注射剂——中药药剂学教学教案

第八章注射剂（附：滴眼剂）分值：2-5分考试大纲——33大考点此章3最：章节最多、考点最多、分值最多第一节概述学习要点：1.注射剂的特点2.注射剂的分类一、注射剂的含义与特点注射剂：药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。

四个优点：1.药效迅速，作用可靠2.适用于不宜口服的药物3.适用于不能口服给药的病人4.可以产生局部、定位或延长药效的作用5.有些可用于疾病诊断四个缺点：1.使用不便2.注射疼痛3.使用不当时，有一定危险性——安全性不及口服制剂4.制备过程复杂：制剂技术和设备要求较高二、注射剂的分类第二节热原学习要点：1.热原的来源及致热特点2.热原的基本性质3.污染热原的途径4.去除热原的方法5.热原检查法与细菌内毒素检查法及其应用一、热原及其基本性质1.热原致热能力最强：革兰阴性杆菌所产生的热原热原反应：含热原的输液注入人体约半小时后，病人所出现的寒颤、高热、出汗和恶心呕吐，严重者出现昏迷、休克，甚至危及生命的现象。

大致可认为：内毒素=热原=脂多糖2.热原的基本性质（1）耐热性（2）滤过性1-5nm，可通过一般滤器，甚至是微孔滤膜，孔径小于1nm的超滤膜可除去热原。

（3）水溶性：可溶于水，其浓缩的水溶液带有乳光。

（4）不挥发性：具有不挥发性，但可溶于水蒸气所夹带的雾滴而带入注射用水中。

因此，蒸馏水器上附有隔沫装置。

（5）被吸附性：可被活性炭、离子交换树脂、石棉板等吸附。

（6）其他：能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波等所破坏。

二、注射剂中污染热原的途径与去除方法★1.污染热原的途径（1）从溶剂中带入（主要原因）（2）从原辅料中带入（3）从容器、用具、管道与设备中带入（4）制备过程中污染（5）从输液器中带入（用于静脉注射或静脉输液的注射剂应作热原检查）2.去除热原的方法除去容器或用具上热原的方法：（1）高温法：250℃，30min（2）酸碱法：重铬酸钾硫酸清洁液、稀氢氧化钠溶液除去药液或溶剂中热原的方法：（3）吸附法：活性炭具有较强的吸附热原作用，同时兼有脱色、助滤作用。

《中药制剂技术》课程-微教材教材、中药注射剂相关技术文献资料、生产工艺要求、工艺规程等专业知识，多媒体（大于反渗透膜，小于微孔滤膜），可除去水中的胶体微粒、细菌、病毒、热原、蛋白质等高分子有机物，但无除盐作用。

⑥纯化水生产系统的基本要求纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。

用作溶剂、稀释剂或精洗用水，一般应临用前制备。

储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，如采用不低于316L不锈钢制作，内壁需经电抛光并钝化处理等。

管道的设计和安装应避免死角、盲管，应规定储罐和管道清洗、灭菌周期。

水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。

应定期监测纯化水的水质，并有相应的检验记录。

按照书面规程定期清洗、灭菌纯化水储罐和输送管道，并有相应记录。

书面规程还应详细规定纯化水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。

⑦纯化水的质量要求《药典》二部中纯化水的质量标准是：氨≤%；硝酸盐≤%；亚硝酸盐≤%；重金属≤%；微生物限度：细菌、霉菌和酵母菌总数<100个/ml；氯化物、硫酸盐与钙盐、、二氧化碳、易氧化物、不挥发物应符合同版药典纯化水项下的有关规定。

（3）注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素的试验要求。

注射用水应符合《药典》二部注射用水项下的规定。

注射用水可作为配制注射剂和滴眼剂的溶剂或稀释剂，静脉用乳状液型注射剂的水相及用于注射用容器的精洗。

注射用水《药典》二部规定用蒸馏法制备，也有采用反渗透法和综合法制备。

①蒸馏法是目前常用的方法，制备的注射用水质量可靠，但制备过程耗能较多，设备不便移动。

蒸馏法制备注射用水是将纯化水先加热至沸腾，使之气化为蒸汽，然后将蒸汽冷凝成液体。

气化过程中，水中含有的易挥发性物质挥发逸出，而含有的不挥发杂质及热原，仍然留在残液中，因此以饮用水为水源经蒸馏冷凝得到的水为蒸馏水，以纯化水为水源经蒸馏冷凝得到的水为注射用水。

蒸馏法的设备式样很多，构造各异。

第八章注射剂（附眼用溶液剂）学习提示：本章内容包括基本要求、热原、注射剂的溶剂、注射剂的附加剂、中药注射剂的制备、输液剂、其他注射剂、注射剂的质量要求与检查、眼用溶液。

重点内容有热原、注射剂的附加剂。

一、注射剂的特点与分类【考点1】含义中药注射剂系指药材提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液和临用前配成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。

【考点2】特点药效迅速，作用可靠；适用于不宜口服的药物制剂；适用于不能口服的病人；可以产生局部定位或延长药效的作用；有些注射剂可用于疾病诊断；注射使用不便，注射时疼痛，使用不当有一定危险性；制备过程比较复杂，制剂技术和设备要求较高。

【考点3】分类注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液。

★二、热原及其基本性质【考点1】含义热原是一种能引起恒湿动物体湿异常升高的致热物质。

是微生物的代谢产物。

热原致热作用最强的是革兰阴性杆菌。

真菌、病毒也能产生热原。

内毒素是导致热原反应的最主要致热物质。

内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的高分子复合物，多存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。

其中脂多糖（LPS）是内毒素的主要成分，具有特别强的致热活性。

【考点2】基本性质水溶性；耐热性；不挥发性；滤过性；被吸附性；热原能被强酸、强碱、氧化剂、超声波等所破坏。

【考点3】污染热原的途径溶剂；原辅料；容器、用具、管道与设备；制备过程；输液器。

【考点4】除去热原的方法吸附法；超滤法；离子交换法；凝胶滤过法；反渗透法；高温法；酸碱法。

三、热原与细菌内毒素检查方法的特点与应用★【考点1】家兔致热试验法测定结果客观准确，是法定的方法。

适用于大多数制剂的热原检查，但不宜用于放射性药剂、肿瘤抑制机等，操作繁琐、费时。

【考点2】鲎试验法测定快捷、简便、灵敏。

适用于生产过程中的热原控制以及不能应用家兔进行热原检测的品种。

应注意防止产生假阳性或假阴性。

四、注射剂的溶剂【考点1】制药用水的种类及其应用1、饮用水药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗。

注射剂概述教案教案标题：注射剂概述教案教案目标：1. 了解注射剂的定义、分类和用途。

2. 掌握注射剂的常见类型及其特点。

3. 了解注射剂的使用方法和注意事项。

教学重点：1. 注射剂的分类和用途。

2. 常见注射剂的类型及其特点。

3. 注射剂的使用方法和注意事项。

教学难点：1. 注射剂的使用方法和注意事项。

2. 不同注射剂类型的特点和适用范围。

教学准备：1. 讲义或幻灯片。

2. 注射剂样本或图片。

3. 模拟注射剂使用的实践工具。

教学过程：Step 1：导入（5分钟）引导学生回忆已学过的关于药物剂型的知识，例如片剂、胶囊剂等，并与注射剂进行对比，引出注射剂的概念。

Step 2：讲解注射剂的定义和分类（15分钟）通过讲义或幻灯片，向学生介绍注射剂的定义和分类，包括根据给药途径的分类（皮下注射、肌肉注射、静脉注射等）和根据药物状态的分类（溶液剂、悬浮剂、乳剂等）。

Step 3：介绍常见注射剂的类型及特点（20分钟）详细介绍常见注射剂的类型，如水溶液注射剂、油溶液注射剂、混悬液注射剂等，并对每种类型的特点进行解释和举例说明。

Step 4：讲解注射剂的使用方法和注意事项（20分钟）向学生展示注射剂样本或图片，讲解注射剂的使用方法，包括选择适当的注射部位、消毒操作、注射技巧等。

同时，提醒学生注意注射剂的保存条件和过期时间等注意事项。

Step 5：实践操作（20分钟）分发模拟注射剂使用的实践工具，让学生进行实践操作，包括正确选择注射部位、模拟消毒操作和注射技巧等。

Step 6：总结与拓展（10分钟）总结注射剂的概述内容，并鼓励学生进一步了解不同注射剂类型的适用范围和相关研究进展。

教学延伸：1. 学生可自行查阅相关文献，深入了解不同注射剂类型的临床应用和安全性。

2. 可组织学生进行小组讨论，分享自己在注射剂使用中的经验和注意事项。

教学评估：1. 课堂提问：针对注射剂的分类、用途和使用方法进行提问，检查学生的理解程度。

注射剂（附眼用制剂）北京中医药大学蔡程科内容概述注射剂输液中药注射剂注射用无菌粉末眼用制剂其它概述灭菌或无菌制剂体内、创面、粘膜注射剂概述注射剂（para + entern = parenteral injection）俗称针剂，系指药物制成的供注入人体的灭菌或无菌制剂,包括真溶液、乳浊液和混悬液，以及临用前配置成溶液或混悬液的灭菌粉末或浓缩液。

由药物、溶剂、附加剂及特制容器组成。

注射给药对抢救，是临床不可替代的给药途径。

脂质体、微球、纳米微粒等新型系统的研究是注射给药系统的未来发展方向。

05版药典对注射剂定义及收载中药品种05版药典：药材经提取、纯化后制成的供注入人体内的溶液、乳状液及供临用前配制成的粉末或浓溶液的无菌制剂。

分为注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液。

1、灯盏细辛注射液2、清开灵注射液3、止喘灵注射液4、注射用双黄连（冻干）注射剂的分类1、分散系统分类溶液型：水针、油性注射剂混悬型：一般只供肌注乳剂型：静脉营养脂肪乳剂无菌粉末型注射剂的分类2、给药途径分类皮内注射（intradermal）穿过表皮层到真皮内，0.05～0.2ml皮下注射（subcutaneous）：皮下脂肪组织，1～2ml肌内注射（intramuscular）：1～5ml静脉注射（intravenous）：n～几千ml，一般水溶液或d ave<1.0μm 的乳液，不可溶血及使蛋白沉淀脊髓腔注射（vertebra caval）：脊椎四周蛛网膜下腔内，< 10ml，等渗，pH5～8，缓慢动脉内注射（intra-arterial）：靶区动脉末端，造影或栓塞剂其他：心内，关节内，穴位，鞘内等注射剂的特点优点：①药效迅速，作用可靠②适用于不宜口服的药物制剂（破坏、消化道刺激）③适用于昏迷、不能吞咽或其他消化系统障碍的患者④可使某些药物发挥定位、定向的药效，局麻药缺点：①使用不便，注射时疼痛②使用不当有一定危险性③制备过程比较复杂，制剂技术和设备要求较高质量要求无菌：无活体细菌及芽孢无热原：特别是静脉和脊髓腔给药澄明度及不溶性微粒：不得有肉眼可见的异物，微粒（10～15μm以上）易造成栓塞pH值：4～9，脊椎腔5～8渗透压：等渗（或略高渗），低渗溶血；大输液要等张安全性：刺激性、溶血试验、过敏实验等，尤其含有非水溶剂及附加剂稳定性：有明确的有效期其他：重金属、砷盐、草酸盐、蛋白、鞣质等热原（pyrogen）1、定义：注射后能引起恒温动物特殊致热反应的物质。

中药药剂学教案1.课程简介中药药剂学是以中医药理论为指导，运用现代科学技术，研究中药药剂的配制理论、生产技术、质量控制和合理应用等内容的一门综合性应用技术科学。

《中药药剂学》是中药专业的专业核心课，它不仅与本专业的各门基础课、专业基础课和其他专业课有着密切的联系，而且与中药工业化生产和临床医疗密切相关，也是连接中医与中药的纽带，是实现中药现代化的重要组成部分。

通过本门课程的课堂讲授、实验教学和教学实习，使学生能够掌握中药常用剂型的概念、特点、制备工艺和质量控制等的基础理论、基本知识和技能，掌握现代药剂学的有关理论与技术；熟悉药剂常用辅料，专用设备的基本构造、性能及使用保养方法等内容；了解国内外药剂学研究新进展。

为今后从事中药新药的研制开发和解决药剂生产中有关技术问题奠定较坚实的基础。

使用教材名称：中药药剂学主编：杨明出版社：中国中医药出版社出版年月：2012.07.参考书目:1.杨桂明. 中药药剂学人民卫生出版社.2010.9.1.2.张兆旺主编. 中药药剂学. 北京：中国中医药出版社，2007.3.1.1.1教学目及任务本门课程在教学过程中要求，要保持中医药理论体系的特点，加强中药传统理论知识与现代科学技术的有机结合，药剂理论知识与实际操作技能相结合，继承传统药剂与发展现代剂型相结合，尽量避免与其他学科不必要的内容重复。

本门课程大致分为4大部分，第一部分为“中药调剂”；第二部分以“药剂制备基础”为主，配合散剂、浸出药剂、液体药剂等剂型；第三部分为“中药剂型”，基本上按液体、半固体、固体、气体剂型顺序编排；第四部分为“药物制剂新技术、新制剂与疗效”为中药现代化研究打下初步基础。

随着中药药剂现代化发展，教学内容不断增加。

由于本课程学时总数严重不足，为满足培养人才的需要，在完成本大纲教学基本要求和内容的前提下，讲课学时、实验教学、教学方法及教学顺序，可根据各学期情况适当调整。

1.2学时分配教材章节课题授课周次授课课时课时累计1 绪论 12 22 中药调剂 1 1 33 药剂卫生 1 1 45 粉碎与筛析 2 2 66 浸提、分离与浓缩、干燥 2 2 87 浸出药剂 3 2 108 液体药剂 3 2 129 注射剂 4 2 1410 外用膏剂 4 1 1511 栓剂 4 1 1612 胶剂 5 1 1713 散剂 5 1 1814 丸剂 5 2 2015 颗粒剂 6 1 2116 胶囊剂 6 2 2217 片剂 6 2 2418 气雾剂7 1 2519 其它剂型7 1 2620 药物制剂新技术7 2 2821 中药制剂的稳定性8 2 3022 生物药剂学8 2 32复习9 2 342.教学内容及教学要求2.1第一章绪论教学目的与要求:掌握中药药剂学含义；剂型选择原则；药典的性质、作用，《中国药典》版次；中药药剂学常用的术语（剂型、制剂、方剂、成药等）。

一、注射剂制备的工艺流程原辅料的准备与处理、配制、灌封、灭菌、检查和包装;二、中药注射剂原料的准备配制原料的形式：①以中药中提取的单体有效成分为原料②以中药中提取的有效部位为原料③中药中提取的总提取物为原料现状一中药材的预处理药材原料必须确定品种与来源,鉴定符合要求后,预处理挑选、洗涤、切制、干燥、粉碎、灭菌;二中药注射用原液的制备1、要求：最大限度地除去杂质,保留有效成分;2、提取与纯化路线选择依据：1根据处方组成中药物所含成分的基本理化性质；2结合中医药理论确定的功能主治与现代药理研究；3处方的传统用法、剂量；4制成注射剂后应用的部位与作用时间;3、用途：可供配制注射剂成品用的原液或相应的干燥品;4、制备方法：1蒸馏法：本法提取挥发性成分;如：柴胡、野菊花、鱼腥草、艾叶、徐长卿、防风、细辛、大蒜、薄荷、荆芥等均宜用蒸馏法提取有效成分;方法：系指将药材粗粉或薄片放入蒸馏器内,加水适量,待充分吸水膨胀后,加热蒸馏或通水蒸气蒸馏,收集馏出液;若药材中有效成分为挥发油或其他挥发性成分,则可存在于馏出液内;为提高蒸馏效率和防止有效成分被热破坏,也可采用减压蒸馏法;影响蒸馏提取的主要因素：浸泡时间、加水倍量、蒸馏时间;注意：①挥发油饱和水溶液澄明度较差时,加少量精制滑石粉或硅藻土吸附滤过,还可加适量增溶剂;②蒸馏法制得的原液,不含或少含电解质,渗透压偏低,直接配制需要加适量的氯化钠调整渗透压;2水提醇沉法本法适用于成分即溶于水又溶于醇,利用在水中不溶或乙醇中不同溶解度的特性;方法：处方中药材加水煎煮,提取出有效成分,如：生物碱盐、苷类、有机酸类、氨基酸、多糖类等；同时也提出一些水溶性杂质,如：淀粉、蛋白质、粘液质、鞣质、色素、无机盐等;若往水煎液中加入适量乙醇,可以改变杂质溶解性能而将杂质部分或全部除去;当乙醇浓度达到60%～70%时,除鞣质、树脂等外,其他杂质已基本上沉淀而除去;如果分2～3次加入乙醇,浓度又逐步提高,最终达到75%～80%,则除去杂质的效果更好;药液醇沉时,一般放置12～24小时或24小时以上,若能低温冷藏则更有利于杂质的充分沉淀;水煎液往往还含有一些水不溶性杂质,醇沉也难以除去,应在醇沉、滤过、回收乙醇后,再加水混匀,冷藏24小时,又可除去一些杂质;如此醇、水交替处理,杂质除得完全,有利于提高注射液的澄明度;注意：鞣质、水溶性色素、树脂不能完全除去;3醇提水沉法本法适用于成分即溶于醇又溶于水;方法：将中药原料用一定浓度的乙醇用渗漉法、回流法提取,即可提取出生物碱及其盐、苷类、挥发油及有机酸类等；虽然多糖类、蛋白质、淀粉等无效成分不易溶出,但树脂、油脂、色素等杂质却仍可提出;为此,醇提取液经回收乙醇后,再加水处理,并冷藏一定时间,可使杂质沉淀而除去;40%～50%的乙醇可提取强心苷、鞣质、蒽醌及其苷、苦味质等；60%～70%乙醇可提取苷类；更高浓度乙醇则可用于生物碱、挥发油、树脂和叶绿素的提取;注意：①鞣质、水溶性色素、树脂不能完全除去;②脂溶性色素较多,溶液颜色较深;4双提法蒸馏法与水醇法的结合;如果处方内药材既需要挥发性成分,又需要不挥发性成分时,可采用“双提法”;双提法是先将药材用蒸馏法提出挥发性成分,再以水提醇沉法或其他方法提取不挥发性成分,最后将两部分合并,供配注射液用;5超滤法中药水煎液中有效成分的分子量多在1000以下,而一般无效成分鞣质、蛋白质、树脂等分子量较大,在常温和一定压力下外源氮气压或真空泵压,将中药提取液通过一种装有高分子多微孔膜的超滤器,可达到去除杂质,保留有效成分的目的;常用的高分子膜有醋酸纤维膜CA膜、聚砜膜PS膜等;通常选用截留蛋白质分子量为10000～30000的膜孔范围,用于中药注射剂的制备;本法的特点是：①以水为溶剂,保持传统的煎煮方法；②操作条件温和,不加热,不用有机溶剂,有利于保持原药材的生物活性和有效成分的稳定性；③易于除去鞣质等杂质,注射剂的澄明度和稳定性较好;此外,尚有透析法、离子交换法、有机溶剂萃取法、树脂吸附法、酸碱沉淀法、反渗透法、石硫法、离子交换法可供选用;三除去注射剂原液中鞣质的方法：1、鞣质性质：鞣质多元酚的衍生物,中药植物药材中广泛存在,即溶解于水又溶解于醇,有较强的还原性,在酸、酶、强氧化剂存在或加热时,可发生氧化、水解、缩合反应,生成不溶性物质;2、除鞣质目的：①一般纯化方法不容易除尽,经灭菌会产生沉淀,影响澄明度,制剂的稳定性差;②鞣质与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白,注射时刺激疼痛,往往在注射部位结成硬块;除去鞣质通常用下列几种方法;3、除鞣质方法：1明胶沉淀法与改良明胶沉淀法明胶是一种蛋白质,与鞣质在水溶液中能形成不溶性的鞣质蛋白,因而可除鞣质,该反应在～时最灵敏;①明胶沉淀法：在中药水煎浓缩液中,加入2%～5%明胶溶液,至不产生沉淀为止,静置、滤过除去沉淀,滤液浓缩后,加乙醇,使含量达75%以上,以除去过量明胶;②改良明胶沉淀法：水煎液浓缩,加入2%～5%明胶后稍经放置,不须滤过即再加入乙醇至含酸量达70%～80%,静置过夜,滤过即得,该法可降低明胶对中药中黄酮类成分和蒽醌类成分的吸附作用;2醇溶液调pH值法碱性醇沉法将中药的水煎液浓缩加入乙醇,使其含酸量达80%或更高,冷处放置,滤除沉淀后,用40%氢氧化钠调至pH为8,此时鞣质生成钠盐且不溶于乙醇而析出,经放置,即可滤过除去;注意：醇浓度与PH越高,除鞣越多;但有些酸性成分会被除掉;醇溶液调PH不易超过8;3聚酰胺除鞣质法聚酰胺又称锦纶、尼龙、卡普隆,是由酰胺聚合而成的高分子化合物;分子内含有许多酰胺键,可与酚类、酸类、醌类、硝基类化合物形成氨键而吸附这些物质;鞣质为多元酚的衍生物,亦可被吸附,从而达到除去的目的;注意：硝基化合物、酸类成分、醌类成分也可成氢键吸附;4铅盐沉淀法醋酸铅在水溶液或醇溶液中能沉淀有机酸、酸性皂苷、树脂、鞣质、色素、蛋白质等;碱式醋酸铅还能沉淀出某些含有醇基、酮类、醛基类物质,以及黄酮类、中性皂苷和少数生物碱;本法是利用此性质用铅盐从提取液中沉淀出有效成分或分离除去杂质;由于铅盐对人体有害,溶液中过量的铅必须除尽;除铅的常用方法有：①硫酸和硫酸钠法；②硫化氢法;5其他方法酸性水溶性沉淀法、超滤法等;三、注射剂的容器与处理一注射剂容器的种类：按其质地可分为玻璃容器和塑料容器两类;分装剂量不同可分为单剂量装小容器、多剂量装容器及大剂量装容器三种;目前,单剂量装小容器仍以安瓿为主;1、单剂量容器：安瓿2、多剂量容器：3、大剂量容器：二注射剂容器的质量要求①应无色透明需避光的注射剂可用棕色、洁净、无污物附着;②具较高的化学稳定性,不改变药液的pH值,又不易被药液腐蚀;③具有足够的机械强度,抗冲击强度,能耐受热压灭菌所产生的压力差,减少生产、贮运中的破损;④熔点较低,易于熔封;⑤不得有气泡、麻点与砂粒;玻璃容器要达到以上要求,关键决定于玻璃的理化性质;而玻璃的理化性质又取决于其化学组成及其熔合情况即玻璃的结构;目前制造安瓿根据组成可分：中性玻璃、含钡玻璃、含锆玻璃三种;中性玻璃化学稳定性较好,可作为pH接近中性或弱酸性注射剂的容器；含钡玻璃的耐碱性能好,可用作碱性较强注射剂的容器；含锆玻璃系含少量锆的中性玻璃,具有更高的化学稳定性,耐酸、耐碱性均好;目前国内推广应用,为今后发展重点的是刻痕色点曲颈易折安瓿;塑料容器,必须进行相应的稳定性试验;三安瓿的质量检查依据中国药典；1、物理检查①外观：安瓿的身长、身粗、丝粗、丝全长等符合规定；外观无歪丝、歪底、色泽、麻点、砂粒、疙瘩、细缝、油污及铁锈粉色等;②清洁度：将洁净烘干的安瓿,灌入合格的注射用水,封口;经检查合格者用121℃、30分钟热压灭菌,再检查澄明度应符合规定;③耐热性：将洗净的安瓿,灌注射用水,熔封,热压灭菌后检查安瓿破损率,1～2mL的安瓿不超过l%,5～20mL安瓿不超过2%;2、化学检查①耐酸性：取安瓿110支,洗净烘干,灌入L盐酸液至正常装量,封口,剔除含玻璃屑、纤维及白点等异物的安瓿,置121℃热压灭菌30分钟,取出检查,全部安瓿均不得有易见的脱片;②耐碱性：取安瓿220支洗净,烘干,分别注入%氢氧化钠溶液至正常装量,熔封,剔除含有玻璃屑、纤维及白点等异物的安瓿,121℃热压灭菌30分钟,取出检查,全部安瓿均不得有易见到的脱片;③中性检查：取安瓿11支,用煮沸过的冷蒸馏水洗净;10支安瓿中注入甲基红酸性溶液至正常装量,熔封;另1支安瓿注入甲基红酸性溶液10mL与L氢氧化钠液混合液至正常装量,熔封;将上述10支安瓿121℃热压灭菌30分钟,放冷,取出与未经热压的安瓿内溶液比较,其色不得相同或更深;3、装药试验：进一步考察容器与药物有无相互作用;四安瓿的处理安瓿一般须经切割→圆口→灌水蒸煮→洗涤→干燥或灭菌等工序;1、安瓿的切割与圆口：空安瓿带有细长的颈丝,必须切割至适当的同一长度,瓶口整齐、无缺口、裂口、双线,才可应用;既可手工切割小批量生产,也能用机器切割安瓿自动切割机;在安瓿切割后,颈口截面粗糙,留有细小玻璃屑,为了使安瓿颈截面光滑,防止灌注药液时玻璃屑落入,用强烈火焰喷烤安瓿割颈的截面,使截面玻璃熔融光滑,该操作称为圆口;国内生产时安瓿瓶口已做处理,不需切割与圆口;2、安瓿的洗涤：将已圆口的安瓿中灌满蒸馏水、去离子水或%～%的盐酸溶液,于100℃蒸煮30分钟,使玻璃表面的硅酸盐水解,除去微量的碱和金属离子,此过程称为“灌水蒸煮”;蒸煮后的安瓿再行洗涤;大量生产时多采用甩水法或气水加压喷射法;5mL以下的安瓿;甩水法用安瓿灌水机将安瓿灌满滤清的蒸馏水,然后用甩水机将水甩出,如此反复数次即可洗净;气水加压喷射法系将加压滤过的去离子水或蒸馏水与经过处理已洁净的压缩空气,由针头交替倒喷入安瓿内,借助洗涤水与压缩空气交替数次的强烈冲洗,以洗净安瓿;此法效果颇佳,更适用于5mL以上的安瓿或其他玻璃容器;3、安瓿的干燥与灭菌：将洗净的安瓿倒置在铝盘中,送入烘箱于100℃以上干燥;用于无菌操作下灌封的安瓿需在200℃以上干热灭菌45分钟,以杀灭微生物和破坏安瓿中可能污染的热原;常用的灭菌烘箱有：隧道式红外线烘箱、电热红外线隧道式自动干燥灭菌机、电热远红外线隧道式自动干燥灭菌机等;安瓿干燥灭菌后,应密闭保存,并及时应用;存放空间应有洁净空气保护,时间不得超过24个小时;此外,有些有条件厂家,将安瓿制造与灌封结合起来,新制成的安瓿在密封状态下立即或在短时间内提供给注射剂车间灌封,这样可免除割、圆、水洗操作,只采用洁净空气吹洗即可;还有一种密封安瓿,使用时在净化空气下用火焰开口,直接灌封,这样可免去洗瓶、干燥、灭菌等工序;四、注射剂的配液与滤过：一注射液的配制1、配液室的洁净要求配液室的环境、设计要求、通风降温及空气灭菌等均应符合药品生产管理规范;室内用具应力求简单,工作台面要求便于清洁和灭菌;地面要平整,工作时保持潮湿,防止尘土飞扬；工作后保持干燥,避免霉菌滋生;2、原料投料量的计算：1按有效成分或有效部位投料,可按百分浓度表示：适用于有效成分已明确,并已提取出单体者,可注明每毫升注射液内含单体多少克、毫克或微克;例如丹皮酚注射液每毫升含丹皮酚5mg.2按总提取物的百分浓度或每毫升含总浸出物的量表示：适用于干燥提取物未制成单体的配制的注射液,例如毛冬青注射液每毫升中含毛冬青提取物18～22mg.3按每毫升注射液相当于多少克中药材来表示：适用于有效成分不明确的中药注射液,例如用200g中药材经提取精制后,配成100ml注射液,即lml注射液相当于2g中药材;3、配液用具的选择与处理：配液用具应采用由中性硬质玻璃、搪瓷、耐酸耐碱的陶瓷及无毒聚氯乙烯、聚乙烯等塑料制成的;不宜用铝制品;玻璃器皿和容器可用清洁液处理后,再以自来水刷洗,最后用注射用水荡洗干净;塑料容器及管道可先用较稀的清洁液处理后,再以自来水刷洗,然后用注射用水抽洗数次;乳胶管一般先用蒸馏水煮沸20～30分钟,再用注射用水反复抽洗；亦可用1%NaOH溶液浸泡10分钟,用自来水搓揉冲洗,再用注射用水抽洗至干净;使用后的管道应立即洗净,如暂时不用,可浸泡在1%～%苯酚溶液中,以防止微生物生长;4、配液方法：1稀配法：将原料加入所需的溶剂中一次配成注射剂所需浓度;本法适用于原料质量好,小剂量注射剂的配制;2浓配法：将原料先加入部分溶剂配成浓溶液,加热溶解过滤后,再将全部溶剂加入滤液中,使其达到规定浓度;本法适用于原料质量一般,大剂量注射剂的配制;①配成浓溶液可用热处理与冷藏法保证质量,亦称变温法,注射液中的某些高分子杂质,如树脂、鞣质等如未除尽,在水中呈胶体状态,不易凝聚和沉淀,但经加热处理,煮沸30分钟或115℃加热15～20分钟,能破坏其胶体状态而使之凝聚,再在0℃～4℃冷藏24小时,又能降低其动力学稳定性,使沉淀析出,即可滤过除去杂质;②几种原料的性质不同,溶解要求有差异,配液时可分别溶解,在混合,最后加溶剂至全量;5、改善色泽与澄明度用吸附法吸附剂,如：活性炭、滑石粉等在水溶液中既能吸附树脂、鞣质、色素等杂质,又能改善注射剂的澄明度,还有助滤作用;活性炭在应用前应于150℃干烤4～5小时,可除去炭中的气体使之活化,也能破坏热原质;应用时溶液加热至80℃左右,能增强其吸附作用;活性炭同时吸附一些有效成分,如：生物碱、苷类、有机酸等,故用量应适当;滑石粉虽吸附力较小,但对胶体有良好的分散作用;临用前应在115℃活化1小时;纸浆与药液混合、滤过,有较好的助滤和脱色作用;配好注射剂,进行质检;二注射液的滤过滤过是保证注射液澄明的重要操作,一般分为初滤和精滤;如药液中沉淀物较多时,特别加活性炭处理的药液须初滤后方可精滤;以免沉淀堵塞滤孔;常用于初滤的滤材有：滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、绒布、尼龙布等;常用的滤器有：三角玻璃漏斗、布氏漏斗、滤棒;精滤常用滤器有：垂熔玻璃漏斗、微孔滤膜及滤器等;砂滤棒适用于大生产初滤粗滤；垂熔玻璃滤器G3常压过滤,G4加压或减压过滤,G6灭菌过滤,此类滤器可热压灭菌,用后要用水抽洗,并以清洁液或1%～2%硝酸钠硫酸液浸泡处理；板框压滤机用于大生产预滤；微孔滤膜用于精滤～μm或无菌过滤～μm;滤过方式有三种：1自然滤过：通常采用高位静压滤过装置;该装置适用于楼房,配液间和储液罐在楼上,待滤药液通过管道自然流入滤器,滤液流入楼下的贮液瓶或直接灌入容器;利用液位差形成的静压,促使经过滤器的滤材自然滤过;此法简便、压力稳定、质量好,但滤速慢;2减压滤过装置：是在滤液贮存器上不断抽去空气,形成一种负压,促使在滤器上方的药液经滤材流入滤液贮存器内;3加压滤过装置：系用离心泵输送药液通过滤器进行滤过;其特点是：压力稳定、滤速快、质量好、产量高;由于全部装置保持正压,空气中的微生物和微粒不易侵入滤过系统,同时滤层不易松动,因此滤过质量比较稳定;适用于配液、滤过、灌封在同一平面工作;不论采用何种滤过方式和装置,由于滤材的孔径不可能完全一致,故最初的滤液不一定澄明,需将初滤液回滤,直至滤液澄明度完全合格后,方可正式滤过,供灌封;五、注射剂的灌封：灌封包括药液的灌注和容器的封口;灌封间是无菌制剂生产的关键区域,其洁净度要求特别严格,应达到100级;一注射液的灌装为了保证注射剂使用时有足够的剂量,以补偿在给药时由于瓶壁粘附和注射器及针头在吸液时造成的损失,安瓿中注射液的实际灌注量应等于标示量加上附加量;中国药典对注射剂附加量的规定见表10-5P259;灌注时要求做到：1装量准确,每次灌注前必须先校正灌注器容量,试灌若干支,按照中国药典规定的“注射剂的装量检查法”进行检查,符合规定后再行灌注；2灌注时应注意尽量不使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞,以免玻屑落入安瓿；3药液不可粘附在安瓿颈壁上,以免产生焦头或爆裂;灌装方法：手工灌装与机器灌装;常用的灌注器有：手工竖式灌注器、手工横式灌注器、双针或多针灌注器、电动灌封机等;若需充入惰性气体以防药液氧化时,要让惰性气体完全置换掉安瓿中的空气,一般认为2次充气比1次充气的效果好;二注射液的熔封1、要求：安瓿的熔封应严密,无缝隙、不漏气；安瓿封口应长短一致,颈端应圆整光滑,无尖锐易断的尖头及易破碎的球状小泡;2、方法：1手工熔封：单火焰法与双火焰法,属“拦腰封口”,小量生产;2机器熔封：多采用自动安瓿灌封机,为顶端自然熔封;但目前多采用拉封法,大量生产时,操作方便,生产效率高;灌装与封口时,一些主药遇空气易氧化的产品,要通入惰性气体置换安瓿中的空气;常用的有氮气与二氧化碳;封口不佳常见原因;六、注射剂的灭菌与检漏1、灭菌熔封后的安瓿应立即灭菌,不可久置;一般注射剂的配制到灭菌,应在12小时之内完成;灭菌方法主要根据主药性质来选择,既要保证灭菌效果,又不破坏主药的有效成分;具体方法见药剂卫生章中有关内容;一般小容量的中药注射剂,大多采用湿热灭菌,100℃30分钟～45分钟；容量较大的安瓿可酌情延长灭菌时间;对热稳定的产品,可用热压灭菌;每批灭菌后的注射液,均需进行“无菌检查”,合格后方可移交下一工序;2、漏气检查安瓿熔封时,有时由于熔封工具或操作等原因,少数安瓿顶端留有毛细孔或微隙而造成漏气;漏气安瓿则易污染微生物而药液变质,不得应用,因此必须查出漏气安瓿,予以剔除;检查方法有下列两种：l将安瓿浸入有色溶液如：%曙红、酸性大红G或亚甲蓝等中,再置灭菌器内灭菌；或将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液中,当冷却时,因安瓿内压力降低,有色溶液借助负压由漏孔进入安瓿内,而使药液染色,即可检出;2将安瓿置于密闭容器内,抽去容器内空气后再放入有色溶液,由于漏气安瓿内空气也被抽出,当放入空气时,有色溶液借助大气压力进入漏气安瓿而被检出;若药液色泽较深,可在减压后灌入常水,如药液色泽变浅,即表示漏气;3将安瓿倒置或横放于灭菌器内,升温灭菌时,安瓿内部空气受热膨胀形成正压,药液从漏气处压出,灭菌后变成空安瓿,挑出;方法简便实用;3、灯检七、注射剂的质量要求成品：1、装量检查注射液的标示量为2ml或2ml以下者取供试品5支,2ml以上至10ml者取供试品3支,10ml以上者取供试品2支;开启时避免药液损失,将内容物分别用干燥的注射器预经标化抽尽,在室温下检视;测定油溶液或混悬液的装量时,应先加温摇匀,再用干燥注射器抽尽后,放冷至室温检视;每支注射液的装量均不得少于其标示量;2、澄明度检查医学教育网搜集澄明度检查实质上是异物检查,对确保用药安全和改进生产工艺都相当重要;注射液中的异物包括：炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维、纸屑、玻璃屑、橡皮屑、细菌、霉菌、芽胞及晶粒等;主要是生产中使用的原辅料、容器、用具及生产环境空气洁净度不好所致;这些异物若注入人体后,较大的微粒可以堵塞毛细血管形成血栓；当侵入肺、脑、肾等组织时也会引起这些组织栓塞和巨噬细胞的包围及增殖,生成肉芽肿,危害健康;澄明度检查的装置应按中国药典规定特制专用：①光源：采用长57cm、直径3.8cm,20W的荧光灯；②式样：伞棚式；③背景：检查背景为不反光黑色背景,底部为不反光的白色;检查方法：取供试品,置检查灯下距光源约20cm处;先与黑色背景,次与白色背景对照;用手挟持安瓿颈部,轻轻反复倒转,使药液流动,在与供试品同高的位置并相距15～20cm处,用目检视,不得有可见浑浊与不溶物如纤维、玻璃屑、白点、白块、色点等;混悬液或另有规定者不在此范围内;3、热原检查凡供静脉注射用的或一次注射量3ml以上者,都应进行热原检查;注射剂量一般按家兔每公斤体重1～2ml计算,静脉滴注液可按人体剂量ml/kg的3～10倍计算;具体检查方法按中国药典附录中“热原检查法”项下规定执行;4、无菌检查任何注射液在灭菌后或无菌分装后都应抽样进行无菌检查;一般检查的微生物为需氧细菌、厌氧细菌及霉菌三种;具体检查方法应按中国药典附录中“无菌检查法”项下的规定进行;八、注射剂的印字与包装注射剂经质量检测合格后方可印字与包装;每支注射剂均须印上品名、规格、批号等;印字方法有两种：手工印字和用安瓿印字机进行印字;所印字迹应清晰可见,且不易抹掉;装安瓿的纸盒内应衬有瓦楞纸,并应放有割颈用小砂石片及使用说明书;盒外应贴标签,标签上须注明下列内容：①注射剂名称中文、拉丁文全名；②内装支数；③每支容量与主药含量；④批号、制造日期与失效日期；⑤处方；⑥制造厂名称和地址；⑦应用范围、用法、用量、禁忌；⑧贮藏方法与条件;九、注射剂举例盐酸普鲁卡因注射液「处方」盐酸普鲁卡因,氯化钠8.0g,l盐酸适量,注射用水加到1000ml.「制法」取注射用水约800ml,加入氯化钠,搅拌溶解,再加普鲁卡因使之溶解,加入l盐酸溶液调节PH,再加水至足量,搅匀,滤过,分装于中性玻璃容器中,用流通蒸汽100℃30分钟灭菌,瓶装者可延长灭菌时间100℃45分钟;。