学对照品1.对照品的来源由植、动物提取的需要说明原料的科名、拉丁学名和药用部位及有关具体的提取、分离工艺、方法；化学合成品注明供应来源及其工艺方法。

2.确证验证已知结构的化合物需提供必要的参数及图谱，并应与文献值或图谱一致，如文献无记载，则按未知物要求提供足以确证其结构的参数。

如元素分析、熔点、红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱等。

3.纯度化学对照品应进行纯度检查。

纯度检查可依所用的色谱类型，如为薄层色谱法，点样量应为所适用检验方法点样量的10倍量，选择三个以上溶剂系统展开，并提供彩色照片。

色谱中应不显杂质斑点。

4.含量含量测定用对照品，含量(纯度)应在98%以上，供鉴别用的化学对照品含量(纯度)应在95%以上,并提供含量测定的方法和测试数据及有关图谱。

5.稳定性依法定期检查，申报生产时，提供使用期及其确定依据。

6.包装与贮藏置密闭容器内，避光、低温、干燥处贮藏。

二、对照药材1.品种鉴定经过准确鉴定并注明药材来源，多品种来源的对照药材，须有共性的鉴别特征。

2.质量选定符合国家药品标准规定要求的优质药材。

3.均匀性必须粉碎过筛，取均匀的粉末分装应用。

4.稳定性应考察稳定性,提供使用期及其确定依据。

5.包装与贮藏置密闭容器内，避光、低温、干燥处贮藏。

三、对照品使用说明化学对照品应注明中英文名称、分子式、批号、使用期及适用于何种检测方法，含量测定用化学对照品应注明含量。

对照药材应注明中文名、拉丁学名、批号、使用期及贮存条件。

一、准确度准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（％)表示。

准确度应在规定的范围内测定。

1.化学药含量测定方法的准确度原料药采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。

制剂可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物对照品进行测定。

如不能得到制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加人已知量的被测物对照品进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。

准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。

2.化学药杂质定量测定的准确度可向原料药或制剂处方量空白辅料中加人已知量杂质进行测定。

如不能得到杂质或降解产物对照品，可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。

在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。

应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％) 或面积比（％)。

3.中药化学成分测定方法的准确度可用对照品进行加样回收率测定，即向已知被测成分含量的供试品中再精密加人一定量的被测成分对照品，依法测定。

用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。

在加样回收试验中须注意对照品的加人量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。

回收率：％= (C - A ) /S X 100%式中：A为供试品所含被测成分量；B 为加入对照品量；C 为实测值。

4.校正因子的准确度对色谱方法而言，绝对（或定量）校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。

待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比，即为相对校正因子。

相对校正因子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。

校正因子的表示方法很多，本指导原则中的校正因子是指气相色谱法和髙效液相色谱法中的相对重量校正因子。

综述世界卫生组织关于化学对照品的指导原则介绍宁保明,黄海伟,张启明,金少鸿(中国药品生物制品检定所,北京100050)摘要:化学对照品是药品标准中规定需要使用的标准物质,是药品标准的组成部分,也是药品检验不可缺少的物质。

2006年欧洲药典委员会公布了欧洲药典标准物质指导原则,本指导原则为世界卫生组织公布的关于化学对照品的最新指导原则,现将主要内容翻译如下,供国内药品监督、检验、新药审评、研发机构人员参考。

关键词:化学对照品;指导原则中图分类号:R 917文献标识码:A文章编号:0254-1793(2010)01-0166-07I ntroducti on ofWHO general gui deli nes for t he establish m e nt ,m aintenance and distri buti on of c he m ical reference subst ancesN ING Bao-m ing ,HUANG H ai-w e,i Z HANG Q i-m i n g ,JIN Shao-hong(Th eN ati onal In stit u te for the C on trol of Ph ar m aceu tical and B i ol ogical Products ,B eiji ng ,100050,C hina)Abst ract :This updatedWHO gu i d eli n e on che m ical re ference substances w as estab lished and issued by the WHO Expert Co mm ittee on Specificati o ns for Phar m aceutical Preparations i n 2007.The ver y first ed ition ofWHO gu i d eli n e w as published i n 1975,and t h en rev i e w ed and m od ified i n 1982and subsequently rev i s ed in 1999.The pur pose of establish i n g che m ica l reference substances guide line is ai m ed at foster i n g greater co llaborati o n and har m onization a m ong vari o us national and reg i o na l autho rities responsi b l e for co llecti o ns o f che m ical reference substances ,further m ore ,the context of th is gu i d eli n e describe the general pri n ciples for the establishm en t o f pri m ary and secondary che m ical re ference substances ,prov ide the techn ica l guidance on the source of cand i d ate ,eval u ation,assi g nm ent o f conten,t m ai n tenance ,distri b u ti o n and all t h e re levant aspects of che m ical reference substances .The fina lgoal o f t h is gu i d eli n e is to achieve accuracy and reproduc i b ility of the ana lytical resu lts required by phar m acopoe ia testing and phar m aceutical con tro l in genera.l K ey w ords :che m ical reference substances ;gu i d elines 第一作者 Te:l (010)67095265;E -m ai :l n i ngbm@n i .cn序1975年,世界卫生组织药品标准专家委员会制定了 关于化学对照品的建立、管理和销售的一般指导原则 [1]。

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则一、概述保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。

为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制药品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察药品质量.一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠,必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。

方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。

从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容,并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。

方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用,并成为质量研究和质量控制的组成部分。

只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。

方法验证是药物研究过程中的重要内容。

本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。

本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方面、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容.本原则与其他相关技术指导原则一起构成较完整的质量控制指导原则。

随着我国新药研发水平的不断提高,对方法验证的认识也会不断深入，本指导原则将会逐步完善和修订。

由于生物制品和中药的特殊性，本原则主要适用于化学药品。

二、方法验证的一般原则原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。

方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。

同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。

例如，采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别和杂质定量试验应进行不同要求的方法验证，前者重点要求验证专属性，而后者重点要求验证专属性、准确度、定量限。

中国药典(2010年版)含量测定项中对照品配制、含量范围的研究摘要】目的在涉及到使用对照品的含量测定时，只有科学合理地配制对照品，使其配制的浓度准确可信，其药品的含量测定结果才准确可信。

方法对中国药典关于对照品的配制进行了认真分析，对比。

发现对照品配制有两种方法，一种是严格规定对照品称样量的具体数值，另一种是对照品称样量的数值相对不确定。

结果，通过分析大量的药品检验报告书实例，由于对照品的称样量数值不明确具体，发现检验员在实际操作中使用方法多样，具体是称样量多样，导致了稀释转移多样，影响了配制的对照品浓度的准确性。

结论明确对照品具体的称样量数值，明确具体稀释转移方法，所有对照品的配制都应规范到这一种方法中来。

【关键词】中国药典含量测定对照品配制《中国药典》由于在药品执法中的重要作用，其具有的科学性，权威性，可操作性，是我们药品检验工作的规范。

在对《中国药典》(2010年版一部：收载中药材及中成药)含量测定项的研究中，发现对照品的使用很多，这是一个好现象。

使用对照品(或标准品)进行对照检查，得出结论。

被认为是科学，客观，准确，可信度高。

是不让伪劣药品逃避技术监督进入市场的好方法。

用对照品检查含量，2010年版药典通常使用两种方法。

一种方法是从称样量到稀释转移直到最后结果,药典都明确规范，科学严谨，具有很强可操作性。

二部药典(收载化学及抗生素药品)大部分使用此方法。

我们从本版药典的一个实例来具体说明。

《中国药典》(2010年版一部)P47：马钱子，对照品溶液的制备：取士的宁对照品6mg，马钱子碱对照品5mg，精密称定，分别置10ml量瓶中加三氯甲烷使溶解并稀释至刻度，摇匀，分别精密量取2ml置同一10ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。

上述表达，重要的是称样量明确，稀释转移明确。

我们说药典的科学性，可操作性就表现在这里。

但是一部药典的药品中象这样配制对照品溶液的品种并不多。

多数是用另一种方式配制对照品溶液，其通常制备方式如下：称取XX对照品适量，精密称定，用XX试剂配制成含Xug/1ml的溶液，即得。

兽用中药、天然药物质量控制研究技术指导原则根据《兽药管理条例》和《兽药注册管理办法》的有关规定，针对兽用中药、天然药物制剂的特殊性，拟定质量控制研究技术指导原则。

该指导原则是兽用中药、天然药物研究指导原则体系中的重要组成部分，需要正确认识不同指导原则之间的联系。

鉴于中药本身研究的复杂性，该技术指导原则提倡具体问题具体分析，鼓励根据自身产品的特点进行有针对性的研究。

一、基本原则中药的质量控制是贯穿于中药研发、生产、贮运全过程的系统工程。

需要从原料、工艺、质量标准、稳定性、包装等多方面进行研究。

需要建立原辅料、中间体、成品等的质量标准，进行系统的质量控制。

质量控制研究的基本内容包括：处方及原料、制备工艺、质量研究及质量标准、稳定性研究等。

质量控制研究的目的是保证药物质量的稳定、可控。

二、处方及原料（一）处方中的药材应符合法定药材标准的要求。

若无法定标准的药材，应研究建立相应的药材标准，并附鉴定报告，新的药用植物其基源鉴定需国家级植物研究单位出具鉴定报告。

（二）处方中的提取物应符合法定标准的要求。

其制备方法、工艺参数等均应与法定标准一致，并保留原提取物标准中的含量测定方法。

如对原提取物质控方法进行改进，则应对标准进行修订或增订。

如无法定提取物标准，则应建立相应的提取物标准。

（三）中西复方制剂处方中的化学药品应符合法定标准，并应使用合法来源的原料。

（四）处方中含有毒性药材时，应将其处方量和制成总量，用量与毒性药材法定标准中规定的日用剂量比较，若超过剂量的，应提供相关文献资料说明其安全性。

（五）已有国家标准更改剂型的，其处方药味、处方剂量比例应当与已上市标准一致。

（六）所用药材应明确品种、产地等。

三、制备工艺（一）应按照《兽用中药、天然药物提取纯化工艺研究技术指导原则》进行研究，明确工艺路线、提取溶媒、提取次数、纯化条件、浓缩干燥时间等工艺控制参数。

（二）应进行至少3批、1000个制剂单位的10倍以上的中试试验，以考察中试放大规模后工艺的稳定性和可操作性，并提供相应中试试验和检测数据，以反映工艺放大后的基本情况。

中药对照制剂研制指导原则和技术要求作者：聂黎行戴忠马双成来源：《中国中药杂志》2017年第19期[摘要] 中药对照制剂是中药标准物质发展的新形式。

为指导该标准物质的建立，规范其研究及在国家药品标准中的应用，提出本指导原则。

规定了中药对照制剂的定义，介绍其研制指导原则和技术要求，分析其在中药质量控制中的应用，并提出发展思路。

对照制剂在中药质量控制中有广泛的应用前景，探索并推行以中药对照制剂为对照的质量评价体系具有实际意义。

[关键词] 中药；对照制剂；标准物质；指导原则；技术要求；质量控制[Abstract] Traditional Chinese medicine （TCM） reference drug is a new form of TCM standard reference substance. The purpose of this guideline is to guide the establishment of the reference drug and standardize its investigation and application in national drug standards. Definition of TCM reference drug was specified and relating guideline and technical requirement were introduced in this paper. Its application in quality control of TCM was analyzed and the developing train was proposed. There is a wide prospect for the application of reference drug in quality control of TCM. Thus it has practical significance to explore and conduct the quality evaluation system by using TCM reference drug as the reference substance.[Key words] traditional Chinese medicine； reference drug； reference substance； guideline principle； technical requirement； quality control中药标准物质是中药材（含饮片）、提取物、中成药检测中使用的实物对照，用于确定中药的真伪、评价其质量优劣，在控制药品生产，提高和保证药品质量方面发挥着重要作用[1]，主要包括中药化学对照品、对照药材和对照提取物。

2015 年版《中国药典》四部介绍及其在中药分析鉴定中的应用峰2015年版《中国药典》已于 2015年6月5日由国家食品药品监督管理总局正式颁布。

2015年版《中国药典》最大的变动之一是将原药典各部附录整合，并与药用辅料标准单立成卷，首次作为《中国药典》第四部，解决了长期以来药典各部共性检测方法重复收录、彼此之间方法不协调、不统一、不规，给药品检验实际操作带来不便的问题。

2015年版《中国药典》四部是保证《中国药典》执行的重要基础，是 2015年版《中国药典》水平和特色的重要体现，也是系统阐述药品检测技术、传播药典知识的良好教科书，对于强化药品监管手段，保障药品质量不断提高，促进先进检测技术应用和行业健康必将发挥积极的作用。

一、 2015年版《中国药典》四部介绍2015年版《中国药典》四部容包括凡例、通则和药用辅料。

药典通则涵盖了通用性要求、检验方法、指导原则以及试剂和标准物质等药品标准的共性要求，是药典标准的基础，不但反映了我国药品质量控制整体状况和药品检验技术水平；同时也对规药品研究、生产、检验、加强药品监管发挥重要作用。

现就 2015年版《中国药典》四部整体情况简要介绍如下。

1.2015 年版《中国药典》四部增修订整体情况2015年版《中国药典》四部收载通则总数317个, 将药典一部、二部、三部制剂整合后共计 38个，检测方法附录 287个，其中新增通则 28个 ( 检定方法通则 27个、制剂通则1个) ，整合通则63个，修订通则67 个；新增生物制品总论3个；指导原则共计30个，其中新增 15个，修订 10个。

辅料收载总数约 270个品种，其中新增 137 个，修订97个，不收载 2个。

2.2015 年版《中国药典》四部主要特点2.1整体提升质控水平《中国药典》凡例、通则、总论是药典的重要组成部分，对药品标准的检测方法和限度进行总体规定，对药典以外的其他药品国家标准具同等效力。

通过对2010年版《中国药典》相关容的全面增修订，全面完善了药典标准基本共性规定，从整体上提升对药品质量控制的要求，形成了以凡例为统领，通则为同类药品基本准则、各论作为基本要求的药典标准体例。