拟胆碱和抗胆碱药
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拟胆碱药和抗胆碱药第六章拟胆碱药与抗胆碱药一. 基本要求1.熟悉拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、组织胺H1受体结抗剂和局部麻醉药的发展和结构类型。
2.掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体代。
3.熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。
二. 教学容1.掌握代表药物氯贝胆碱、溴新斯的明、硫酸阿托品氢溴酸山莨菪碱溴丙胺太林、右旋氯筒箭毒碱、肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇、盐酸曲吡那敏、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、阿司咪唑、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸达克罗宁的化学结构、命名、理化性质、体代。
2.熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。
三. 教学学时:3学时四. 重点、难点和要点传入神经和传出神经共同组成外周神经系统。
影响传出神经系统功能的药物依其药理作用的不同,传统上被分为四大类,即拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。
抗肾上腺素药目前在临床上多用于治疗心血管系统疾病,所以抗肾上腺素药将在循环系统用药中介绍。
组织胺作为一种重要的神经化学递质,广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中,发挥一系列复杂的生理功能。
迄今为止至少发现了3类组胺受体,并分别命名为H1受体、H2受体和H3受体。
目前临床上使用的抗变态反应药主要为组胺H1受体拮抗剂,而抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂。
由于本书将抗溃疡药归入消化系统用药,所以本章将介绍组胺H1受体拮抗剂。
局部麻醉药是一类重要的外周神经系统用药,本章将在第五章中介绍。
拟胆碱药Cholinergic Drugs躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。
乙酰胆碱在突触前神经细胞合成。
神经冲动使之释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体,产生效应。
之后,乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。
胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢,再为乙酰胆碱合成所用。
拟胆碱药和抗胆碱药乙酰胆碱(Acetylcholine )是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。
药物可通过影响乙酰胆碱与受体的相互作用和乙酰胆碱的代谢等环节,达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果,调节胆碱能神经系统兴奋低下和过度兴奋的病理状态,用于治疗的目的。
3N OOH 3CH CH 3乙酰胆碱第一节 拟胆碱药拟胆碱药物是一类作用类似乙酰胆碱作用的药物。
依药物的作用机制,可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂,和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂。
本类药物可使心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及分泌增加,临床上用于青光眼、肠麻痹和血管痉挛性疾病。
1、胆碱受体激动剂在研究中,把胆碱受体依其对毒蕈碱(muscarine )和烟碱(nicotine )的敏感性,分为M-胆碱受体和N-胆碱受体。
乙酰胆碱在胃肠道和血液中易水解,且选择性不高,未能直接用于治疗的目的。
长期以来,人们直接使用毒蕈碱和毛果芸香碱(Pilocarpine)等植物来源的药物。
对乙酰胆碱进行结构改造的研究,又得到一些胆碱受体激动剂,如卡巴胆碱(Carbachol), 氯贝胆碱(Bethanechol chloride)等。
CH 3N O NH 2O 3CH 3 CH 3N ONH 2O 3CH 3CH 3卡巴胆碱 氯贝胆碱*硝酸毛果芸香碱化学名为4-[(1-甲基-1H -咪唑-5-基) 甲基]-3-乙基二氢-2(3H )-呋喃酮硝酸盐。
本品是芸香科植物毛果芸香(Pilocarpine )中分离出的一种生物碱。
为无色结晶或白色结晶性粉末,无臭,遇光易变质。
毛果芸香碱 的pKa 值7.15和12.57,分别表示咪唑环上N-3和N-1的碱性。
毛果芸香碱有两个手性中心,本品的旋光值为[α]D 20 +80º~ +83º。
毛果芸香碱具有M-胆碱受体激动作用,对汗腺、唾液腺的作用很大,造成瞳孔缩小,眼内压降低。
第一节直接作用于胆碱受体的拟胆碱药一、M、N胆碱受体激动药:乙酰胆碱,卡巴胆碱二、M胆碱受体激动药:氯贝胆碱毛果芸香碱【作用】1、缩瞳、减低眼内压和调节痉挛(1)缩瞳:激动瞳孔括约肌的M胆碱受体,是瞳孔括约肌收缩,瞳孔缩小(2)降低眼内压:通过缩瞳作用使瞳孔括约肌收缩,前房间隙扩大,房水易于通过巩膜静脉窦进入循环,使眼内压下降。
(3)调节痉挛:作用于睫状肌M受体,看近物清楚看远物模糊2、促进腺体分泌:尤其以增加汗腺和唾液腺的分泌最为明显3、兴奋平滑肌【应用】1、青光眼:主要用于闭角型青光眼,也可用于开角型青光眼。
2、虹膜睫状体炎:与扩瞳药(如阿托品)交替使用3、其他:扩瞳促进视力恢复;抗胆碱药阿托品中毒的抢救。
【不良反应】过量或吸收过多,可引起全身性反应,主要由于其M样作用所致。
三、N胆碱受体激动药:烟碱(尼古丁)、洛贝林等第二节抗胆碱酯酶药新斯的明【作用】1、兴奋骨骼肌:除兴奋胆碱酯酶外,还能直接兴奋骨骼肌N2胆碱受体和促进运动神经末梢释放Ach。
2、兴奋平滑肌:对胃肠道和膀胱等平滑肌有较强的收缩作用。
【应用】1、重症肌无力2、手术有腹气胀及尿潴留:增加肠胃蠕动和膀胱张力3、阵发性室上性心动过速4、肌松药过量时解救:如筒箭毒碱过量时的解救【不良反应】副作用较少,过量时可引起“胆碱能危象”,产生恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌肉震颤等。
仅用于机械性肠梗阻、支气管哮喘、尿路阻塞等。
第一节M胆碱受体阻滞药一、阿托品类生物碱阿托品【作用】1、松弛平滑肌:抑制胃肠道平滑肌的强烈痉挛,对胆管和支气管平滑肌作用较弱2、抑制腺体分泌:对唾液腺和汗腺的作用作为明显3、扩瞳、升高眼内压和调节麻痹(1)扩瞳:阻断瞳孔括约肌M受体,环形肌松弛,瞳孔扩大(2)升高眼内压:前房角间隙变窄,房水回流受阻(3)调节麻痹:睫状肌松弛,悬韧带拉紧,晶状体变扁,屈光度降低,看近物模糊不清,只适于看远物,这种作用称为调节麻痹。
4、兴奋心脏、扩张小血管:解除迷走神经对心脏的抑制(1)兴奋心脏:阻断外周M胆碱受体,加快心率(2)扩张小血管:大剂量解除小血管痉挛,改善微循环,与抗胆碱作用无关5、兴奋中枢:治疗量不明显【应用】1、内脏绞痛:解除胃肠绞痛,对胆绞痛和肾绞痛疗效较差;对遗尿症和膀胱刺激症状也有较好疗效。
第八章拟胆碱和抗胆碱药【学习要求】一、掌握药物硫酸阿托品。
二、熟悉药物硝酸毛果芸香碱、溴新斯的明、碘解磷定。
三、了解药物氢溴酸山莨菪碱、盐酸苯海索。
【教学内容】一、拟胆碱药(一)直接作用于胆碱受体的拟胆碱药(硝酸毛果芸香碱)(二)抗胆碱酯酶药(溴新斯的明、碘解磷定)二、抗胆碱药(一)平滑肌解痉药(硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱)(二)中枢性抗胆碱药(盐酸苯海索)【学习指导】一、拟胆碱药具有与乙酰胆碱相似作用能引起类似胆碱能神经兴奋效果的药物称拟胆碱药。
按其作用环节和机制不同可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂两类。
(一)直接作用于胆碱受体的拟胆碱药硝酸毛果芸香碱1.本品又名为硝酸匹鲁卡品(PilocarPine)。
2.为毛果芸香碱与硝酸形成的盐。
毛果芸香碱的咪唑环中的-N=结构显碱性,并有一个五元内酯环结构。
3.为强酸弱碱盐,易溶于水,水溶液显酸性。
4.内酯环不稳定,易被水解生成毛果芸香酸而失效。
水溶液pH 为4.0~5.0时较稳定。
碱性下易水解,一般pH越高,水解反应越易进行。
5.鉴别反应为毛果芸香碱的还原性所表现;硝酸盐的鉴别反应参考基础化学简介。
6.遇光易变质,需遮光、密封保存。
(二)抗胆碱酯酶药溴新斯的明1.本品为季铵盐化合物,分子中有酚与氨基甲酸形成的酯的结构。
2.结构中虽有酯键,但一般条件下不易水解。
3.鉴别反应是由于在强碱条件下加热,即水解生成的间二甲氨基酚钠盐与重氮苯磺酸作用,偶合成偶氮化合物显红色所表现。
碘解磷定1.本品为胆碱酯酶复活剂,用于有机磷中毒,又名为解磷定、碘磷定。
2.本品为季铵盐化合物,结构中具有肟基和碘离子。
3.水溶液不稳定性。
①在空气中遇光碘离子可被氧化析出碘。
②肟基在酸、碱性下能被分解。
酸性下水解生成醛类化合物;碱性下分解生成氰化物并进一步分解生成极毒的氰离子,故禁与碱性药物配伍。
4.鉴别反应为与三氯化铁试液生成黄色肟酸铁盐,并且I-可被三氯化铁氧化成I2与季铵盐生成棕色复盐沉淀。
5.遇光易变质,应遮光、密封保存。
二、抗胆碱药是具有阻断乙酰胆碱或拟胆碱药与胆碱受体相互作用的药物。
按其作用部位可分为四类。
(一)平滑肌解痉药硫酸阿托品1.阿托品是莨菪碱的外消旋体,为莨菪醇与消旋莨菪酸脱水而成的酯。
其叔胺氮原子显碱性与硫酸成盐,含一分子结晶水。
2.其水溶液易被水解性。
因分子中含有酯的结构,可被水解成莨菪醇和消旋莨菪酸而失效,碱性条件下更为显著。
配制本品的注射剂应采取防止水解的措施,如调最适pH,不宜用高压灭菌等。
3.具Vitali反应,可供鉴别,是莨菪酸的特异反应,凡是具有莨菪酸结构的药物均具此反应。
具有硫酸盐的鉴别反应,见基础化学。
4.硫酸阿托品含一分子结晶水,具有风化性,应密封保存,并应注意贮存时的温、湿度等条件。
氢溴酸山莨菪碱本品与硫酸阿托品比较具有一下特点:1.结构上为山莨菪碱的氢溴酸盐。
山莨菪碱是山莨菪醇与左旋莨菪酸结合的酯,山莨菪醇与莨菪醇比较C6位上多一个羟基。
2.性质上具有左旋性,易被水解性,Vitali反应及溴化物的鉴别反应。
3.贮存上应遮光、密封保存。
(二)中枢性抗胆碱药盐酸苯海索本品又名安坦。
苯海索游离体的熔点112~116℃可供鉴别。
并显氯化物的鉴别反应。
【测试题】一、选择题:A型题(最佳选择题)(1题—20题)1.关于硝酸毛果芸香碱的叙述不正确的是A 能兴奋M-胆碱能受体;B 又名硝酸匹鲁卡品;C 遇光易变质;D 水溶液较稳定不易水解;E 显硝酸盐的鉴别反应;2.分子中含有内酯环结构而易被水解的药物是A 硝酸毛果芸香碱;B 溴新斯的明;C 碘解磷定;D 硫酸阿托品;E 氢溴酸山莨菪碱;3.其水解产物可与重氮苯磺酸试液作用生成红色偶氮化合物的药物是A 溴丙胺太林;B 溴新斯的明;C 氢溴酸山莨菪碱;D 碘解磷定;E 盐酸苯海索;4.在碱性条件下能分解出极毒氰离子的药物是A 硝酸毛果芸香碱;B 氢溴酸山莨菪碱;C 碘解磷定;D 硫酸阿托品;E 溴新斯的明;5.分子中含有结晶水,在空气中易风化的药物是A 溴丙胺太林;B 溴新斯的明;C 氢溴酸山莨菪碱;D 硝酸毛果芸香碱;E 硫酸阿托品;6.关于硫酸阿托品的叙述不正确的是A 为平滑肌解痉药;B 具有旋光性;C 分子中有一叔胺氮原子;D 具Vitali反应;E 含有酯键易被水解;7.关于氢溴酸山莨菪碱的叙述正确的是A 不溶于水;B 具有右旋性;C 水溶液稳定不易水解;D 具Vitali反应;E 为中枢性抗胆碱药;8.配制硫酸阿托品注射液时通常要调pH=3.5~4.0,并需用流通蒸气灭菌30分钟,这是因为本品易被A 氧化;B 还原;C 水解;D 脱水;E 聚合;9.盐酸苯海索为A 拟胆碱药;B 抗胆碱酯酶药;C 平滑肌解痉药;D 中枢性抗胆碱药;E 骨胳肌松驰药;10.结构中含有肟的结构,其水溶液可与三氯化铁试液生成肟酸铁使溶液显黄色的药物是A 硝酸毛果芸香碱;B 碘解磷定;C 硫酸阿托品;D 氢溴酸山莨菪碱;E 盐酸苯海索;11.属于胆碱酯酶复活剂的药物是A 溴新斯的明;B 溴丙胺太林;C 氢溴酸山莨菪碱;D 氯化琥珀胆碱;E 碘解磷定;12.水溶液加入重铬酸钾试液和过氧化氢试液后再加入氯仿振摇,氯仿层显紫堇色的药物是A 硫酸阿托品;B 氢溴酸山莨菪碱;C 盐酸苯海索;D 硝酸毛果芸香碱;E 溴新斯的明;13.分子中虽含有酯键,但在一般条件下较稳定,不易水解的药物是A 硝酸毛果芸香碱;B 溴新斯的明;C 碘解磷定;D 硫酸阿托品;E 氢溴酸山莨菪碱;14.碘解磷定注射液常加5%的葡萄糖主要是A 起助溶作用;B 延缓水解;C 作稳定剂以防游离碘析出;D 调pH以防分解出氰化物;E 增加其解毒作用;15.硫酸阿托品分子中含莨菪酸可发生Vitali反应,所需的试剂为A 发烟硝酸,乙醇,固体氢氧化钾;B 碘化铋钾试液;C 三氯化铁试液;D 氢氧化钠溶液,重氮苯磺酸试液;E 重铬酸钾试液,过氧化氢试液;16.下列药物中具有左旋性的是A 硝酸毛果芸香碱;B 硫酸阿托品;C 氢溴酸山莨菪碱;D 盐酸苯海索;E 溴新斯的明;17.又名安坦的药物是A 氯化琥珀胆碱;B 盐酸苯海索;C 氢溴酸山莨菪碱;D 硝酸毛果芸香碱;E 碘解磷定; 18.毛果芸香碱的结构是CH 3H 5C 2CH 2O O N N +CH 3CH(CH 3)2CH(CH 3)2COOCH 2CH 2NHOH 2CCHN CH 3CH H 2C CH 2CH 2CH O C O CHCH 2OH CH HO CHH 2C N CHCH 3CH 2CH CH 2OCO CHCH 2OH NCH 2CH 2COHABCDE.Br-19.阿托品的结构是CH 3H 5C 2CH 2O O N N +CH 3CH(CH 3)2CH(CH 3)2COOCH 2CH 2NHOH 2CCHN CH 3CH H 2C CH 2CH 2CH O C O CHCH 2OH CH HO CHH 2C N CHCH 3CH 2CH CH 2OCO CHCH 2OH NCH 2CH 2COHABCDE.Br-20.山莨菪碱的结构是CH 3H 5C 2CH 2O O N N +3CH(CH 3)2CH(CH 3)2COOCH 2CH 2NHOH 2CCHN CH 3CH H 2C CH 2CH 2CH O C O CHCH 2OH CH HO CHH 2C N CHCH 3CH 2CH CH 2OCO CHCH 2OH NCH 2CH 2COHABCDE.Br-B 型题(配伍选择题) (21题—25题)A 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药;B 抗胆碱酯酶药;C 胆碱酯酶复活剂;D 平滑肌解痉药;E 中枢性抗胆碱药; 21.硫酸阿托品是 22.盐酸苯海索是 23.氢溴酸山莨菪碱是 24.硝酸毛果芸香碱是 25.溴新斯的明是 (26题—30题)HNO3.CH 3H 5C 2CH 2O O N N2H 2CCHN CH 3CH H 2C CH 2CH 2CH O C O CHCH 2OH .H 2SO 4.H 2OCH HO CHH 2CN CHCH 3CH 2CH CH 2OCO CHCH 2OH .HBrBr -CH 3CH 3NO +CH 3H 3CH 3C CON I -+NOHCH 3N .ABCDE26.易被水解成毛果芸香酸而失效的药物是 27.溴新斯的明的结构是28.1-甲基-2-吡啶甲醛肟碘化物是 29.可被水解出左旋莨菪酸的药物是 30.可被水解出莨菪醇的药物是 C 型题(比较选择题) (31题—35题)A 旋光性;B Vitali 反应;C 两者均有;D 两者均无; 31.硫酸阿托品具有 32.氢溴酸山莨菪碱具有 33.硝酸毛果芸香碱具有 34.碘解磷定具有 35.溴新斯的明具有(36题—40题)A 硝酸毛果芸香碱;B 硫酸阿托品;C 两者均有;D 两者均无;36.分子中含有酯键易被水解的药物是37.阻断M-胆碱能受体的药物是38.兴奋M-胆碱能受体的药物是39.水溶液pH=4稳定,但配制滴眼液时,为减少对眼部的刺激,通常控制pH接近6.0的药物是40.其注射液需要检查游离碘及氰化物的药物是X型题(多项选择题)(41题—48题)41.分子中含有酯键的药物有A 硝酸毛果芸香碱;B 溴新斯的明;C 碘解磷定;D 硫酸阿托品;E 氢溴酸山莨菪碱;42.下列抗胆碱药中按其作用部位分为平滑肌解痉药的有A 溴丙胺太林;B 硫酸阿托品;C 氢溴酸山莨菪碱;D 盐酸苯海索;E 氯化琥珀胆碱;43.阿托品的水解产物为A 莨菪碱;B 莨菪醇;C 山莨菪碱;D 莨菪酸;E 消旋莨菪酸;44.可以发生Vitali反应的药物有A 溴丙胺太林;B 氢溴酸山莨菪碱;C 溴新斯的明;D 碘解磷定;E 硫酸阿托品;45.遇光易变质需遮光、密封保存的药物有A 硝酸毛果芸香碱;B 溴新斯的明;C 碘解磷定;D 硫酸阿托品;E 盐酸苯海索;46.配制硫酸阿托品注射液时要求A 用0.1mol/L盐酸液调pH为3.5~4.0B 加入1%氯化钠作稳定剂C 加入亚硫酸钠作抗氧剂D 灌封于硬质中性玻璃的安瓿中E 采用流通蒸气灭菌30分钟47.分子中含有酯键,其水溶液不稳定易水解失效的药物有A 硝酸毛果芸香碱;B 溴新斯的明;C 硫酸阿托品;D 氢溴酸山莨菪碱;E 盐酸苯海索;48.关于溴新斯的明的叙述不正确的有A 可直接作用于胆碱受体;B 分子中含有酯键易被水解破坏;C 水溶液显溴化物的鉴别反应;D 为季铵盐的化合物;E 与氢氧化钠液共热,其水解产物二甲氨基苯甲酸可与重氮苯磺酸试液作用生成红色偶氮化合物;二、填空题49.能引起类似胆碱能神经兴奋效果的药物称为______;能阻断胆碱受体,使神经递质不能激动受体而发生效应的药物称为______。