腺苷蛋氨酸作用机制解读

vs PH+BSO
*
*
*
PH+B
PH+SAM
Δ
Δ PH+GSH
* *
Δ Δ#
PH+BSO PH+BSO+SAM PH+BSO+GSH
PH：部分肝切；B：缓冲液 ; SAM：腺苷蛋氨酸 ; GSH,：谷胱甘肽; BSO：丁硫氨酸亚砜胺
Milan Holecˇeka, Frantisˇek Skopeca, Ludeˇk Sˇpronglb. Influence of Buthionine Sulfoximine, S-Adenosylmethionine and Glutathione on Liver Regeneration Following Partial Hepatectomy. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 2000; 50 (II):1093-1098
没有腺苷蛋氨酸 预处理的细 胞图片可观察到：随着环孢 霉素A浓度的增高，细胞内 结构遭受严重破坏（细胞内 结构不透明，呈现白色模糊 状）；肌动蛋白含量较正常 对照组显著下降，表明细胞 骨架也遭受破坏。
经过腺苷蛋氨酸 预处理的细胞 图片可观察到：细胞内结构显 影透明，说明胞膜完整，胞内 结构没有受到破坏。还有，肌 动蛋白含量和正常对照组类似。 说明腺苷蛋氨酸 有效保护细胞 骨架功能。
腺苷蛋氨酸的六大作用—解毒，提高内源性血清 谷胱甘肽水平，抵抗氧化应激
9 7.4
8 6.21
7
GSH(mmol/L)
6
5
4
3
2
1
0
治疗前
治疗4周后
用腺苷蛋氨酸对14例因各种药物引起的肝损害患者给予治疗，连续静脉给药800mg/d，3周。观察谷胱甘
肽水平变化情况
王雪明,魏荣,李楠 等. 腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损害疗效与血液中GSH变化关系.中国基层医药.2002；9(6):497-498
腺苷蛋氨酸的六大作用-抗氧化，减少肝细胞损伤
ROS水平变化百分比（%）
腺苷蛋氨酸显著降低经乙醇处理肝细胞的ROS水平
20
15
正常对照
10
5
*
*
* *
*
*
腺苷蛋氨酸+乙醇 乙醇
0 0.5
1
2
4
活性氧物质（ROS）
6
8
小时
* P<0.05 vs单用乙醇组
Cabrales-Romero Mdel P,Márquez-Rosado L,Fattel-Fazenda S,et al. S-adenosyl-methionine decreases ethanol-induced apoptosis in primary hepatocyte cultures by a c-Jun N-terminal kinase activity-independent mechanism. World J Gastroenterol .2006 March 28; 12(12): 1895-1904
18
腺苷蛋氨酸的六大作用—抗纤维化
——提高IL-10浓度
腺苷蛋氨酸组IL-10浓度明显增高
1200 1000
* *
IL-10的浓度（pg/ml）
800
600
*
腺苷蛋氨酸组
对照组 400
* P<0.05
200
IL-10：白介素-10
0
2
4
8
16
24
脂多糖刺激时间（小时)
在RAW264.7的胞株中，使用脂多糖刺激后，观察加入/不加入腺苷蛋氨酸后IL-10水平。 注：IL-10主要由TH2细胞，巨噬细胞，星状细胞，肝细胞等产生，有证据表明IL-10通过多种途径阻止纤维化 进程，予以外源性IL-10对CCL4诱导的肝纤维化有明显的拮抗作用。
Ramírez T, García-Montalvo V, Wise C ,et al.S-Adenosyl-L-Methionine is able to reverse micronucleus formation induced by sodium arsenite and other cytoskleton disrupting agents in cultured human cells. J Mutat Res. 2003 Jul 25;528(1-2):61-74
内容纲要
3：三大作用机制 6：六重临床获益作用 0：良好的临床安全性
SAMe是存在于人体组织的一种生理活性分子
• SAMe 是存在于人体组织的一种生理活性分子，是由 SAMe合成酶催化蛋氨酸和ATP而合成的。
硫基供体
丙氨基供体
思美泰说明书
甲基供体
S-腺苷甲硫胺酸的结构
腺苷蛋氨酸的代谢途径
腺苷蛋氨酸的六大作用—有效保护细胞骨架——微丝
次毒覃环肽荧光素标记的F-肌动蛋白微丝，共聚焦显微镜图片
无SAMe预处理
1mmol/L SAMe 预处理15 分钟后
对照组
CyA 组 (100 nmol/L） CyA 组 500 nmol/L CyA 组 (100 nmol/L） CyA 组 500 nmol/L
腺苷蛋氨酸作用机制解读
腺苷蛋氨酸——独特360多重作用
独特的作用机制 改善患者的情绪
保护肝细胞膜 保护细胞骨架
• 抗氧化，减少肝细胞损伤 • 解毒，抵抗有害物质对肝细胞的损害 • 修复肝细胞，改善膜流动性，提高Na+
－K+-ATP酶活性，修复细胞骨架等， 改善肝细胞功能 • 促进肝细胞再生 • 抗肝纤维化，延缓肝病进程 • 增加胰岛素敏感性，改善脂质代谢
微丝是细胞骨架组成部分。此研究中F-肌动蛋白微丝含量由双细胞连接处荧光量/总荧光量算得。
Irene D. Roma´N, Gerald D. Johnson , Roger Coleman.S-Adenosyl-L-Methionine Prevents Disruption of Canalicular Function and Pericanalicular Cytoskeleton Integrity Caused by Cyclosporin A in Isolated Rat Hepatocyte Couplets.Hepatology .1996;24(1):134-140
腺苷蛋氨酸的六大作用 保护细胞骨架——微管
对照
SAMe
2h 亚砷酸钠10μM SAMe 17nM
成纤维细胞 荧光显微镜
亚砷酸钠
亚砷酸钠+SAMe
亚砷酸钠处理的细胞 微管形态紊乱；同时 用腺苷蛋氨酸处理的 细胞则保留有正常的 微管形态，同正常对 照组。
人体细胞实验中腺苷蛋氨酸逆转亚砷酸钠和其他细胞骨架损伤物质引起的微核形成。
半胱氨酸
谷胱甘肽
腺苷蛋氨酸的三大机制
机制
转硫基
腺苷蛋氨酸
3 大机制 转甲基
转丙氨基
终产物
Baidu Nhomakorabea
还原型谷胱甘肽
甲基化合物
聚胺合成(如亚精胺+精胺)
作用
解毒，抗氧化
调节细胞膜流动性
促进肝细胞再生
1.Anstee QM , Day CP. S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: A review of current evidence and clinical utility.J Hepatol. 2012;57:1097-1109
转丙氨基
去羧基腺苷蛋氨酸
腐胺
精胺
亚精胺
亚精胺
5’甲硫腺苷
促进正常肝 细胞再生
转甲基
腺苷蛋氨酸
CH3
磷脂、神经递质 DNA、蛋白质
PPi ATP
蛋氨酸
S腺苷同型半胱氨酸
转硫基
半胱氨酸
VB12
四氢 叶酸
甲基四 硫酸根 氢叶酸
解毒，抗氧化
合成磷脂酰胆碱 维持Na+-K+-ATP酶活性
胱硫醚 调节细胞膜
流动性
结果：结晶氨基酸组胆汁流动及 Na+-K+-ATP酶活性较对照组均显 著降低（P均<0.05），而加入思 美泰后可恢复其胆汁流速及Na+K+-ATP酶活性，提示思美泰通过 保护细胞膜脂质环境维持正常肝脏 细胞膜Na+-K+-ATP酶活性而改善 胆汁形成和/或分泌。
Belli DC,Fournier LA ,Lepage G ,et al.Sadenosylmethionine prevents total parenteral nutritioninduced cholestasis in the rat. journal of Hepatology 1994;21:18-23
2.Lu SC , Mato JM. S-adenosylmethionine in liver health,injury, and cancer. Physiol Rev .2012;92: 1515–1542 3.Williams AL, Girard C, Jui D, et al.S-adenosylmethionine (SAMe) as Treatment for Depression: A Systematic Review. Clin Invest Med. 2005; 28 (3): 132–139. 4.思美泰产品说明书，H20140261
腺苷蛋氨酸的转甲基作用
激素
腺苷蛋氨酸 CH3
神经递质
细胞膜磷脂
蛋白
磷脂酰胆碱的合成 膜磷脂的甲基化
维持Na+－K+ ATP酶活性
改善细胞膜的流动性，促进胆汁分泌
核酸
腺苷蛋氨酸的转硫基作用
硫酸盐 胆汁酸的摄取
腺苷蛋氨酸 腺苷同型半胱氨酸
同型半胱氨酸 半胱氨酸 谷胱甘肽 抗氧化
CH3 牛磺酸 胆汁分泌
转甲基 转硫基 转丙氨基
CFDA批准用于妊娠期 肝内胆汁淤积
Teodoro Bottiglieri. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside—molecular basis of a pleiotrophic molecule.Am J Clin Nutr, 2002;76(suppl):1151s-7s
腺苷蛋氨酸的六大作用 ——促进肝细胞再生
有丝分裂指数
(每1000个肝细胞发生有丝分裂的细胞数)
35
30
25
20
15
10
5
0
ΔΔ
剖腹
SAMe在早期即显著增加肝细胞有丝分裂活性， 而外源性GSH反而抑制肝细胞再生
18h
24h
30h
* *
*Δ
*P<0.05， vs.剖腹手术 ΔP<0.05， vs PH+B #P<0.05，PH+BSO+GSH或PH+BSO+ SAMe
腺苷蛋氨酸的六大作用—解毒，提高内源性血清 谷胱甘肽水平，抵抗氧化应激
转硫基作用
与自由基和重金 属结合
腺苷蛋氨酸
腺苷同型半胱氨酸 同型半胱氨酸 半胱氨酸 谷胱甘肽
CH3
腺苷蛋氨酸，
修复肝细胞，
促进内源性
谷胱甘肽的
生成，持续
解毒抗氧化。
DNA甲基化
转化为无毒物质， 排出体外
解毒，抗氧化
Teodoro Bottiglieri. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside--molecular basis of a pleiotrophic molecule.Am J Clin Nutr, 2002;76(suppl):1151s-7s.
腺苷蛋氨酸的六大作用—改善膜流动性， 提高Na+－K+-ATP酶活性
三组大鼠 对照组n=6 结晶氨基酸组n=6 结晶氨基酸+思美泰组n=6
**P＜0.025， VS control及Travasol+ SAMe ***P＜0.005，VS control及Travasol+ SAMe Travasol:结晶氨基酸溶液
腺苷蛋氨酸的转丙氨基作用
鸟氨酸
腺苷蛋氨酸 腺苷蛋胺 MTA
腺苷蛋氨酸 腺苷蛋胺 MTA
腐胺 亚精胺 精胺
MTA：5-脱氧5-甲基硫代腺苷
促进正常肝细胞再生
腺苷蛋氨酸的六大作用
抗氧化，减少肝细胞损伤 解毒，抵抗有害物质对肝细胞的损害 修复肝细胞，改善膜流动性，提高Na+－K+-ATP酶活性，修复细胞骨架， 改善肝细胞功能 促进肝细胞再生 抗肝纤维化，延缓肝病进程 增加胰岛素敏感性，改善脂质代谢
和处理组继续培养。
a图：未处理对照培养液 培养4d；b图：添加5mM腺苷蛋氨酸 培养4d
Matsui H, Kawada N.Effect of S-adenosyl-l-methionine on the activation, proliferation and contraction of hepatic stellate cells. European Journal of Pharmacology. 2005;509: 31– 36
腺苷蛋氨酸的六大作用—延缓纤维化进程 ——抑制肝星状细胞的活化
腺苷蛋氨酸对初代培养的肝星状细胞形态学的影响
肝星状细胞活化增殖
肝星状细胞趋于静止
未处理对照培养液 培养4d
添加5mM腺苷蛋氨酸 培养4d
从完整鼠肝中分离的新鲜肝星状细胞用加入10%胎牛血清/DMED(二甲基甲酰胺)培养24小时后，分为对照组