浙江震元股份有限公司 关于丁二磺酸腺苷蛋氨酸原料药及注射

注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸的不良反应及配伍禁忌分析汤迎爽; 康阿龙; 张苏蘅; 查晶; 王晓妮; 石丰豪【期刊名称】《《中国药业》》【年(卷),期】2019(028)021【总页数】4页(P67-70)【关键词】注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸; 药品不良反应; 配伍禁忌; 合理用药【作者】汤迎爽; 康阿龙; 张苏蘅; 查晶; 王晓妮; 石丰豪【作者单位】中国人民解放军空军第九八六医院药剂科陕西西安 710054【正文语种】中文【中图分类】R969.3; R975+.5注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸是目前临床治疗胆汁淤积的首选药，主要用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积，以及妊娠期肝内胆汁淤积，胆汁淤积型肝炎、急性黄疸型肝炎的治疗［1-3］。

国内目前批准上市的产品只有 2个，原研药思美泰（Transmetil，意大利雅培公司Hospira S.P.A.）和喜美欣（浙江海正药业有限公司）。

药品说明书描述“即使长期大量应用亦未见与本品相关的不良反应，改变用药习惯或增加用药剂量同样未见不良反应的报告”，且无配伍禁忌的说明。

但随着临床应用病例的增加，陆续有注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸导致不良反应（ADR）的个案报道和大量联合用药中的配伍禁忌报道。

本研究中对国内近年来关于注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸所致ADR的报道及联合用药的配伍禁忌进行分析，为临床安全使用提供参考。

1 资料与方法以关键词“注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸”检索全国图书馆联盟全文数据库和中国知网（CNKI）的中国医院知识总库（CHKD）内2006年至2016年的资料，共收集相关文献84篇，其中ADR 9篇，联合用药配伍禁忌28篇。

详见表1。

以11例ADR作为分析依据，自行建立数据库，设定序号、年龄、性别、过敏史、用法用量及配伍输液，ADR累及器官、临床表现、发生时间、治疗和预后等，并进行分类统计、分析。

以涉及的16种药品作为分析依据，参照《新编药物学》的药品分类，分析联合用药中配伍禁忌发生的配伍反应及原因。

关于丁二磺酸腺苷蛋氨酸原料药研发工作的几点建议审评五部康建磊李志万王鹏卓宏腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAM）是蛋氨酸与ATP形成的一种中间物质，为存在于人体内的一种生理活性分子，也称活性甲硫氨酸。

SAM在体内参与很多代谢途径，通过转甲基化、转硫化和多胺合成等发挥作用，表现出广泛和多样的治疗作用，对肝功能紊乱、抑郁症、关节炎等均有一定的疗效。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸是腺苷蛋氨酸的一种稳定性复盐，目前国内尚无药用的丁二磺酸腺苷蛋氨酸原料药上市，其肠溶片和粉针已有进口，规格均为500mg，商品名为思美泰，适应症为肝炎、肝硬化所致的胆汁郁积等疾病。

现有多家研制单位申报丁二磺酸腺苷蛋氨酸的原料药和制剂，我们在审评过程中发现部分问题具有普遍性，以下就丁二磺酸腺苷蛋氨酸原料药研发及资料申报中需关注的药学问题提几点建议，供大家参考。

一、制备工艺文献报道的腺苷蛋氨酸制备工艺大致分为以下三种：1）化学合成法：以S-腺苷同型半胱氨酸和甲基供体（CH3I）合成腺苷蛋氨酸。

由于产率较低，且产物的立体构型无选择性，很少使用。

2）酶促转化法：利用腺苷蛋氨酸合成酶（腺苷转移酶）催化底物L-蛋氨酸和ATP生成腺苷蛋氨酸。

3）微生物发酵法：利用某些微生物（尤其是酵母菌的一些菌株）在含有一定量L-蛋氨酸的培养基中生长时，在细胞内能够积累较高浓度的腺苷蛋氨酸的特点，通过发酵制备腺苷蛋氨酸。

目前申报资料中较常见的问题是仅对工艺过程简单地描述、罗列，未进行相应的质控，药品质量的控制不仅仅是终产品的质量标准控制，制备工艺的起始物控制以及工艺过程的控制也是药品质量控制的重要组成部分。

例如，在微生物发酵法中，应对发酵菌株进行鉴定（可请有关权威部门进行），并进行生物学和遗传稳定性研究；发酵过程中会产生大量副产物和代谢产物，应分析可能产生的杂质的种类和性状，制定针对性的纯化工艺和质控指标，纯化工艺的可行性可根据每步纯化操作前后相应杂质的变化情况来评价。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸【用法用量】每天500～1000mg，肌肉或静脉注射【注意事项】注射用冻干粉针须在临用前用所附溶剂溶解。

静脉注射必须非常缓慢。

【不良反应】即使长期大量应用亦未见与本品相关的。

改变用药习惯或增加用药剂量同样未见的报告。

【禁忌】对本品过敏者【适应症】1.适用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积。

2.适用于妊娠期肝内胆汁淤积。

【药物相互作用】未进项该项试验且无可靠文献参考【药理毒理】1.腺苷蛋氨酸是人体组织和体液中普遍存在的一种生理活性分子。

它作为甲基供体(转甲基作用)和生理性巯基化合物(如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等)的前体(转硫基作用)参与体内重要的生化反应。

在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。

只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内，这些反应就有助于防止肝内胆汁淤积。

2.现已发现，肝硬化时肝腺苷蛋氨酸的合成明显下降，这是因为腺苷蛋氨酸合成酶(催化必需氨基酸蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化)的活性显著下降(约50%)所致。

这种代谢障碍使蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化减少，因而削弱了防止胆汁淤积的正常生理过程。

结果使肝硬化患者饮食中的蛋氨酸血浆清除率降低，并造成其代谢产物，特别是半胱氨酸、谷胱甘肽和牛磺酸利用度的下降。

而且这种代谢障碍还造成高蛋氨酸血症，使发生肝性脑病的危险性增加。

有研究证明体内蛋氨酸累积可导致其降解产物(如硫醇，甲硫醇)在血中的浓度升高，而这些降解产物在肝性脑病的发病机理中起重要作用。

由于腺苷蛋氨酸可以使巯基化合物合成增加，但不增加血循环中蛋氨酸的浓度，给肝硬化患者补充腺苷蛋氨酸可以使一种在肝病时生物利用度降低的必需化合物恢复其内源性水平。

3.肝内胆汁淤积：肝内胆汁淤积可能是急性和慢性肝病的并发症，而且不管它们的病因如何，这种并发症都可能发生。

这是由于肝细胞分泌胆汁减少，因而本应随着胆汁被清除的物质在血液中聚积，特别是胆红素，胆盐和各种酶。

注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸【药品名称】通用名称：注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸英文名称：Ademetionine 1,4-butanedisulfonate for Injection【成份】化学成份为1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸。

【适应症】适用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积。

适用于怀胎期肝内胆汁郁积。

【用法用量】初始医治：利用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，天天500 - 1000mg，肌肉或静脉注射，共两周。

维持医治：利用丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片，天天1000 - 2000mg，口服。

【不良反映】即便长期大量应用亦未见与本品相关的不良反映。

改变用药适应或增加用药剂量一样未见不良反映的报告。

对本品专门灵敏的个体，偶可引发日夜节律紊乱，睡前服用催眠药可减轻此病症。

以上病症均表现轻微，不需中断医治.另外，假设显现其它病症，请与医生联系。

【禁忌】对本品过敏者。

【注意事项】注射用冻干粉针须在临用前用所附溶剂溶解。

静脉注射必需超级缓慢。

有血氨增高的肝硬化前及肝硬化患者必需在医生指导下服用本品，并注意血氨水平。

请不要利用过时药品。

请远离热源。

假设粉针安瓿由于贮存不妥而有微小裂口或暴露于热源，结晶由白色变成其它颜色时，应将本品连同整个包装去药房退换。

对驾驶或操作机械的能力无阻碍。

【特殊人群用药】儿童注意事项：未进行该项实验且无靠得住参考文献。

怀胎与哺乳期注意事项：本品可用于怀胎期和哺乳期。

老人注意事项：未进行该项实验且无靠得住参考文献。

肺炎来讲，有着非常重要的作用［２］。

ＩＣＵ重症老年病患免疫预防。

对ＩＣＵ重症老年病患的免疫预防应利用粒细胞中的刺激因子以及免疫球蛋白，相关细菌疫苗和γ干扰素来进行。

粒细胞中的刺激因子可以在最大程度上减少病患肺部受外界感染的机率。

γ干扰素可以增加病患自身免疫能力，而免疫球蛋白对革兰阳性菌有着很强的作用性，可以保证病患不受感染。

而相关细菌疫苗能够降低病患祸患肺炎的概率。

参　考　文　献［１］　申玉敏，邢胜军，王新杰．急诊呼吸机相关性肺炎病原菌分析［Ｊ］．河北医药，２０１２（３４）：１０２２－１０２３．［２］　郭振辉，邓青南，孙杰，等．老年重症肺炎并呼吸机相关性肺炎的病原学观察［Ｊ］．第三军医大学学报，２０１２（２９）：１９８８－１９９１．（收稿日期：２０１４－０９－３０）糖皮质激素联合思美泰治疗胆汁瘀积型肝炎陈康雄【摘要】　目的　探讨糖皮质激素联合思美泰治疗胆汁瘀积性肝炎的临床疗效。

方法　选取２０１０年１２月至２０１３年１２月我院接收的４８例胆汁瘀积性肝炎患者为研究对象，依循随机平均分配原则将其分为对照组和观察组，对照组单行糖皮质激素治疗，观察组进行糖皮质激素联合思美泰治疗。

比较两组患者肝功能各项指标变化情况及临床治疗效果。

结果　比较两组患者治疗后肝功能各项指标变化情况，观察组各项指标减低幅度显然大于对照组，比较差异具有统计学意义（P＜０．０５）；比较两组患者临床治疗效果，观察组总有效率为９５．８％，对照组为７５．０％，差异明显，具有统计学意义（P＜０．０５）。

结论　糖皮质激素联合思美泰治疗胆汁淤积型肝炎，有助于改善患者肝功能，且临床疗效较好，具推广意义。

【关键词】　糖皮质激素；　思美泰；　胆汁瘀积性肝炎 胆汁淤积型肝炎是指因多种原因致胆汁分泌减少，致使未能有常量胆汁进入十二指肠，且促使胆汁成分返流至血液内的一种病症，临床多表现皮肤瘙痒、黄疸等症状。

传统诊疗方法多以保肝降酶为主，但是退黄速率较慢，临床效果不明显。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸对肝切除术后的保肝作用万叔良;梁志波;杨小林【摘要】目的探讨丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸对肝切除术后的保肝作用.方法选择在中国人民解放军252医院行肝切除的74例患者作为研究对象,随机分为对照组和观察组,各37例.对照组患者给予常规的保肝治疗.观察组患者在常规的保肝治疗的基础上,加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸治疗.结果治疗后,2组患者丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase,AST)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin,DBIL)指标与治疗前相比均有所上升,差异具有统计学意义(P＜0.01).治疗后1、3、7d,观察组患者ALT、AST指标低于对照组患者ALT、AST指标,差异具有统计学意义(P＜0.05).术后7d,观察组ALT指标＜60患者率为67.57％高于对照组ALT ＜60U/L患者比率35.14％,差异具有统计学意义(P＜0.01).结论丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸可有效缓解患者在肝切除术后的肝酶水平的显著升高,缓解其肝功能损害,对于患者术后肝脏功能的恢复具有重要意义.【期刊名称】《中国生化药物杂志》【年(卷),期】2015(000)002【总页数】4页(P119-122)【关键词】肝切除术;丁二磺酸腺苷蛋氨酸;熊去氧胆酸;保肝【作者】万叔良;梁志波;杨小林【作者单位】中国人民解放军252医院肝胆外科,河北保定071000;中国人民解放军252医院肝胆外科,河北保定071000;中国人民解放军252医院肝胆外科,河北保定071000【正文语种】中文【中图分类】R687.4目前，肝部分切除术仍是原发性肝癌、肝内胆管结石等病症的主要治疗方式[1]。

受各方面因素影响，患者术后血清转氨酶可能出现短暂性升高，会损害患者的肝功能，严重影响患者的生命健康[2]。

注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸Ademetionine 1,4-Butanedisulfonate for Injection【成份】化学名称：(±)-5'-[(R)-[(R)-3-氨基-3-羧丙基]甲磺基]-5'-脱氧腺苷1，4-丁烷二磺酸盐化学结构式：分子式：C15H23N6O5S+ ·C4H9O6S2- ·0.65C4H10O6S2分子量：758.55注射用溶剂：L-赖氨酸、氢氧化钠和注射用水。

【性状】本品为白色冻干块状物。

【适应症】·适用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积。

·适用于妊娠期肝内胆汁郁积。

【规格】0.5g（以腺苷蛋氨酸计）【用法用量】初始治疗：使用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，每天500 - 1000mg，肌肉或静脉注射，共两周。

静脉注射必须非常缓慢。

维持治疗：使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片，每天1000 - 2000mg，口服。

【不良反应】即使长期大量应用亦未见与本品相关的不良反应。

改变用药习惯或增加用药剂量同样未见不良反应的报告。

对本品特别敏感的个体，偶可引起昼夜节律紊乱，睡前服用催眠药可减轻此症状。

以上症状均表现轻微，不需中断治疗。

另外，若出现其它症状，请与医生联系。

抑郁症患者使用本品出现自杀意识/观念或行为者极为罕见。

（有关情况请参阅注意事项及其中的预防措施）。

【禁忌】对本品过敏者。

【注意事项】➢注射用冻干粉针须在临用前用所附溶剂溶解。

静脉注射必须非常缓慢。

➢请不要使用过期药品。

请远离热源。

若粉针安瓿由于储存不当而有微小裂口或暴露于热源，结晶由白色变为其它颜色时，应将本品连同整个包装去药房退换。

➢对驾驶或操作机械的能力无影响。

➢配伍禁忌：本品不应与碱性溶液或含钙的溶液混合。

➢本品在国外用于抗抑郁治疗时，增加了以下注意事项：➢自杀/自杀观念➢抑郁症与自杀观念、自伤和自杀行为（自杀/相关的事件）的风险增高相关联。

这种自杀的危险一直都随抑郁症存在，直到抑郁症病情暂时得到缓解和减轻。

注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备及稳定性研究
赵鹏;王东凯;王丽君;苏娟娟;张春叶;薛梅妍
【期刊名称】《沈阳药科大学学报》
【年(卷),期】2006(23)5
【摘要】目的制备注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸及其注射用溶剂并考察其稳定性。

方法以含量、有关物质、酸碱度为指标,筛选处方及制备工艺;考察了3批样品的稳定性。

结果最佳处方为丁二磺酸腺苷蛋氨酸500.0 g、甘露醇200.0 g、磷酸36.1 mL、磷酸氢二钠59.1 g,以该处方制备的3批样品在市售包装条件下经加速、室温留样试验考察,质量稳定。

结论处方设计合理,工艺可行。

【总页数】5页(P265-268)
【关键词】丁二磺酸腺苷蛋氨酸;注射剂;稳定性
【作者】赵鹏;王东凯;王丽君;苏娟娟;张春叶;薛梅妍
【作者单位】沈阳药科大学药学院;沈阳沃森药物研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R94
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1.注射用尼扎替丁制备及质量稳定性研究 [J], 彭捷;占生龙;王永夏;彭凤
2.注射用伊维菌素亚微乳的制备及其稳定性研究 [J], 赵永星;张雪晓;孙倩;赵阳;刘卫晶;陈五常
3.注射用醋酸奥曲肽制备、质量控制及稳定性研究 [J], 凌敏文
4.注射用尼扎替丁制备及质量稳定性研究 [J], 彭捷; 占生龙; 王永夏; 彭凤
5.不同工艺制备注射用氨曲南的稳定性研究 [J], 吕露阳;王光明;钟丕;徐恒;田贵容因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。