当前位置：文档之家 › 腺相关病毒介导的肝细胞癌靶向治疗策略

腺相关病毒介导的肝细胞癌靶向治疗策略

  • 格式：pdf
  • 大小：344.61 KB
  • 文档页数：7

下载文档原格式

  / 7

合集下载

肝癌的肿瘤干细胞与靶向治疗

肝癌的肿瘤干细胞与靶向治疗

肝癌的肿瘤干细胞与靶向治疗肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率一直居高不下。

尽管在过去几十年里，治疗手段有了显著的进展，但肝癌的存活率仍然较低。

这主要是因为肝癌中存在着一种特殊类型的细胞，即肿瘤干细胞（tumor-initiating cells, TICs），它们具有强大的自我更新和分化能力，能够耐受多种治疗方式，并引发肿瘤的复发和转移。

因此，针对肝癌干细胞进行靶向治疗已成为当前研究的热点。

一、肝癌干细胞的特性肝癌干细胞是一种极少数的癌细胞亚群，具有自我更新和多向分化能力。

它们能够通过无限的增殖和分化，使肿瘤长期存在。

同时，肝癌干细胞还具有抗药性，使得现有的治疗手段难以对其产生有效影响。

研究发现，肝癌干细胞在肝癌的早期形成和复发中起着重要的促进作用，因此，深入了解肝癌干细胞的特性和机制对于肝癌的治疗具有重要意义。

二、肝癌干细胞的起源关于肝癌干细胞的起源，目前存在着一些争议。

一种观点认为，肝癌干细胞来源于正常肝组织中的干细胞，这些干细胞在发生突变后产生了肝癌干细胞。

另一种观点认为，肝癌干细胞来源于癌组织中的普通癌细胞，这些癌细胞在逆向分化的过程中获得了干细胞的特性。

无论哪种观点，都表明肝癌干细胞是肝癌恶性进展的重要推动力。

三、肝癌干细胞的靶向治疗1. 阻断自我更新能力肝癌干细胞的自我更新能力是其长期存在和复发的关键。

因此，阻断肝癌干细胞的自我更新能力已成为一种重要的靶向治疗策略。

研究人员通过寻找和靶向干扰调节肝癌干细胞自我更新的信号通路，如β-连环腺苷酸受体通路、信号转导和转录激活因子3（STAT3）等，从而抑制肝癌干细胞的增殖和分化，达到治疗肝癌的效果。

2. 干扰分化能力肝癌干细胞具有分化为不同类型细胞的能力，这使得其能够逃避免疫系统的攻击，并更好地适应肝癌的复杂的微环境。

因此，干扰肝癌干细胞的分化能力也是一种重要的靶向治疗策略。

研究人员通过调控干细胞相关因子（如Oct4、Sox2等）和信号通路，如Wnt/β-catenin等，探索抑制肝癌干细胞分化的新途径，以达到治疗肝癌的目的。

肝细胞癌(HCC)靶向治疗的研究进展

肝细胞癌(HCC)靶向治疗的研究进展

肝细胞癌(HCC)靶向治疗的研究进展许智婷【摘要】肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,具有起病隐匿、进展快、复发早和预后差的临床特点,临床发现时大多已属晚期.随着对HCC分子信号通路研究的不断深入,靶向治疗在治疗晚期HCC方面已表现出明显优势,多靶点的酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼已在临床上广泛应用.本文归纳了HCC 治疗的分子靶点、靶向治疗药物的作用机制、临床疗效、毒性作用和不良反应以及联合治疗方面的进展,并探讨目前研究中存在的机遇和挑战,以期为临床用药和进一步研究提供参考.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2019(046)002【总页数】5页(P276-280)【关键词】肝细胞癌(HCC);靶向治疗;酪氨酸激酶抑制剂;分子靶点;索拉非尼【作者】许智婷【作者单位】复旦大学附属中山医院超声科上海200032;上海市影像医学研究所上海200032【正文语种】中文【中图分类】R735.7肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是肝癌最常见的原发形式,也是仅次于肺癌和胃癌的全球第三大致死癌症类型。

全世界每年因HCC死亡人数超过74.5万,中国占55%[1]。

常用的肝癌治疗方案包括肝切除、肝移植、射频消融、经动脉化疗栓塞和放射性栓塞术,但大多数肝癌患者在晚期才被诊断,BCLC C期患者大多已丧失手术机会。

靶向治疗是在细胞分子水平上,针对致癌位点来设计相应的药物,药物进入体内会特异性地与致癌位点结合并发生作用,使肿瘤细胞死亡。

酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)是目前唯一被美国FDA批准的HCC靶向治疗药物[2]。

在HCC的发生过程中,有几种分子相关的信号通路可以被激活,这些通路参与细胞分化(如Wnt)、增殖(如EGF、IGF、HGF/C-MET、RAF/MEK/ERK)、存活(如Akt /m-TOR)、血管生成(如VEGF、PDGF、FGF),有助于肿瘤生长和转移[3],为HCC 的靶向治疗提供了潜在的分子靶标。

肝癌基因突变治疗方案

肝癌基因突变治疗方案

摘要：肝癌是全球范围内癌症死亡的主要原因之一，其发病机制复杂，其中基因突变在肝癌的发生发展中起着重要作用。

本文将探讨肝癌基因突变的治疗方案，包括靶向治疗、免疫治疗、化疗和基因治疗等，旨在为临床医生和患者提供参考。

一、引言肝癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全世界范围内呈上升趋势。

基因突变是肝癌发生发展的重要机制之一，研究发现，多种基因的突变与肝癌的发生密切相关。

因此，针对肝癌基因突变的治疗方案成为研究的热点。

二、肝癌基因突变治疗方案1. 靶向治疗靶向治疗是近年来肝癌治疗领域的一大突破，通过针对肝癌细胞中特定的基因或信号通路，抑制肿瘤的生长和扩散。

以下是一些常见的靶向治疗药物：（1）索拉非尼：索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肝癌细胞中BRAF、EGFR、VEGF等信号通路，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

（2）阿帕替尼：阿帕替尼是一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制VEGFR2、PDGFRβ等信号通路，具有较好的抗肿瘤活性。

（3）仑伐替尼：仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制VEGFR、FGFR、TIE2等信号通路，对晚期肝癌患者具有良好的治疗效果。

2. 免疫治疗免疫治疗是一种通过激活患者自身免疫系统来攻击肿瘤的治疗方法。

以下是一些常见的免疫治疗药物：（1）PD-1/PD-L1抑制剂：PD-1/PD-L1抑制剂可抑制肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，从而恢复免疫细胞对肿瘤的杀伤能力。

（2）CTLA-4抑制剂：CTLA-4抑制剂可阻断CTLA-4与B7分子之间的相互作用，从而增强T细胞的活性。

3. 化疗化疗是一种通过使用化学药物抑制或杀死肿瘤细胞的治疗方法。

以下是一些常见的化疗药物：（1）多西他赛：多西他赛是一种常用的化疗药物，可抑制肿瘤细胞的DNA合成，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

（2）奥沙利铂：奥沙利铂是一种常用的化疗药物，可抑制肿瘤细胞的DNA复制和转录，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

2024常见化疗药物肝细胞癌耐药的耐药机制及干预策略要点(全文)

2024常见化疗药物肝细胞癌耐药的耐药机制及干预策略要点(全文)

202常见化疗药物肝细胞癌耐药的耐药机制及干预策略要点（全文）肝细胞癌(HCC)是全球范围内死亡率高、发病率不断上升的常见恶性肿瘤之一。

目前，化疗是中晚期HCC的重要综合治疗方法。

尽管化疗初期能取得良好的治疗效果，但HCC的高度表型和分子异质性使其对常规化疗或靶向治疗产生耐药，甚至导致多药耐药(MDR)，这是临床化疗的主要障碍之一。

本文综述了HCC耐药的机制和干预策略，为克服肝癌的MDR提供有希望的治疗策略。

引起HCC耐药的常见抗癌药物目前肝癌的药物治疗主要有化疗、靶向治疗和免疫治疗，临床常用的化疗药物有5－佩尿瞪唗(5-FU)、顺铅、阿霉素(ADM)，常用的分子靶向药物有索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、替凡替尼、卡博替尼等。

HCC的免疫治疗是一种比较新的治疗手段，主要包括针对程序性细胞死亡蛋白l (PD-1)、PD-1配体(PD-Ll)和受体细胞毒性T淋巴细抗原4(CTLA-4)的免疫检查点抑制剂／单克隆抗体，包括纳武单抗、MED14736、帕博利珠单抗、替西木单抗、伊匹木单抗等药物。

然而，HCC治疗过程中，对上述药物产生耐多药性可能导致治疗失败。

HCC的耐多药机制l.AB C转运蛋白ABC转运蛋白是一种ATP依赖性跨膜蛋白，在HCC患者的MDR中具有重要作用。

A BC转运蛋白在肿瘤细胞中过表达，作为药物外排泵，通过降低抗癌药物的细胞内浓度来诱导MDR。

A BC转运蛋白具有典型的四结构域结构，包括保守的胞质核昔酸结合结构域(NBD)和高度异质性的跨膜结构域(TMD)。

NBD主要负责ATP的水解，而TMD负责底物的识别和转运。

由千TMD的高度异质性，A BC转运蛋白家族成员众多，能识别多种不同的底物，最终导致肿瘤的MDR。

2．细胞凋亡抗癌治疗的最终目的是诱导癌细胞凋亡。

细胞周期检查点和凋亡信号失调是MOR的主要原因。

既往有研究发现了多种与肝癌MOR密切相关的凋亡信号分子，包括p53和Bcl-2蛋白家族。

肝细胞癌的靶向治疗 通过α-胎蛋白RNA的特异性取代进行肝癌细胞的靶向治疗

肝细胞癌的靶向治疗 通过α-胎蛋白RNA的特异性取代进行肝癌细胞的靶向治疗
讯
真的反式剪接 反应实施的 。值得注意的是 ，这种核酶能够选择性地将 自杀基因（ 单纯疱疹病毒 胸 腺嘧啶 激 酶基 因） 的活 性 呈 递 到表 达 ＡＦ ＰＲＮＡ 的肝 癌 细胞 中 ，从 而通 过 更 昔洛 韦 治疗 特异 而有效的阻止这些细胞的存活 。同时在治疗性基因活性 的特异性诱导 下 ，核酶可削弱细胞中 目标 Ａ ＰＲ Ａ 的表达水平 。 Ｆ Ｎ 这些结果提示以 Ａ ＰＲ Ｆ ＮＡ为靶点的反式剪接核酶可能是 ＨＣ Ｃ
试 的方法 评价 体 外产 生 的凝 血酶 是 正常 时 ，反映 出促 凝血 因子和 抗凝 血 因子 之 间 的相互 作 用 。
然而 ，当延长常规凝 固试验的时候 ，根据在进行肝活检或进行具有其他潜在出血性操作的病 人中新鲜冷冻血浆或其他止血剂的使用 ，总体测试方法仍然是完成防御措施相对普遍使用的 检测方法。这种违反直觉的行为可以通过缺乏根据临床试验得到的合理证据加 以解释 ，而且 很可能受到从法律 角度考虑的驱使。迫切需要对原发性止血机能和原发性凝血机能的旧测试 方法和新的测试方法的价值进行临床研究 。这些研究应该包括轻到中等实验 室检测异常的正 在等待进行具有潜在性 出血操作的病 人。病人应该随机指定进行预防性治疗或不治疗 ，然后 对证明有出血的病人进行客观的评价 。在来 自这些研究的资料变得 可用之前 ，最好的方法仍 然是依赖于根据先前的出血临床做 出的判断和觉察 ，任何预防性操作都可能会使病人暴露在 无益的危险中 ，例如那些经输血传播 的感染 、门静脉高血压的加重或当他们在大量输注新鲜 冷冻血浆后可能发生的输血相关性 急性肺损伤（ Ｒ Ｌ） 在临床测试中等待进行研究的另一种 Ｔ Ａ Ｉ 。 有可 能 的希 望是 输 注 血 小 板或 用 血 小板 生 成素 治疗 。输 注 血 小板 应 该提 供 一个 适 当的磷 脂 表 面来补充血浆提供的正常的凝血酶合成 ，由此使那些患有严 重的血 小板减少症 的病人获得正

乙肝病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识(2023版)要点

乙肝病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识(2023版)要点

乙肝病毒帽美肝细胞癌抗病毒治疗申国专家共识（2023版）要点【摘要】我国肝细胞癌（以下简称肝癌）发病率高，且我国肝癌中乙肝病毒相关肝癌占比非常高。

在抗肿瘤治疗的同时，抗病毒治疗已成为乙肝相关肝癌综合治疗的重要组成部分，贯穿肝癌治疗的全过程，覆盖肝癌治疗的全分期。

近年来，国内外学者在病毒因素对肝癌发生、发展的影响，抗病毒治疗对改善肝癌患者预后等方面开展大量研究工作，相关研究结果已在临床得到广泛认可，为延长肝癌患者生存时间发挥重要作用。

《乙肝病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识（2023版》凝聚中国抗病毒治疗的经验和国内外最新研究成果，旨在以此为蓝本，求同存异，将抗病毒治疗更科学、更奇效地应用于肝癌的综合治疗。

肝细胞癌（以下简称肝癌）；是严重威胁人类健康的高发肿瘤，据WHO统计，肝癌是世界第5大常见癌症，也是导致癌症相关死亡的第2大原因。

肝癌高发是我国面临的严重公共卫生问题，每年全世界新发肝癌病例中＞50%来自我国。

HBV感染是导致肝癌的最主要危险因素。

我国84%的肝癌由HBV感染导致。

多项研究结果证实抗病毒治疗可以明显延缓乙型病毒性肝炎患者肝纤维化进展和降低肝癌发病率。

近年来的研究结果显示：对于HBV相关肝癌的患者，行积极高效的抗病毒治疗可以改善肝功能，预防病毒再激活，降低肝癌根治性治疗后的复发率，从而显著改善HBV相关肝癌患者预后。

一、HBV相关肝癌患者抗病毒治疗目标HBV相关肝癌患者抗病毒治疗目标：在针对肝癌的综合治疗基础上，最大限度长期抑制HBV DNA复制，减少HBV引起的肝脏损伤并阻止疾病进展，提供良好的肝功能基础，降低肝癌抗癌治疗后肿瘤复发风险，延长患者生存时间。

我国的肝癌患者中＞80%为HBV相关肝癌。

HBV相关肝癌患者中目较于非HBV相关肝癌患者，发生肝功能失代偿比例更高。

HBV DNA水平与抗癌治疗后短期及长期预后密切相关。

因此，旱期筛查HBsAg发现HBV感染患者，采用高灵敏试剂检测HBV DNA水平，及时启动抗病毒治疗并根据疗效调整治疗方案，对患者预后真高重要意义。

肝细胞癌靶免治疗药物原发性和继发性耐药后治疗选择

肝细胞癌靶免治疗药物原发性和继发性耐药后治疗选择

肝细胞癌靶免治疗药物原发性和继发性耐药后治疗选择近年来，针对中晚期肝细胞癌（HCC）的靶向联合免疫治疗取得了显著进展，然而，治疗的有效率仅约为30%，中位无进展生存期为6~9个月，且约20%的病人在初始免疫治疗时即出现耐药现象。

对这些耐药病人后续治疗的选择成为了亟待解决的临床问题。

靶免联合治疗的失败主要表现为原发性耐药和继发性耐药两种情况。

原发性耐药通常与肿瘤免疫原性的降低有关，包括新抗原的低表达、抗原呈递的改变及免疫共抑制信号的表达。

继发性耐药则可能与肿瘤在免疫治疗后向低免疫原性表型的克隆进化有关。

针对这两种耐药机制的治疗策略目前尚未形成标准的临床方案。

HCC的进展模式可以分为肝内进展、肝外进展、肝内新病灶和肝外新病灶，不同进展模式的预后存在显著差异。

肝内进展和肝外新病灶的病人相对有较好的进展后生存期，而新发的血管侵犯则预示着较差的预后。

未来的临床研究和实践需要在免疫微环境的重编程、病因学差异及多学科诊疗的框架下进行更为精准和个体化的治疗布局，特别是针对耐药HCC病人的后续治疗，可联合局部治疗如肝动脉化疗栓塞（TACE）或肝动脉灌注化疗（HAIC）等，以提高病人的生存期。

靶免联合治疗在HCC全病程中的作用正在逐步得到确认，但仍需进一步探索以建立标准的后续治疗策略。

全球范围内，肝细胞癌的发病率和死亡率居高不下，尤其在中国，HCC的发病和死亡病例占全球比例显著。

随着诊断和治疗手段的不断发展，HCC的治疗方式逐渐从单一的外科治疗拓展到包括靶向治疗和免疫治疗在内的综合治疗模式。

近年来，靶向联合免疫治疗在中晚期HCC治疗中取得了重要进展，已成为临床实践中的优先选择。

目前，以靶免治疗为主的全病程管理体系正在逐步建立，多个优化组合方案和方案前移的临床研究正在积极开展。

然而，由于治疗效果的异质性和耐药现象的频发，临床研究和实践仍面临诸多挑战。

本文探讨当前中晚期HCC的靶向联合免疫治疗现状、治疗进展模式、耐药机制及其应对策略，为未来的临床研究和实践提供参考。

肝细胞核因子1α在肝脏肿瘤发生和发展中的作用及机制

肝细胞核因子1α在肝脏肿瘤发生和发展中的作用及机制

·综述·肝细胞核因子１α在肝脏肿瘤发生和发展中的作用及机制聂美桐　张　新　谢渭芬 【摘要】　肝细胞核因子１α（ＨＮＦ１α）是ＨＮＦ家族的重要成员，其主要在肝脏表达，可通过转录调控多种肝脏代谢相关基因，直接或间接调节肝脏代谢功能及肝细胞的增殖、分化等过程。

近年来研究发现，肝脏肿瘤中存在ＨＮＦ１α的突变及表达改变，而且ＨＮＦ１α高表达可抑制肝细胞癌（ＨＣＣ）的进展，表明ＨＮＦ１α在肝脏肿瘤的发生、发展过程中发挥着重要作用，是ＨＣＣ治疗的潜在靶点。

该文就ＨＮＦ１α在肝脏肿瘤发生、发展中的作用及机制研究进展作一综述。

【关键词】　肝细胞核因子；肝细胞癌；肝腺瘤；肝纤维化ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３ ５３４Ｘ．２０２１．０６．００３　作者单位：２００００３　上海，海军军医大学长征医院消化内科　通信作者：谢渭芬，Ｅｍａｉｌ：ｗｅｉｆｅｎｘｉｅ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ 肝细胞核因子１α（ＨＮＦ１α）是一种主要在肝脏表达的转录因子，在肝脏的生长、发育和代谢过程中起着重要作用。

ＨＮＦ１α对肝脏肿瘤发生、发展的病理、生理过程具有重要的影响，可能成为肝脏肿瘤治疗的有效靶点。

本文就ＨＮＦ１α在肝脏肿瘤中的表达特征及其调控肝脏肿瘤和相关慢性肝病发生、发展的机制等方面作一综述。

１　犎犖犉１α概述ＨＮＦ１α是一种ＰＯＵ同源域蛋白，为ＨＮＦ家族成员，于１９８７年在肝脏中首先被发现。

ＨＮＦ１α是由人类１２号染色体上犎犖犉１α基因编码的６３１个氨基酸构成的转录因子［１ ３］，包括３个结构域：Ｎ端二聚体结合结构域、Ｃ端反式激活结构域和一个高度保守的同源ＤＮＡ结合结构域。

Ｎ端二聚体结构域可能与多聚体的锁链结构形成有关，其与Ｃ端反式激活结构域在ＨＮＦ１α与ＤＮＡ结合后形成二聚体结构的过程中共同发挥着重要作用。

而高度保守的同源ＤＮＡ结合结构域恰巧插入上述两个结构之间，且不依赖其ＤＮＡ序列结合靶基因，而是通过ＨＮＦ１α的二分对称序列与靶基因启动子中的伪回文序列结合，这种结构也许是ＨＮＦ１α调控网络复杂的原因之一［４ ５］。

肝细胞肝癌靶向治疗与分子病理分型：现状与挑战

肝细胞肝癌靶向治疗与分子病理分型：现状与挑战

西南医科大学学报2019年第42卷第5期Journal of Southwest Medical University Vol.42No.52019原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，其中肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC ）占绝大多数。

2015年我国新增肝癌病人46.61万，发病率位居恶性肿瘤第四，在肿瘤相关死亡中位居第三[1]。

2018年国家癌症中心最新癌症数据显示，肝癌位列我国男性恶性肿瘤发病率的第三位和女性的第六位。

肝癌严重威胁着国人生命健康，其防治面临严峻挑战。

1肝癌靶向治疗前景乐观对于早期肝癌，多采取以外科手术（肝叶切除、肝移植）为主，结合经动脉化疗栓塞、射频消融等手段的综合治疗方案。

大部分肝癌早期无症状，多数患者在确诊时已达局部晚期或发生远处转移，失去手术机会。

晚期肝癌目前尚无标准的治疗方法。

2007年，第一个酪氨酸激酶抑制剂的肝癌靶向治疗药甲苯磺酸索拉非尼（Sorafenib ）获得批准，肝癌进入靶向治疗的新时代[2]。

索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，通过与细胞内ATP 结合位点上的三磷酸腺苷竞争性结合，阻断酪氨酸激酶肝细胞肝癌靶向治疗与分子病理分型：现状与挑战周永杰综述，石毓君审校（四川大学华西医院病理研究室，四川泸州610041）摘要在我国原发性肝癌发病率一直居高不下，其中约90%是肝细胞肝癌（HCC ），严重威胁着国人生命健康。

以手术为主的综合治疗方案其疗效仍难令人满意，病人预后很差。

近年来陆续问世的分子靶向化疗药物，如以索拉非尼和瑞戈非尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂，在部分病人中显示了较好的疗效，然而由于缺乏HCC 分子分型方案，无法筛选哪些病人适用于激酶抑制剂治疗，因此病人对靶向治疗的反应差异极大，急需尽快建立HCC 分子病理分型方案，用于指导临床靶向治疗。

本综述将对HCC 靶向治疗和分子分型研究的最新进展进行简要讨论。

关键词肝细胞肝癌；分子病理分型；靶向治疗中图分类号R363文献标志码Adoi:10.3969/j.issn.2096-3351.2019.05.023Targeted therapy and molecular pathological classification of hepatocellular carcinoma:current status and challengesZHOU Yongjei ，SHI YujunDepartment of Pathology,West China Hospitd Sichuan Univesity,Chendu 61000,Sichuan Province,China Abstract Primary liver cancer,of which hepatocellular carcinoma (HCC)accounts for about 90%,remains tohave a high incidence in China,making it a serious threat to the life and health of the people in the country.The ef ⁃fect of surgery-based comprehensive treatment regimen is still unsatisfactory,and the prognosis of patients remains very poor.Molecular targeted chemotherapeutics,such as tyrosine kinase inhibitors represented by sorafenib and regorafenib,have been developed in recent years,showing relatively good therapeutic effects in some patients.How ⁃ever,the lack of molecular subtyping scheme for HCC makes it impossible to screen out patients suitable for kinase inhibitor treatment.Therefore,patients'response to targeted therapy varies greatly.There is an urgent need to estab ⁃lish a molecular pathological classification system for HCC to guide clinical targeted therapy.This review briefly dis ⁃cusses the recent advances in targeted therapy and molecular subtyping of HCC.Keywords Hepatocellular carcinoma;Molecular pathological classification;Targeted therapy第一作者简介：周永杰，助理研究员，博士。

腺相关病毒介导的基因治疗在肿瘤中的研究进展

腺相关病毒介导的基因治疗在肿瘤中的研究进展

Ap/i 2221Voh21 No ”2221年 4月 第41卷第4期基础医学与临床Basic & C/nicul Mediciuv文章编号：l//16325 ( 2/21 /4-0573-/5短篇综述腺相关病毒介导的基因治疗在肿瘤中的研究进展杨小娟、，，李振昊3苟元凤、，，火夏琴、，，裴亚萍、，，李 娜1，,刘会玲2**收稿日期：2/2/-/4-11修回日期：2/2/-/7-29基金项目：国家自然科学基金(3174922);甘肃省人民医院院内科研基金(20GSSY1-0)* 通信作者(21)3001x 1011 author ) : LGhu/Wg75@ (1甘肃中医药大学临床医学院，甘肃兰州734740； 2.甘肃省人民医院妇产科，甘肃兰州734700；3.甘肃省人民医院临床研究与转化医学研究所，甘肃兰州734740)摘要：腺相关病毒(AAV )是一种有复制缺陷的非致病人类细小病毒。

AAV 载体利用病毒对细胞的感染能力，将携带的外源基因转移到细胞中，对长期基因矫正和基因治疗具有一定的优越性，因此成为传导目的基因的理想载体。

因其宿主广泛、安全性强、介导外源基因持续表达等优点，现已用于多种肿瘤性疾病的基因治疗研究中。

关键词：AAV ；载体;基因治疗;肿瘤中图分类号:R37文献标志码:AAdvvuccf G adexo-yssociated virnc mediated genc therapy W tnmorrYANG Xiao-juau 1^4, LI Zhed-hao 5, GOU Yuau-fenh 12, HUO XW-qW 12, PEI Ya-ping 12,LI Na 、'2, LIU Hui-Ong 2*(1 School vf Clinical Medicioe, Gansu University vf Txdi/cwal Chioeso Medicioe, Lanzhou 777720 ；2. Degartmenl vf Gypaecology and ObstetWcs : Gansu Proviociat Peoplhs Hospital . Lanzhou 777720 ；3. Ins/tuto vf Clinical Research and TransUPonal Medicioe, Gansu Proviociat People's Hospital , Lanzhou 737720, Chioa)Abstect ： Adedo-associated vims (AAV) is a humau paxvviAs with defects and no disuse.AAV vector, as auideal caoier for the transhuctiox of target genes , has coXain advantages in 纟—-/加 gene cowectiox and gene ther- apo b/ transfer/ng foreign bases into cells b/ using the vixsh ckpaUty to infect cells. Auv to its advantages of extex-sWv host ； strong safetp and cooPnuous expression of foreign genes , AAV has been used in gene thexpy for a va/etjof tumor.Key werps : AAV ； vectors : gexe theApp ； tumor肿瘤是一大类以异常细胞的增殖失控和扩散 或转移为特征的疾病，是导致患者死亡的主要原因之一。

高级卫生专业资格正高副高肿瘤内科学专业资格(正高副高)模拟题2021年(47)_真题-无答案

高级卫生专业资格正高副高肿瘤内科学专业资格(正高副高)模拟题2021年(47)_真题-无答案

高级卫生专业资格（正高副高）肿瘤内科学专业资格(正高副高)模拟题2021年(47)(总分99.XX02,考试时间120分钟)A1/A2题型1. 线性能量传递(LET)与氧增强比(OER)的关系，正确的是A. 随着LET增高，OER下降B. 随着LET增高，OER增高C. LET、与OER无关D. LET与OER有关，对OER影响不大E. 以上说法均不对2. 某肿瘤患者(肿瘤α／β值为10Gy)，原计划治疗方案70Gy／35次／7周，由于6次发生给量错误为4Gy／次，如果接下来治疗继续用2Gy／次治疗，完成与原计划相当的疗程需要再照射次数约A. 10次B. 12次C. 15次D. 20次E. 25次3. 临床上选择超分割放射治疗，其主要目的是A. 限制肿瘤再群体化B. 限制肿瘤亚致死性损伤再修复C. 促进细胞再氧合D. 进一步分开早反应组织和晚反应组织的效应差别E. 以上都不对4. 在临床放射治疗计划中关于等效生物剂量的考虑，下面说法错误的是A. 改变常规治疗计划时应该保持相等生物效应所需的总剂量B. 当放疗不良反应导致治疗中断时间较长，仍可按照原计划进行C. 当放疗不良反应导致治疗中断时间较长，要根据肿瘤生物学规律重新评价生物效应剂量D. 在进行等效生物剂量换算时，要根据肿瘤本身的生物学规律选择合适的数学模型E. 不同阶段放射治疗等效生物剂量可以直接相加5. 常规高温热疗的温度范围大致为A. 37～40℃B. 41～45℃C. 50～60℃D. 70～100℃E. 112～120℃6. 放射敏感性与可治愈性的关系A. 等于可治愈性B. 不等于可治愈性，但两者有关系C. 与可治愈性无关D. 与可治愈性关系不大E. 以上说法均不对7. 全肾照射TD5／5A. 1000cGyB. 2000cGyC. 3000cGyD. 4000cGyE. 5000cGy8. 治疗时，等中心精度的误差应控制在( )A. 小于2mmB. 小于3mmC. 小于4mmD. 小于5mmE. 小于6mm9. 下面对辐射所致细胞死亡的合理描述是A. 凋亡B. 坏死或胀亡C. 细胞所有机能和功能的即刻丧失D. 细胞增殖能力不可逆的丧失E. 以上都不对10. 当一个早反应组织中出现了晚反应组织性质的肿瘤，在进行根治性放疗时，你认为不合理的是A. 常规治疗提高分次照射剂量B. 常规治疗降低分次剂量C. 可在疗程中考虑超分割放射治疗D. 必要时分段放疗E. 可适当延长总治疗时间11. 进入临床试验的新药应具备的条件A. 研究药物的毒理学B. 研究药物的药理学C. 药政部门的批准D. 药代动力学结果E. 以上都是12. 目前，基因治疗在恶性肿瘤治疗中应用极为广泛，对此下列叙述不正确的是( )A. 将抑癌基因导入到癌细胞内，可抑制癌细胞繁殖，促进其凋亡B. 通过反义或RNA干扰技术，可抑制癌基因表达，进而抑制肿瘤生长和转移C. 将免疫基因导入肿瘤细胞，可增加肿瘤细胞抗原性，进而激活人体免疫系统杀死癌细胞D. 采用RNA干扰技术靶向肿瘤相关microRNA，可影响microRNA的调节作用，达到治疗目的E. 腺病毒载体介导的基因治疗由于不依赖受体介导而感染肿瘤细胞，目前广泛用于癌症的基因治疗研究13. 对于肿瘤化疗新药临床试验，以下说法中正确的是A. Ⅰ期临床试验最好采用单一药物治疗B. Ⅱ期临床试验一般不采取单一药物治疗C. Ⅲ期临床试验最好采用单一药物治疗D. Ⅳ期临床试验应使各方面条件尽量一致E. 一种新药的各期临床试验中，给药剂量基本相同14. 肺在初次放疗BED达耐受量的( )后不能达到对再程放疗的完全耐受A. 30％B. 40％C. 50％D. 60％E. 70％15. 急性放射性肺炎多发生于放疗后( )A. 0.5个月～1个月B. 1个月～2个月C. 2个月～6个月D. 6个月～12个月E. 1年～2年16. 分子靶向治疗临床试验观察指标更注重A. 疗效B. 毒性反应C. 生存质量D. 总生存时间E. 最大耐受剂量17. 基因治疗可用于多种疾病的治疗，但下列疾病中( )除外A. 恶性肿瘤B. 遗传性疾病C. 获得性免疫缺陷综合征(艾滋病，AIDS)D. 牛海绵状脑病(疯牛病，BSE)E. 自身免疫性疾病18. 眼晶状体的TD5／5为( )A. 4000cGyB. 3000cGyC. 2000cGyD. 1000cGyE. 500cGy19. Ⅰ期临床试验的目的是A. 研究药物在人体的代谢和治疗机制B. 寻找药物合适剂量，药物安全性考核C. 研究药物疗效和安全性D. 进行比较研究，了解治疗效果E. 上市后大样本观察，寻找新适应证20. Her-2过表达乳腺癌的临床特点是A. 恶性程度高，侵袭性强B. 易出现复发转移C. 对CMF方案耐药D. 对他莫昔芬耐药E. 以上均是21. 在细胞周期中的肿瘤细胞，对放射线最敏感的细胞期是A. G0／G1B. SC. G2／MD. S期和G2／M期敏感性相同E. 以上各期细胞敏感性相同22. 属于Ⅲ期临床试验目的的是A. 确定最大耐受剂量B. 确定最小耐受剂量C. 确定不同患者人群的剂量方案D. 发现新的适应证E. 观察普通人群中使用的受益-风险比23. 制定GCP的目的不包括A. 保证临床试验过程规范可靠B. 保证临床试验结果科学可信C. 保障受试者权益和隐私D. 保障受试者生命安全E. 促进新药研发24. 治疗增益比(TGF)在下列情况下，放射治疗最有价值的是A. TGF=1B. TGF=2C. TGF=0.5D. TGF=0.1E. TGF=325. 根据电子束百分深度剂量随深度变化的规律，对于深度为1cm的靶区，电子能量应选择( )A. 4MeVB. 6MeVC. 9MeVD. 12MeVE. 15MeV26. 属于并联结构的器官为A. 脊髓B. 小肠C. 肺D. 脑干E. 食道27. 从放射生物学角度考虑，适合于加大分次剂量照射的肿瘤为A. 肺癌B. 肾癌C. 淋巴瘤D. 前列腺癌E. 脑胶质瘤28. 放射线的间接作用是放射线与下列物质作用引起的是A. 水分子B. DNAC. RNAD. 蛋白质E. 脂肪29. 全世界基因治疗成功的第一个疾病是( )A. β海洋性贫血(β地中海贫血)B. 血友病C. 重症联合免疫缺陷综合征D. 高胆固醇血症E. 糖尿病30. 在恶性肿瘤患者中，在病程的不同时期需要作放射治疗的大约占A. 30％B. 50％C. 70％D. 90％E. 100％31. 烷化剂的主要远期毒性不包括A. 心脏毒性B. 不育症C. 免疫功能抑制D. 胎儿畸形E. 肿瘤(包括白血病)32. 衰变常数λ与半衰期Th的关系是( )A. λ=0.693ThB. λ=0.693／ThC. λ=1.44ThD. λ=1.44／ThE. λ=Th／1.4433. 1882年Halsted首创了乳腺癌根治术，建立了肿瘤外科治疗的基本原则A. 无瘤原则B. 整块切除原则C. 无菌原则D. 最大限度保护正常组织原则E. 综合治疗的原则34. 肿瘤核酸疫苗治疗是基因治疗的一种重要形式，下列分子不宜用作设计基因疫苗的是( )A. EGFRB. VEGFC. Ep–CAMD. ERE. CEA35. 放射线质的概念理解下列错误的是( )A. 贯穿物质的能力B. 射线的强度C. 射线的硬度D. 能量E. 半价层36. 吉非替尼治疗有效的患者，出现症状改善的中位时间是A. 8～10天B. 10～14天C. 2～3周D. 1月E. 40天37. 氧合状况与放射敏感性的关系A. 氧合好的肿瘤细胞放射敏感性低B. 乏氧的肿瘤细胞放射敏感性高C. 乏氧的肿瘤细胞放射敏感性低D. 氧合状况与放射敏感性没有关系E. 以上说法都不对38. 假设某种肿瘤细胞的SF2为0.5，不考虑修复因素，经过3次2Gy照射治疗后，存活细胞比例为A. 1／2B. 1／4C. 1／8D. 1／16E. 1／3239. 第一个被FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂是A. 伊马替尼B. 吉非替尼C. 艾罗替尼D. 血管内皮抑素E. 蛋白酶体抑制剂40. 在腺病毒介导的基因治疗中，下列因素中是限制其应用的主要原因的是( )A. 成本过高B. 腺病毒免疫原性强，反复引用易产生抗体排斥C. 多数患者体内存在抗腺病毒抗体D. 腺病毒常诱发致死性免疫损伤E. 体内复制不易控制，容易造成广泛感染41. 氧增强比(OER)是指A. 给氧后肿瘤放射疗效增加的比例B. 无氧条件下肿瘤的放射效应的改变C. 在有氧和无氧条件下达到同样的生物效应所需要的照射剂量比D. X线和γ线照射剂量之比E. 有氧和无氧条件下敏感性之比42. 下列肿瘤化疗后易出现肿瘤溶解综合征的是( )A. 恶性淋巴瘤B. 非小细胞肺癌C. 食管癌D. 肝癌E. 结肠癌43. 以下描述错误的选项是( )A. 近距离照射剂量学最基本的特点之一是放射源周围剂量分布的高梯度变化B. 平方反比定律：放射源周围的剂量分布是按照与放射源之间距离的平方而上升C. 放射源校准的基本方法是在空气中用电离室方法对放射源进行校准D. 巴黎系统的特点是用低强度放射源连续照射E. 几何优化针对不同的插值情况的优化可分为距离优化和体积优化两类44. 为了达到最大的治疗增益，晚反应组织的亚致死损伤修复必须彻底，在每天多次分割照射时，两次照射的间隔时间至少需A. 2hB. 4hC. 6hD. 8hE. 10h45. 为提高基因治疗安全性，可将目的基因整合到受体细胞特定的位点上，可采用的基因转移方法是( )A. 显微注射法B. 逆转录病毒介导法C. 同源重组法D. 染色体置换E. 慢病毒介导法46. 当一个晚反应组织中出现了早反应组织性质的肿瘤，在进行根治性放疗时，你认为合理的是A. 常规治疗提高分次照射剂量B. 常规治疗降低总照射剂量C. 可在疗程中考虑超分割放射治疗D. 延长总的治疗时间E. 以上都不对47. 有关早反应的说法，错误的是A. 发生于放射开始后3个月之内B. 多发生于早反应组织C. 由等级制约细胞系统产生D. 发生时间取决于干细胞多少E. 可作为慢性损伤保持下去48. 在放射治疗中所应用的电子束能量范围内，电子在组织中损失能量的首要方式为( )A. 与组织中原子核外电子发生多次非弹性碰撞逐渐损失能量B. 与组织中原子核发生多次非弹性碰撞逐渐损失能量C. 与组织中原子核发生多次弹性碰撞逐渐损失能量D. 与组织中自由电子发生湮灭辐射一次损失全部能量E. 与组织中原子核发生核反应损失全部能量49. 曲妥珠单抗单药治疗Her-2过表达乳腺癌的有效率是A. 10％B. 20％C. 30％D. 40％E. 50％50. 过继性细胞免疫治疗中常用的细胞因子是A. IL-11B. IL-2C. TNF-αD. TNF-βE. TNF-γ51. 不属于严重不良事件的是A. 致命的或威胁生命的事件B. 导致门诊患者住院的事件C. 导致住院时间延长的事件D. 超量用药E. 患者自行退出临床试验52. 以下药物致吐作用最强的是A. 阿霉素B. 环磷酰胺C. 氨甲蝶呤D. 顺铂E. 草酸铂53. 初步研究药物的疗效和安全性是期临床试验目的A. 0期B. Ⅰ期C. Ⅱ期D. Ⅲ期E. Ⅳ期54. 间接体内疗法的基因程序中不包括( )A. 选择效应基因B. 将效应基因通过质粒肌内注射导入体内C. 选择靶细胞D. 选择基因载体E. 将效应基因导入靶细胞55. 关于X(γ)射线全身照射，描述错误的是( )A. 大野照射技术B. 因受照部位不同，造成体中线剂量不均匀C. 电离室不适合于全身照射的剂量监测D. 多数情况下，不必要进行剂量监测E. 是治疗急性白血病和某些恶性淋巴瘤的手段之一56. 克服乏氧细胞放射抗拒性的措施，你认为在理论上不可行的是A. 高压氧应用B. 高氧和低氧联合应用C. 乏氧细胞增敏剂D. 使用抗VEGF类药物E. 使用活血化瘀的中药57. 上腔静脉综合征的一般处理下列各项中错误的是( )A. 抬高头部B. 建立上肢深静脉通道C. 利尿D. 肾上腺皮质激素E. 给氧58. 下列选项中，( )项是定义为在患者坐标系中，由于呼吸或器官运动引起的CTV外边界运动的范围A. PTVB. GTVC. ITVD. TVE. 以上选项都不正确59. 以下肿瘤目前通过内科治疗可以根治的是(治愈率>30％)A. 肾癌B. 乳腺癌C. 肺癌D. 滋养细胞肿瘤E. 大肠癌60. 下列组织会发生早期反应的是A. 心B. 肺C. 肾D. 皮肤E. 以上都不对61. 有关超分割放射治疗的描述，错误的是A. 延长总治疗时间B. 降低分次剂量C. 增加分次次数D. 总剂量相同E. 晚反应减轻62. 头颈部鳞癌再增殖的时间在治疗后开始，以后就出现加速再增殖A. 1周左右B. 2周左右C. 4周左右D. 8周左右E. 不会出现63. 下列方法不属于基因导入的物理方法的是( )A. DNA直接注射B. 电穿孔C. 超声波导入技术D. 脂质体介导E. 基因枪技术64. 细胞受一个治疗剂量照射后，有关其结局的描述，正确的是A. 发生增殖性死亡B. 继续进行无限分裂C. 发生间期死亡D. 以上都有可能E. 以上都不可能65. 表皮生长因子受体在很多肿瘤中有不同程度的表达，在肺癌中的表达率是A. 40％～80％B. 90％～100％C. 30％～50％D. 20％～30％E. 50％～60％66. FDA批准用于转移性肾癌的药物是A. IFN-αB. IFN-βC. IFN-γD. IL-2E. IL-1167. 生物反应调节剂的定义是A. 直接增强宿主抗肿瘤的反应B. 通过减少抑制性机制而间接增强了宿主对肿瘤的免疫反应C. 增强宿主对细胞毒物质造成损伤的耐受能力D. 预防或逆转细胞转化，或促进不成熟肿瘤细胞的成熟E. 以上具备任一条件即可68. 在我国首次进行基因治疗的遗传性疾病是( )A. ADA缺乏症B. 甲型血友病C. 乙型血友病D. 苯丙酮尿症E. 癌症69. 目前，下列细胞中暂未作为基因治疗靶细胞的是( )A. 淋巴细胞B. 肌细胞C. 肿瘤细胞D. 造血细胞E. 生殖细胞70. 以下药物不能改善化疗药物耐药的是A. 维拉帕米B. 利血平C. 酚噻嗪D. 环孢素AE. 美司那71. 唾液腺接受放疗剂量大于( )后唾液分泌功能将不能恢复B. 40GyC. 50GyD. 60GyE. 70Gy72. 用X线照射时，哺乳动物细胞的OER在A. 0.1～0.5B. 0.5～1C. 1.5～2.5D. 2.5～3.5E. 3.5～4.573. 氧分压变化在( )之间时，放射敏感性的变化最大A. 0mmHg～20mmHgB. 20mmHg～40mmHgC. 40mmHg～60mmHgD. 60mmHg～80mmHgE. 80mmHg～100mmHg74. 早期放射反应的发生时间取决于A. 干细胞的放射敏感性B. 干细胞的数目C. 功能细胞的数目D. 功能细胞的寿命E. 以上都不对75. 化疗药物的剂量-反应曲线不见于下列肿瘤的是A. 淋巴瘤B. 睾丸肿瘤C. 乳腺癌D. 小细胞肺癌E. 非小细胞肺癌76. 克隆源性细胞在特定的生长环境内有能力形成细胞集落至少是A. 30个B. 40个C. 50个D. 60个E. 70个77. 在分次放疗中，总的治疗时间对疗效的影响主要是因为A. 细胞再氧合B. 细胞周期再分布C. 细胞亚致死性损伤再修复D. 细胞再增殖E. 以上都不对78. 高LET射线照射的氧增强比约为A. 接近1左右B. 1～2D. 3～5E. 以上都不对79. 通常所说的放射增敏比(SER)的正确描述是A. 单纯照射达到特定生物效应所需照射剂量与照射合并增敏剂达到同样生物学效应所需剂量的比值B. 照射合并增敏剂达到特定生物效应所需照射剂量与单纯照射达到同样生物学效应所需剂量的比值C. 单纯照射达到特定生物效应所需照射剂量与照射合并增敏剂达到同样生物学效应所需剂量的差值D. 单纯照射达到特定生物效应所需照射剂量与照射合并增敏剂达到同样生物学效应所需剂量差值再与单纯照射达到特定生物效应所需照射剂量的比值E. 以上都不对80. 在线性二次模型中，有关参数α、β的说法，正确的是A. α是二次细胞杀灭常数B. β是线性细胞杀灭常数C. α／β是线性和二次细胞杀灭贡献相等时的剂量D. 早反应组织α／β较晚反应组织小E. α／β是个比值，没有单位81. 有关肿瘤倍增时间的描述错误的是A. 细胞周期时间是决定肿瘤倍增时间的主要因素之一B. 生长比例是决定肿瘤倍增时间的主要因素之一C. 细胞丢失速度是决定肿瘤倍增时间的主要因素之一D. 肿瘤的大小是决定肿瘤倍增时间的主要因素之一E. 不同类型肿瘤其倍增时间是不同的82. GCP目前正式的中文全称为A. 药物临床试验质量管理规范B. 药品临床试验质量管理规范C. 药物临床试验管理规范D. 药品临床试验管理规范E. 药品生产质量管理规范83. 通过目的基因的随机整合，使其表达产物补偿缺陷基因的功能或加强原有功能的基因治疗方法是( )A. 基因灭活B. 基因置换C. 基因矫正D. 基因修饰E. 基因增补84. 有关辐射的直接作用和间接作用的描述，错误的是A. 辐射产生的自由基所造成的DNA损伤叫做辐射的间接作用B. 辐射的直接作用是指射线和细胞的DNA分子作用，使之被电离或激发，导致生物改变C. α射线治疗主要发生的是间接作用D. γ射线治疗主要发生的是直接作用E. 快中子治疗主要发生的是直接作用85. 国际公认的临床试验需要观察的项目不包括A. 不良反应B. 肿瘤体积的改变C. 缓解期和生存时间D. 药物性状的变化E. 生活质量86. 1Gy中子产生的生物效应要( )1Gy X射线A. 小于B. 大于C. 等于D. 不小于E. 不大于87. 超分割放疗中为使正常组织有充分的时间恢复，两次放疗的间隔时间需在( )以上A. 2小时B. 4小时C. 6小时D. 8小时E. 10小时88. 第一个用于临床的重组基因细胞因子是A. IFN-αB. IFN-βC. IFN-γD. IL-11E. IL-289. 对进入新药临床试验的药物及病例选择应具备的条件，不正确的是A. 新药的化学结构或成分、毒性反应必须明确B. 为避免用药前治疗的影响，最好间隔6个月以上再开始临床试验C. Ⅰ、Ⅱ期临床试验应减少一些未知因素的影响，最好采用单一药物治疗D. Ⅲ、Ⅳ期临床试验必须有足够的病例数及严格的对照E. 所选的病例要有明确的病理细胞学诊断90. 乳腺癌患者中Her-2过度表达的比例是A. 10％～15％B. 15％～20％C. 20％～30％D. 30％～35％E. 35％～40％91. 试用新药时，需要提供的资料不包括A. 新药的化学成分和毒性试验的资料B. 新药的抗瘤谱C. 临床前动物实验的资料D. 肿瘤的生长速度及发展趋势E. 患者的经费来源情况92. 某治疗中心认为常规治疗2Gy×1次／天，每周5次×6周方案已经达到正常组织(α／β=8Gy)的耐受量，要设计一个可以相比的疗程，3Gy／次，3次／周，则需照射的次数约B. 18次C. 22次D. 28次E. 30次93. 不属于Ⅳ期临床试验目的的是A. 考察广泛使用条件下药物的罕见不良反应B. 确定不同患者人群的剂量方案C. 评价特殊人群中使用的受益-风险比D. 改进给药剂量E. 发现新的适应证94. 伊马替尼的适应证是A. 急性淋巴细胞白血病B. 非小细胞肺癌C. 胰腺癌D. 多发性骨髓瘤E. 胃肠间质瘤95. 关于新辅助化疗的描述不正确的是A. 可消灭微小转移灶B. 可缩小肿瘤，便于手术C. 化疗后临床和病理上的反应可帮助术后治疗方案的选择D. 可减少远处转移E. 对患者而言，除了化疗药物的不良反应外，没有其他风险96. 以下各项中不属于常规加速器QA项目的是( )A. 等中心精度B. 灯光野与照射野一致性C. 机架旋转精度D. 激光灯E. 楔形板97. 西妥昔单抗的作用靶点是A. CD20B. HER-2C. CD52D. VEGFE. EGFR98. 近距离放射治疗常为A. 单独使用B. 术后补充C. 术前放疗D. 外照射的补充E. 术中放疗99. 治疗恶性肿瘤或慢性肾病的贫血药物是A. G-CSFB. GM-CSFD. TPOE. IL-11100. 无病生存时间的计算方法是A. 从首次记录CR或PR的时间到证实的疾病进展的时间B. 从治疗开始到证实的疾病进展的时间C. 从病变消失到证实复发的时间D. 从治疗开始到死亡的时间E. 发病前的所有生存时间101. 我国现阶段在实施GCP方面还存在的问题不包括A. 一些申办者不了解自己在临床研究中的责任和义务B. 未经伦理委员会批准就开始实施临床试验或对方案随意进行改动C. 对严重不良事件隐瞒不报D. 研究记录保留不充分，保留时间不够长E. 在未获得患者知情同意的情况下，就开始进行临床试验102. 关于临床试验的说法正确的是A. Ⅰ期临床试验的受试者都是健康志愿者B. Ⅱ期临床试验是将药物用于患者志愿者，包括老人和儿童C. Ⅲ期临床试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验D. Ⅳ期临床试验的患者同样需要经过严格选择和控制E. 完成Ⅰ～Ⅳ期临床试验后才可提交报告，申请药品注册或上市许可103. 化疗药物中植物药主要作用于A. G0期B. G1期C. S期D. G2期E. M期104. 国家药品监督管理局于（）年把《药物临床试验管理规范》作为正式法规颁布A. 1995B. 1998C. 1999D. 2003E. 2005105. 医用直线加速器与电子感应加速器相比，具有的优点是( )A. 医用直线加速器的输出剂量相对较高，电子能谱好，体积小B. 医用直线加速器的输出剂量相对较低，电子能谱好，体积小C. 医用直线加速器的输出剂量相对较低，电子能谱差，体积小D. 医用直线加速器的输出剂量相对较高，电子能谱差，体积大E. 医用直线加速器的输出剂量相对较高，电子能谱差，体积小106. 我国第一个上市的基因治疗药物的效应基因是( )A. P53B. PUMAC. PTEND. hsp90107. 临床研究启动前必经批准A. 伦理委员会B. SFDAC. 医疗机构D. 申办者E. 以上都是108. 放射治疗外照射的临床剂量学原则不正确的是A. 靶区剂量要求准确B. 靶区内剂量分布要均匀，最高剂量与最低剂量的差异不能超过10％C. 靶区内剂量分布要均匀，最高剂量与最低剂量的差异不能超过20％D. 应尽量提高治疗区域内剂量，尽量使周围正常组织的剂量减少至最低程度E. 尽可能不照射或少照射肿瘤周围的重要器官109. 目前最常采用的自杀基因是( )A. P53B. RbC. HSV–TKD. GCVE. IL–2110. 良性肿瘤的外科治疗原则不正确的是A. 争取完整切除肿瘤B. 一旦发现切除的是恶性肿瘤，则应按恶性肿瘤重新处理C. 手术切除即可治愈，为节省患者费用无需送病理检查D. 手术切除后都应送病理检查E. 禁忌作肿瘤挖除术111. 平均致死剂量(Do)是指A. 杀死95％细胞的剂量B. 杀死80％细胞的剂量C. 杀死63％细胞的剂量D. 杀死37％细胞的剂量E. 杀死50％细胞的剂量112. 对放射敏感性的理解，正确的是A. 放射敏感性是指某一肿瘤能否被彻底治愈B. 放射敏感性越高的肿瘤，治疗效果越好C. 放射敏感性的主要影响因素包括：细胞的固有敏感性、乏氧细胞的比例以及放射损伤的修复D. 放射敏感性低的肿瘤放射治疗无效E. 以上说法都不对113. 脊髓压迫最常用且有效的抗肿瘤治疗方法是( )A. 化疗B. 手术C. 放疗D. 介入治疗E. 中药114. 在放射治疗过程中，氧效应的机制主要为A. 增加自由基产生B. 固定DNA损伤C. 减少肿瘤的加速再增殖D. 促进DNA损伤的修复E. 以上都不对115. 下列是放射线致细胞死亡的关键损伤为A. DSBB. SSBC. 碱基损伤D. DNA交联E. 细胞膜损伤116. 有关放射增敏剂与剂量效应曲线的描述，正确的是A. 放射增敏剂使肿瘤组织的量效曲线左移B. 放射增敏剂使正常组织的量效曲线右移C. 放射增敏剂使肿瘤组织的量效曲线上移D. 放射增敏剂使正常组织的量效曲线下移E. 以上说法都不对117. 下面射线不属于高LET射线的是A. 碳离子射线B. 中子射线C. γ射线D. 质子射线E. α粒子118. 在临床上，为了保证正常组织受量，下面指标主要作为正常组织的耐受剂量的是A. TD5／5B. TD5／10C. TD50／5D. TD90／5E. 以上都不对119. 线性能量传递(linear energy transfer，LET)是指A. 每单位径迹中心轴上长度介质吸收的能量B. 单位径迹长度介质吸收的能量C. 每单位径迹中心轴上长度发散的能量D. 高能射线在单位径迹中心轴上发散的能量E. 以上都不对120. 正常组织最小耐受剂量是指A. TD5／5B. TD50／5C. 正常组织不发生并发症的剂量D. 正常组织发生5％并发症概率的剂量E. 以上都不对121. 对射线高度敏感的组织是A. 血管B. 脊髓C. 眼球D. 肾组织E. 睾丸122. 表皮生长因子受体抑制剂相关皮肤不良反应分级标准不包括A. 皮肤损害范围B. 主观症状C. 对日常生活影响D. 继发感染E. 持续时间123. 抗癌药物的剂量强度是指A. 每次输注药物的剂量大小B. 每疗程所用药物的总量C. 各疗程用药剂量的总和D. 在全疗程中，平均每周每平方米体表面积的药物剂量E. 在全疗程中，平均每周的药物剂量124. 表皮生长因子受体抑制剂相关皮肤不良反应的中位出现时间是A. 1～2周B. 2～3周C. 3～4周D. 4～6周E. 6～8周125. 以下肿瘤引起的上腔静脉综合征可先做化疗的是( )A. 小细胞肺癌B. 恶性淋巴瘤C. 生殖细胞瘤D. 以上均是E. 以上均不是126. 以下关于低分割放射治疗(放疗)论述正确的是( )A. 主要用于对放疗敏感的肿瘤B. 主要用于对放疗抵抗的肿瘤C. 与肿瘤的放射敏感性无明显关系D. 在淋巴瘤的放疗中运用较多E. 在头颈部鳞癌的放疗中运用较多127. 现代肿瘤化疗治疗水平是A. 有些肿瘤单用化疗也能治愈B. 只要患者接受更多疗程的化疗，总能够治愈C. 只要患者能接受高剂量化疗就一定能治愈D. 化疗只具有姑息目的，不能够治愈肿瘤E. 化疗只有和手术、放疗联合才能治愈肿瘤128. 对于恶性肿瘤的根治性手术的切除范围，最恰当的是A. 手术中应尽可能扩大切除范围，以免复发B. 均应行根治性手术，清扫区域淋巴结C. 应根据肿瘤的大小来决定手术范围。

肝细胞癌相关信号通路及靶向治疗研究进展

肝细胞癌相关信号通路及靶向治疗研究进展
活 下 游 多种 信 号 如 Ｐ Ｉ ３ Ｋ ／ Ａｋ ｔ ／ ｍＴ ＯＲ、 Ｒａ ｓ ／ Ｒａ ｆ ／ ＭＥＫ ／ ＥＲＫ
Ｓ ｐ ｒ ｅ ｄ的 表 达 成 功 抑 制 ＨＣ Ｃ 细胞 的 增 殖 ． 这与 Ｅ Ｒ Ｋ 的 激 活 减 少有 关Ｉ ｓ ］ 因此 ． Ｓ ｐ ｒ ｅ ｄ不仅 可 作 为 ＨＣ Ｃ的 预 后 评 估 因子 ．
中高表 达 ．且这种 高表 达与晚期 阶段 并发 症 ，细胞 增殖水
平 及 肿 瘤分 化 水平 有 关 ［ ］ ；（ ２ ） Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 通 路 的 激 活 可 作 为 Ｈ Ｃ Ｃ患者 生存预 后 的预测 因素 『 ］ ：（ ３ ） Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ在 Ｈ Ｃ Ｃ 的 发
展 中作 用重 要 ． ． 研 究证 实肝 硬 化 患 者 血 、 组织中Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 水 平
和激 活程序 ［ 。被 激 活 的 Ｅ Ｒ Ｋ转位 至细胞核 内 ， 使 一 些 转
肝 癌 中最常见的一种类型 ， 也是 全球 癌性死亡 中最重要 的一 个 因素 。 目前治疗 方法有 多种 ， 包括 药物对 症治疗 、 手术 治 疗、 放射治疗 、 生物免疫治疗等 。 随着相关信号转导机制研 究
为Ｈ Ｃ Ｃ治 疗 的 潜在 靶 标
致的 Ｈ Ｃ Ｃ治 疗 中 ． 也 可考虑针 对 Ｅ Ｒ Ｋ 信 号 通 路
２ ． ３ 抑 制 剂 ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ ，ｏ ｎ ａ ｆ ａ ｒ ｎ ｉ ｂ， ｒ ｅ ｇ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ ． Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４均
是Ｒ Ａ Ｓ通 路 的 抑 制 剂 ， 正处于 Ｉ ／ Ⅱ期 临床 研 究 中 索拉 非 尼（ ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ ）目前 最 有 前 景 ， 可 抑 制 多种 激 酶 ， 除Ｒ ａ ｆ 激 酶 外， 还有 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 一 ２ ／ 一 ３ ，Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ — ｐ ，Ｆ ｉ ｔ 一 ３ ， ｃ — Ｋ ｉ ｔ等 ， 且 已 获 Ｆ Ｄ Ａ批 准治疗晚期 Ｈ Ｃ Ｃ ． ． Ｃ ａ ｂ ｒ ｅ ｒ ａ 等［ 在 Ⅲ 期 临 床 实验 中发

肝癌的免疫治疗与靶向治疗

肝癌的免疫治疗与靶向治疗

肝癌的免疫治疗与靶向治疗肝癌是一种具有高度侵袭性和复发性的恶性肿瘤，世界范围内都是一种常见的癌症类型。

尽管传统的手术切除、放疗和化疗等治疗方法可以在一定程度上控制疾病的进展，但肝癌的治疗仍然具有一定的局限性。

近年来，免疫治疗和靶向治疗作为新型的肝癌治疗策略，取得了一系列的突破，为患者提供了更有效的治疗选择。

一、免疫治疗在肝癌中的应用免疫治疗是通过调节机体免疫系统的功能，来抑制肿瘤的生长和扩散的一种治疗方法。

在肝癌的免疫治疗中，最主要的目标是恢复或增强患者自身的免疫应答，以增加对肿瘤的杀伤作用。

1. 免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是目前应用最广泛的免疫治疗方法之一。

肝癌细胞可以通过与免疫检查点分子的相互作用，来逃避免疫系统的攻击。

免疫检查点抑制剂可以抑制这种相互作用，恢复患者免疫系统对肿瘤的攻击能力。

例如，抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体在肝癌治疗中的应用已经取得了显著的临床效果。

2. T细胞疫苗T细胞疫苗是一种通过激活或扩增患者自身的肿瘤特异性T细胞，来增强免疫系统对肝癌的攻击能力的治疗方法。

通过提取患者的免疫细胞，体外培养后再重新注入患者体内，可以有效地提高自身免疫系统的杀伤活性。

该治疗方法在临床试验中也取得了一定的疗效。

二、靶向治疗在肝癌中的应用靶向治疗是一种通过干扰肿瘤特定的生物学过程，抑制肿瘤细胞增殖和生存的治疗方法。

靶向治疗与传统的化疗药物相比，更具有选择性和针对性，可以减少对正常细胞的毒副作用。

1. 靶向血管生成的药物肝癌是一种高度血管化的肿瘤，其生长和扩散过程中依赖于新血管形成。

靶向血管生成的药物可以抑制肝癌细胞周围的血管生长，切断肿瘤供血，从而达到抗肿瘤的效果。

目前，抗血管生成靶向药物如索拉菲尼已经被广泛应用于肝癌的治疗中。

2. 激酶抑制剂激酶抑制剂是一类可以抑制癌细胞内信号传导通路的药物。

这些信号通路在肝癌发生发展中起着关键的作用。

通过使用激酶抑制剂，可以有效地抑制肝癌细胞的生长和扩散。

肝癌靶向治疗的新方法

肝癌靶向治疗的新方法

肝癌靶向治疗的新方法肝癌是一种恶性肿瘤，由于发现较晚、易转移等原因，其治疗效果很不理想。

近年来，随着生物技术的发展，肝癌的靶向治疗方式越来越受到关注。

本文将阐述肝癌靶向治疗的新方法，以及它们的优缺点和未来的发展前景。

一、肝癌靶向治疗的新方法1、免疫治疗免疫治疗是一种通过逆转肝癌对免疫系统的压制，从而增强免疫系统抗击肝癌的能力的方法。

目前，最有前途的免疫治疗手段是以PD-1、PD-L1蛋白结构为标的的抗体免疫反应治疗。

这些抗体的作用是抑制PD-1或PD-L1信号途径，从而增强肝癌细胞的免疫杀伤作用。

2、靶向治疗靶向治疗是一种针对肝癌细胞上的特定分子靶标进行的治疗方法。

目前一些已上市的药物，如埃克替尼、索拉非尼、利妥昔单抗等，都属于靶向治疗药物。

3、基因治疗基因治疗是一种借助基因工程技术，对肝癌基因进行改造，以达到治疗肝癌的目的。

目前，基因治疗主要有三种方法：1）对基因靶标进行敲除/过度表达；2）基因工程制造诱导细胞凋亡；3）向肝癌细胞输送抑癌基因。

二、肝癌靶向治疗的优缺点1、优点与传统的放疗、化疗和手术治疗方法相比，肝癌靶向治疗具有以下优点：（1）靶向治疗会更好地打击肝癌细胞，减少副作用。

（2）靶向治疗不仅更有效，而且在多种肝癌的治疗方面可行。

（3）在治疗晚期肝癌时，靶向治疗确实需要更少的时间。

（4）与传统方法相比，靶向治疗的副作用更小。

2、缺点与传统方法相比，肝癌靶向治疗也存在一些缺点：（1）新型靶向药物的研发周期长，技术难度大。

（2）靶向治疗并不适用于所有肝癌患者，特异性较强，治疗范围有限。

（3）目前靶向药物呈现出肝毒性、肾毒性、免疫抑制等各种潜在的副作用。

三、未来发展前景肝癌靶向治疗未来的发展前景是令人充满期待的。

随着生物技术的不断进步，新型靶向药物的研究和开发将成为靶向治疗的重要发展方向。

同时，与传统方法相比的高效、低毒性的特点，将会成为新型肝癌治疗方案的主要优势。

总之，肝癌靶向治疗是肝癌治疗领域的重要进展，虽然在临床实践中还面临许多挑战，但随着科学技术的进步，它将成为肝癌治疗的重要手段。

老年肝癌患者系统治疗策略

老年肝癌患者系统治疗策略

老年肝癌患者系统治疗策略
孙伊婷;滕赞;刘云鹏;曲秀娟
【期刊名称】《医药导报》
【年(卷),期】2024(43)3
【摘要】衰老是促进慢性肝病不同阶段发展的主要风险因素,与肝细胞癌的发生密切相关,老年和年轻肝癌患者的临床病理学特征及肿瘤微环境有显著区别。

肝癌系统治疗领域发展日新月异,免疫检查点抑制剂联合靶向治疗极大改善了晚期肝癌患者的预后。

老年肝癌患者治疗决策的选择需要考虑年龄相关的独特问题,在决策前需进行充分沟通和必要评估。

通过大型临床研究的年龄亚组分析,可以推测老年肝癌患者能够从免疫联合治疗中获益,不应将高龄作为治疗策略选择的限制因素。

然而,将临床试验中获得的疗效和安全性数据外推到真实世界中的老年人群具有一定局限性,针对老年肝癌患者的最佳诊疗方案仍有待大规模前瞻性临床研究进一步探索。

【总页数】6页(P374-379)
【作者】孙伊婷;滕赞;刘云鹏;曲秀娟
【作者单位】中国医科大学附属第一医院肿瘤内科;辽宁省肿瘤药物与生物治疗重点实验室;辽宁省恶性肿瘤临床医学研究中心
【正文语种】中文
【中图分类】R735;R979.1
【相关文献】
1.自体细胞因子诱导的杀伤细胞联合肝癌靶向治疗对老年肝癌患者生活质量的影响
2.射频消融治疗老年和非老年肝癌患者的临床比较分析
3.老年肝癌患者肝癌切除术后早期肠内营养支持治疗的临床价值
4.自体细胞因子诱导的杀伤细胞联合肝癌靶向治疗对老年晚期肝癌患者生活质量的影响
5.射频消融治疗老年和非老年肝癌患者疗效比较
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

最新：靶向免疫联合局部治疗中晚期肝细胞癌中国专家共识2023

最新：靶向免疫联合局部治疗中晚期肝细胞癌中国专家共识2023

最新：靶向免疫联合局部治疗中晚期肝细胞癌中国专家共识20231、HCC靶免及靶免联合局部治疗的概述共识1:HeC靶免联合局部治疗的定义。

靶免联合局部治疗主要指在靶向药物［多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TK1）或抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体］与ICI联合的基础上，同时结合介入、放疗等局部治疗手段，以提高中晚期HCC治疗有效率的综合治疗。

2、HCC靶免联合局部治疗的适用人群及管理共识2:CN1C分期为1b、I1a、∏b.Ina期无法接受或拒绝接受根治性治疗的HCC患者，可在肝脏局部治疗的基础上联合靶免治疗。

CN1C分期为Inb期（有肝外转移）的HCC患者、主要肿瘤负荷在肝脏或寡转移患者、广泛转移的HCC患者为缓解症状、改善生活质量、维持脏器功能、解除危及生命的因素等，均可在靶免治疗的基础上联合局部治疗（证据等级2,推荐A1（参考结直肠癌肝转移的寡转移定义为转移部位≤2个，总的转移数量≤5个，转移部位主要在内脏器官，包括肝、肺、淋巴结、卵巢等）共识3:根据肿瘤分期、患者一般情况、器官功能综合评估，经过多学科协作诊疗（MDT）讨论，确定靶免联合局部治疗的应用时机；每6~8周复查增强CT或增强MRI,结合血清学肿瘤标志物、血生化等指标，根据疾病状态动态调整治疗方案及周期；转化成功的患者，建议及时进行根治性手术（证据等级2,推荐Ah3、HCC靶兔联合局部治疗方式的选择对于靶免联合局部治疗的方式,目前尚无统一推荐。

结合《原发性肝癌诊疗指南（2023年版）》推荐：临床实践中医生最常选择抗血管生成靶向药物（多靶点TKI、抗VEGF单克隆抗体）+ICI作为系统治疗组合，同时结合疾病分期及患者一般情况、经济情况等因素，选择联合TACE.HAIC.局部消融（RFA、MWA s Cryo-A\放疗（IMRT、SBRT s射波刀、忆90）等局部治疗。

3.1HCC靶免联合TACE治疗共识4:CN1C分期Ina〜HIb期不适合根治性手术的HCC患者在初始治疗时可进行靶免联合TACE治疗;CN1C分期Ib~IIb期不适合根治性手术的HCC患者经过2~3次TACE治疗后，肿瘤仍继续进展，应考虑联合靶免治疗［10-11］（证据等级3,推荐B13.2HCC靶免联合HA1C治疗共识5:肿瘤负荷大和边界不清的CN1C 分期∏b期HCC、伴有门静脉癌栓（尤其Vp3∕Vp4型）和/或肝静脉癌栓的CN1C分期Ina期HCC、肿瘤主要局限于肝内的CN1C分期Inb期HCC 患者可考虑采用靶免联合HAIC治疗。

  1. 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
  2. 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
  3. 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

腺相关病毒介导的肝细胞癌靶向治疗策略高三星, 蔡双凤*, 许瑞安(华侨大学生物医学学院, 分子药物教育部工程研究中心, 福建省分子医学重点实验室,厦门市海洋与基因工程药物重点实验室, 福建厦门361021)摘要: 肝细胞癌是最为常见的肝脏原发性肿瘤, 也是致死率居第二位的癌症。

随着分子生物学的发展, 基因治疗成为有治愈癌症潜力的新途径。

腺相关病毒以其较高的感染率、低致病性和低免疫原性等优势成为最有前景的基因治疗载体。

靶向基因治疗能实现目的基因的靶向表达, 避免对非靶向器官的毒性作用而弥补了传统腺相关病毒在基因治疗中的不足。

本文就近年来肝细胞癌发病机制、腺相关病毒的生物学特点及其介导的靶向治疗肝细胞癌策略做一综述, 为肝细胞癌靶向基因治疗的进一步研究提供参考。

关键词: 肝细胞癌; 分子机制; 腺相关病毒; 靶向治疗; 基因治疗中图分类号: R735.7 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2017) 09-1359-07The strategies of targeting therapy of hepatocellular carcinomaby adeno-associated virusGAO San-xing, CAI Shuang-feng*, XU Rui-an(Engineering Research Center of Molecular Medicine of Ministry of Education, Key Laboratory of Fujian Molecular Medicine, Key Laboratory of Xiamen Marine and Gene Drugs, School of Biomedical Sciences, Huaqiao University, Xiamen 361021, China)Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common liver cancer, which is also the second leading cause of death in cancer. With the development of molecular biology and technology, gene therapy has become a new potential method to treat the cancer. As a viral gene-delivery system, the adeno-associated virus (AAV) is the most promising delivery vehicle for its high efficiency of infection, low pathogenicity and low immunogenicity. However, AAV has a wide range of host that may lead to side effects. Targeted gene therapy can achieve site-specific and high efficient gene expression, which avoids toxicity of systemic and non-targeted gene expression to improve the safety and efficacy of gene therapy. In this review, we provide an overview of the pathogenesis of HCC and the characteristics of AAV. Moreover, we discuss the targeting strategies currently employed in the gene therapy for HCC with a focus on targeting the transductional, transcriptional and post- transcriptional levels. New strategies are proposed for improving the quality of life and survival rate of patients with HCC.Key words: hepatocellular carcinoma; molecular mechanism; adeno-associated virus; targeted therapy; gene therapy收稿日期: 2017-04-01; 修回日期: 2017-05-09.基金项目: 国家自然科学基金资助项目(81271692); 福建省青年科技人才创新项目(2017J05052); 厦门市科技计划项目(3502Z20141015); 华侨大学科研启动费项目−引进人才类(15BS414); 华侨大学研究生科研创新能力培育计划资助项目. *通讯作者 Tel / Fax: 86-592-6162998, E-mail: caisf@DOI: 10.16438/j.0513-4870.2017-02992015年我国约有47万肝癌新增患者(约占全球60%), 42万人死于肝癌[1]。

在全球肝癌的癌症发病率居第5位, 癌症致死率列第2位[2]。

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC) 是最为常见的原发性肝癌, 占肝癌的90%左右[3]。

在临床上, 肝细胞癌手术切除率低, 可供肝移植的配体极少, 对放、化疗敏感性差, 术后易转移和复发, 且预后极差[4], 因此迫切需要新的治疗方法。

近年来, 随着分子生物学的发展和基因工程技术的日臻成熟以及对癌症发病机制研究的不断深入, 癌症的基因治疗已经发展成为继肝移植、手术切除和放化疗后的新方法[5]。

腺相关病毒载体具有持续性表达且能克服其他病毒载体高免疫原性与随机整合到宿主基因而致瘤的缺点等诸多优点, 广泛用于科研和临床的基因治疗而备受青睐[6]。

但腺相关病毒载体存在组织细胞靶向性不高, 易造成非靶组织或细胞的不良反应, 而限制了它的应用和发展。

如何改造和修饰腺相关病毒载体使其能靶向治疗癌症成了肿瘤基因治疗中极有意义的研究热点。

1肝细胞癌的发病机制HCC主要由乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、黄曲霉素、过量饮酒、无机砷和非酒精性肝脏脂肪性变及过度肥胖等原因引起[7−9]。

其发生、发展和转移, 与体内控制生长、凋亡的单个或多个基因突变、细胞信号传导通路激活或抑制等密切相关。

遗传谱系追踪技术分析发现: 自我更新与分化的肝癌细胞源自成熟的肝细胞而非肝干细胞[10]。

同时基因组分析为HCC发生和进展的主要驱动因子提供了清晰指导。

研究发现HCC发病涉及的基因与信号通路(图1) 主要有: 影响染色质重塑基因(AT-rich interaction domain, ARID) 和肿瘤抑制基因(cellular tumour antigen p53, TP53) 的失活; 人端粒维持基因(human telomere reverse transcriptase, hTERT) 和细胞增殖分化基因(catenin beta-1, CTNNB1) 的活化; Ras/PI3K/mTOR信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、Notch信号通路和氧化应激通路激活; TNF信号通路的抑制等[3,11−13]。

HCC发病机制的研究为HCC的基因治疗指明了方向。

2 腺相关病毒的特性2.1腺相关病毒生物学特征腺相关病毒(adeno-associated virus, AA V) 是一类无被膜的线性单链DNA病毒。

基因组中有两个分别编码复制相关蛋白(replication-associated protein, Rep) 与衣壳蛋白(capsid protein, Cap) 的开放阅读框, 其中, Rep蛋白与腺相关病毒的复制、整合和包装等生命周期有关, Cap蛋白是AA V包装成完整病毒必需的衣壳蛋白[14]。

迄今, 已经发现了13种血清型的AA V病毒和100多种不同基因亚型的重组腺相关病毒(recombinant adeno-associated virus, rAA V), 各血清型的来源和受体及辅助受体有所不同, 且不同血清型AA V的组织趋向性有很大差别[6, 15]。

2.2 AA V作为基因治疗载体的优势AA V作为一种理想基因治疗载体具备多种优势: ①制备工艺成熟。

三质粒共转染悬浮HEK293细胞的rAA V生产系统, 已成为视网膜新生血管和B型血友病等的Ⅰ期临床批量生产的规范[16]; ②AA V可在宿主细胞内稳定表达外源基因。

AA V介导的目的基因在辅助病毒的帮助下, 复制、包装并表达目的基因[14]; ③ AA V无明显致病性。

AA V是一种缺陷型病毒, 不能独立复制, 在无辅助病毒时, 只能整合在宿Figure 1The major mutated genes and pathways recurred in hepatocellular carcinoma (HCC)高三星等: 腺相关病毒介导的肝细胞癌靶向治疗策略·1361·主细胞染色体中, 呈“潜伏”状态; ④AA V基因组长约4.7千碱基(kilobase, kb), 其包装容量约为5 kb 的DNA片段; ⑤定点特异性整合。

AA V可定点整合至人染色体的19 q13.3-qter区域, 从而避免基因随机整合而引起的抑癌基因失活或原癌基因激活而导致癌症发生; ⑥宿主范围广, 不仅可感染分裂期细胞, 对非分裂期细胞也较敏感。

3 AA V载体介导的HCC靶向策略组织或细胞靶向性是基因治疗安全、高效和准确的重要保障。

基因治疗的靶向性策略可以分为以下3个水平: 基因转导水平靶向、基因转录水平靶向和转录后调控水平靶向。

3.1转导靶向性策略AA V通过识别靶细胞表面的受体和/或共受体后黏附到细胞表面, 而后经过受体介导的细胞内吞作用内化, 最后, 在辅助病毒或质粒的协助下, 完成基因的复制和转录。

AA V转导细胞的效率与其感染宿主细胞的过程密切相关, 而转导效率主要受衣壳蛋白结构与受体的影响。

3.1.1 AA V衣壳蛋白靶向改造针对AA V与靶细胞识别、内化等过程的关键衣壳蛋白, 将AA V各功能区经基因重组编辑方法进行结构改造与修饰, 使AA V不同血清型具有新的趋向性和组织亲嗜性并提高AA V对靶细胞的转导率(图2A1)。